ATAMA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά, κεντρικά δρώντα συμπαθητικομιμητικά φάρμακα, κωδικός ATC: N06BA9.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ατομοξετίνη είναι ένας ιδιαίτερα εκλεκτικός και ισχυρός αναστολέας των αντλιών επαναπρόσληψης της νοραδρεναλίνης του προσυναπτικού νευρώνα που θεωρείται ότι αποτελεί το μηχανισμό δράσης της, χωρίς να επηρεάζει άμεσα τις αντλίες επαναπρόσληψης της σεροτονίνης ή της ντοπαμίνης. Η ατομοξετίνη έχει ελάχιστη χημική συγγένεια για άλλους νοραδρενεργικούς υποδοχείς ή για άλλες νευροδιαβιβαστικές αντλίες ή υποδοχείς. Η ατομοξετίνη έχει δύο κύριους οξειδωτικούς μεταβολίτες: την 4-υδροξυατομοξετίνη και την N-δεσμεθυλατομοξετίνη. Η 4-υδροξυατομοξετίνη είναι ισοδύναμη με την ατομοξετίνη ως προς την αναστολή των αντλιών επαναπρόσληψης της νοραδρεναλίνης αλλά, αντίθετα από την ατομοξετίνη, ο μεταβολίτης αυτός εμφανίζει επίσης κάποια ανασταλτική δραστηριότητα στην αντλία επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Εντούτοις, οποιαδήποτε επίδραση στην αντλία αυτή είναι πιθανό να είναι ελάχιστη, αφού το μεγαλύτερο μέρος της 4-υδροξυατομοξετίνης περαιτέρω μεταβολίζεται έτσι ώστε να κυκλοφορεί στο πλάσμα, σε πολύ μικρότερες συγκεντρώσεις (1% της συγκέντρωσης της ατομοξετίνης σε εκτεταμένους μεταβολιστές και 0,1% της συγκέντρωσης της ατομοξετίνης σε πτωχούς μεταβολιστές). Η N-δεσμεθυλατομοξετίνη έχει ουσιαστικά μικρότερη φαρμακολογική δραστικότητα σε σύγκριση με την ατομοξετίνη. Κυκλοφορεί στο πλάσμα σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις στα άτομα με εκτενή μεταβολισμό και σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις με το μητρικό φαρμακευτικό προϊόν στα άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό σε σταθερή κατάσταση.

Η ατομοξετίνη δεν είναι ένα ψυχοδιεγερτικό και δεν είναι ένα παράγωγο αμφεταμίνης. Σε μία τυχαιοποιημένης κατανομής διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, ενδεχόμενης κατάχρησης σε ενήλικες ασθενείς, κατά την οποία συγκρίθηκαν οι επιδράσεις της ατομοξετίνης και του εικονικού φάρμακου, η ατομοξετίνη δεν συσχετίστηκε με ανταπόκριση που να δηλώνει διεγερτικές ή ευφοριογόνες ιδιότητες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ατομοξετίνη έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες με πάνω από 5.000 παιδιά και εφήβους με ΔΕΠΥ. Η αποτελεσματικότητα της ατομοξετίνης στην οξεία φάση θεραπείας της ΔΕΠΥ αρχικά αποδείχθηκε σε έξι τυχαιοποιημένης κατανομής διπλές-τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας έξι έως εννέα εβδομάδων. Τα σημεία και συμπτώματα της ΔΕΠΥ αξιολογήθηκαν με μία σύγκριση της μέσης μεταβολής από την αρχική έως την τελική εκτίμηση για τους ασθενείς που έλαβαν ατομοξετίνη και εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε καθεμία από τις έξι κλινικές μελέτες, η ατομοξετίνη εμφάνισε στατιστικά σημαντική υπεροχή από το εικονικό φάρμακο αναφορικά με τη μείωση των σημείων και των συμπτωμάτων της ΔΕΠΥ. Επίσης, η αποτελεσματικότητα της ατομοξετίνης στη διατήρηση της ανταπόκρισης των συμπτωμάτων αποδείχθηκε σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, διάρκειας ενός (1) έτους, με περισσότερα από 400 παιδιά και εφήβους, η οποία διεξήχθη κυρίως στην Ευρώπη (περίπου 3 μηνών ανοικτή οξείας φάσης αγωγή και κατόπιν διάρκειας 9 μηνών διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο θεραπεία συντήρησης). Το ποσοστό των ασθενών που υποτροπίασαν μετά από 1 χρόνο ήταν 18,7% και 31,4% (ατομοξετίνη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα). Μετά από 1 χρόνο θεραπείας με ατομοξετίνη, οι ασθενείς που συνέχισαν την ατομοξετίνη για επιπλέον 6 μήνες είχαν μικρότερη πιθανότητα υποτροπής ή μερικής επανεμφάνισης συμπτωμάτων σε σύγκριση με τους ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία με δραστική ουσία και μεταφέρθηκαν σε εικονικό φάρμακο (2% έναντι 12%, αντίστοιχα). Για παιδιά και εφήβους, η περιοδική επανεκτίμηση του οφέλους της συνεχιζόμενης αγωγής κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας χορήγησης θα πρέπει να επανεκτιμάται. Η ατομοξετίνη ήταν αποτελεσματικό ως μία εφάπαξ ημερήσια δόση καθώς και σε δύο ίσες διαιρεμένες δόσεις που χορηγούνται μία το πρωί και μία αργά το απόγευμα ή νωρίς το βράδυ. Η ατομοξετίνη χορηγούμενο μία φορά ημερησίως εμφάνισε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στη βαρύτητα των συμπτωμάτων της ΔΕΠΥ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σύμφωνα με την κρίση των γονέων και δασκάλων.

Συγκριτικές μελέτες με ενεργό φάρμακο Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, σε παράλληλες ομάδες, παιδιατρική μελέτη διάρκειας 6 εβδομάδων για την εξέταση της μη κατωτερότητας της ατομοξετίνης σε σύγκριση με τη μεθυλφαινιδάτη παρατεταμένης αποδέσμευσης, ο συγκριτικός παράγοντας αποδείχθηκε ότι σχετίζεται με ανώτερα ποσοστά ανταπόκρισης σε σύγκριση με την ατομοξετίνη. Το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν ήταν 23,5% (placebo), 44,6% (ατομοξετίνη) και 56,4% (μεθυλφαινιδάτη). Τόσο η ατομοξετίνη όσο και ο συγκριτικός παράγοντας ήταν στατιστικά ανώτεροι έναντι του εικονικού φαρμάκου και η μεθυλφαινιδάτη ήταν στατιστικά ανώτερη έναντι της ατομοξετίνης (p = 0,016). Παρόλα αυτά, αυτή η μελέτη δεν περιλάμβανε τους ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν.

Ενήλικος πληθυσμός Η ατομοξετίνη, στο πλαίσιο δοκιμών, έχει μελετηθεί σε περισσότερους από 4800 ενήλικες που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια DSM-IV για τη ΔΕΠΥ. Η άμεση αποτελεσματικότητα της ατομοξετίνης στη θεραπεία των ενηλίκων βασίστηκε σε έξι τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας δέκα έως δεκαέξι εβδομάδων. Τα σημεία και τα συμπτώματα της ΔΕΠΥ αξιολογήθηκαν μέσω σύγκρισης της μέσης μεταβολής από την έναρξη της μελέτης έως το καταληκτικό σημείο για τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ατομοξετίνη και τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σε καθεμία από τις έξι μελέτες, η ατομοξετίνη ήταν στατιστικά σημαντικά υπέρτερη του εικονικού φαρμάκου, στη μείωση των σημείων και συμπτωμάτων της ΔΕΠΥ (Πίνακας Χ). Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ατομοξετίνη εμφάνισαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στη συνολική κλινική εντύπωση ως προς τη βαρύτητα (CGI-S), στο καταληκτικό σημείο, σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και στις 6 μελέτες άμεσης αποτελεσματικότητας, καθώς και στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με τη ΔΕΠΥ λειτουργικότητα, στις 3 μελέτες άμεσης αποτελεσματικότητας στις οποίες αξιολογήθηκε η συγκεκριμένη παράμετρος (Πίνακας Χ). Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα επιβεβαιώθηκε σε 2 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας έξι μηνών αλλά δεν καταδείχθηκε σε μία τρίτη μελέτη (Πίνακας Χ).

Σε δύο από τις μελέτες άμεσης αποτελεσματικότητας, μελετήθηκαν ασθενείς με ΔΕΠΥ και συνοδό αλκοολισμό ή κοινωνική αγχώδη διαταραχή και τα συμπτώματα της ΔΕΠΥ βελτιώθηκαν και στις δύο μελέτες. Στη μελέτη με συνοδό κατάχρηση αλκοόλ, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ της ατομοξετίνης και του εικονικού φαρμάκου ως προς τις συμπεριφορές κατανάλωσης αλκοόλ. Στη μελέτη με συνοδό άγχος, το συνοδό άγχος δεν επιδεινώθηκε με τη θεραπεία της ατομοξετίνης.

Η αποτελεσματικότητα της ατομοξετίνης στη διατήρηση της ανταπόκρισης των συμπτωμάτων καταδείχθηκε σε μία μελέτη όπου μετά από αρχική περίοδο δραστικής θεραπείας 24 εβδομάδων, οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια κλινικά σημαντικής ανταπόκρισης (όπως ορίζεται με βάση τη βελτίωση στις βαθμολογίες τόσο της CAARS-Inv:SV όσο και της CGI-S) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ατομοξετίνη ή εικονικό φάρμακο για 6 επιπρόσθετους μήνες διπλά τυφλής θεραπείας. Υψηλότερα ποσοστά ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με ατομοξετίνη από ό,τι ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο πληρούσαν τα κριτήρια διατήρησης κλινικά σημαντικής ανταπόκρισης κατά την ολοκλήρωση των 6 μηνών (64,3% έναντι 50,0%, p = 0,001). Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ατομοξετίνη παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά καλύτερη διατήρηση της λειτουργικότητας από ό,τι οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όπως καταδείχθηκε από χαμηλότερη μέση μεταβολή στη συνολική βαθμολογία Ποιότητας Ζωής στη ΔΕΠΥ Ενηλίκων (AAQoL) κατά το χρονικό διάστημα των 3 μηνών (p = 0,003) και κατά το χρονικό διάστημα των 6 μηνών (p = 0,002).

Μελέτη QT/QTc Μία λεπτομερής QT/QTc μελέτη, που διεξήχθη σε υγιείς ενήλικες με CYP2D6 πτωχούς μεταβολιστές (ΠΜ) τα άτομα που έλαβαν δόση 60 mg ατομοξετίνης BID, έδειξε ότι στις μέγιστες αναμενόμενες συγκεντρώσεις η επίδραση της ατομοξετίνης στο διάστημα QTc δεν διέφερε σημαντικά από αυτή του εικονικού φαρμάκου (placebo). Υπήρξε μια μικρή αύξηση του QTc διαστήματος όταν ήταν αυξημένη η συγκέντρωση της ατομοξετίνης.

Η φαρμακοκινητική της ατομοξετίνης σε παιδιά και εφήβους είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων ασθενών. Η φαρμακοκινητική της ατομοξετίνης δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιά κάτω των 6 ετών. Μελέτες φαρμακοκινητικής έχουν δείξει ότι τα καψάκια και το πόσιμο διάλυμα ατομοξετίνης είναι βιοϊσοδύναμα.

Απορρόφηση

Η ατομοξετίνη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως, μετά τη χορήγηση από του στόματος, φθάνοντας τη μέση μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση πλάσματος (Cmax) περίπου σε 1 έως 2 ώρες μετά τη χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατομοξετίνης, μετά την από του στόματος χορήγηση, κυμάνθηκε από 63% έως 94%, ανάλογα με τις διατομικές διαφορές, σχετικά με το μεταβολισμό της πρώτης διόδου. Η ατομοξετίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η ατομοξετίνη κατανέμεται εκτενώς και συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (98%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυρίως με τη λευκωματίνη.

Βιομετασχηματισμός

Η ατομοξετίνη υφίσταται βιομετατροπή κυρίως μέσω της ενζυμικής οδού του κυτοχρώματος P450 2D6 (CYP2D6). Άτομα με μειωμένη δραστηριότητα της οδού αυτής (πτωχοί μεταβολιστές) αποτελούν περίπου το 7% του Καυκάσιου πληθυσμού και έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος της ατομοξετίνης σε σύγκριση με τα άτομα με κανονική δραστηριότητα (εκτεταμένους μεταβολιστές). Για τους πτωχούς μεταβολιστές οι συγκεντρώσεις AUC της ατομοξετίνης είναι περίπου 10-πλάσιες και οι Css, max είναι περίπου 5-πλάσιες από τις αντίστοιχες στους εκτεταμένους μεταβολιστές. Ο κυριότερος οξειδωτικός μεταβολίτης που σχηματίζεται είναι η 4-υδροξυατομοξετίνη, η οποία υποβάλλεται ταχέως σε γλυκουρονιδίωση. Η 4-υδροξυατομοξετίνη είναι ισοδύναμη με την ατομοξετίνη αλλά κυκλοφορεί στο πλάσμα σε πολύ χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Παρότι η 4-υδροξυατομοξετίνη σχηματίζεται κυρίως μέσω του CYP2D6, στα άτομα με έλλειψη δραστικότητας του CYP2D6, η 4-υδροξυ-ατομοξετίνη μπορεί να σχηματιστεί από διάφορα άλλα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, αλλά σε βραδύτερο ρυθμό. Η ατομοξετίνη δεν προκαλεί αναστολή ούτε επαγωγή του CYP2D6 στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις.

Ένζυμα του κυτοχρώματος P450: Η ατομοξετίνη δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική αναστολή ή επαγωγή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450, περιλαμβανομένων και των CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 και CYP2C9.

Αποβολή

Η μέση ημιπερίοδος αποβολής της ατομοξετίνης, μετά τη χορήγηση από του στόματος είναι 3,6 ώρες, στα άτομα με εκτενή μεταβολισμό και 21 ώρες στα άτομα με πτωχό μεταβολισμό. Η ατομοξετίνη απεκκρίνεται κυρίως ως 4-υδροξυατομοξετίνη-O-γλυκουρονικό, κυρίως στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της ατομοξετίνης είναι γραμμική στο δοσολογικό εύρος που μελετήθηκε τόσο στα άτομα με εκτενή μεταβολισμό όσο και εκείνα με πτωχό μεταβολισμό.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η ηπατική βλάβη οδηγεί σε μειωμένη κάθαρση της ατομοξετίνης, σε αυξημένη έκθεση στην ατομοξετίνη (η AUC αυξάνεται στο 2-πλάσιο στη μέτρια ηπατική βλάβη και 4-πλάσια στη σοβαρή), και σε παράταση της ημίσειας ζωής της δραστικής ουσίας σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές με τον ίδιο γονότυπο CYP2D6 - εκτεταμένο μεταβολιστή. Στους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική βλάβη (Κατηγορίας B και Γ κατά Child-Pugh) η αρχική και η τελικά στοχευόμενη δόση πρέπει να αναπροσαρμοστούν (βλ. Δοσολογία).

Οι μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος της ατομοξετίνης για τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια (ESRD) ήταν γενικά υψηλότερες από το μέσο όρο των υγιών εθελοντών της ομάδας ελέγχου με αύξηση της Cmax (διαφορά 7%) και της AUC0- (διαφορά περίπου 65%). Μετά από προσαρμογή για το σωματικό βάρος, οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ελαχιστοποιήθηκαν. Η φαρμακοκινητική της ατομοξετίνης και των μεταβολιτών της στα άτομα με ESRD υποδηλώνει πως η δοσολογική αναπροσαρμογή δεν είναι απαραίτητη (βλ. Δοσολογία).