PRILIGY

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά ουρολογικά, Κωδικός ATC: G04BX14

Μηχανισμός δράσης

Η δαποξετίνη είναι ένας ισχυρός εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) με IC50 1,12 nM, ενώ οι κύριοι μεταβολίτες του στον άνθρωπο, δεσμεθυλδαποξετίνη (IC50 < 1,0 nM) και διδεσμεθυλδαποξετίνη (IC50 = 2,0 nM) είναι ισοδύναμοι ή λιγότερο δραστικοί (N-οξείδιο δαποξετίνης (IC50 = 282 nM)). Η εκσπερμάτιση στον άνθρωπο διαμεσολαβείται κυρίως από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Η οδός εκσπερμάτισης ξεκινά από το νωτιαίο αντανακλαστικό κέντρο και διαμεσολαβείται από το στέλεχος του εγκεφάλου, το οποίο επηρεάζεται αρχικά από πλήθος πυρήνων στον εγκέφαλο (έσω προοπτικοί και παρακοιλιακοί πυρήνες). Ο μηχανισμός δράσης της δαποξετίνης στην πρόωρη εκσπερμάτιση θεωρείται ότι σχετίζεται με την αναστολή της νευρωνικής επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και την επακόλουθη ενίσχυση της δράσης των νευροδιαβιβαστών στους προσυναπτικούς και μετασυναπτικούς υποδοχείς. Στους αρουραίους, η δαποξετίνη αναστέλλει το αντανακλαστικό της έκκρισης σπέρματος δρώντας σε υπερνωτιαίο επίπεδο εντός του πλευρικού παραγιγαντοκυτταρικού πυρήνα (LPGi). Οι μεταγαγγλιακές συμπαθητικές ίνες που νευρώνουν τη σπερματοδόχο κύστη, τον σπερματικό πόρο, τον προστάτη, τους βολβουρηθρικούς μυς και τον αυχένα της κύστης προκαλούν τη συντονισμένη συστολή τους προκειμένου να επιτευχθεί η εκσπερμάτιση. Η δαποξετίνη ρυθμίζει αυτό το συγκεκριμένο αντανακλαστικό της εκσπερμάτισης στους αρουραίους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Δαποξετίνη στη θεραπεία της πρόωρης εκσπερμάτισης έχει τεκμηριωθεί σε πέντε διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, στις οποίες τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 6.081 άτομα. Τα άτομα ήταν ηλικίας 18 ετών και άνω και είχαν ιστορικό πρόωρης εκσπερμάτισης στην πλειοψηφία των περιπτώσεων απόπειρας συνεύρεσης στην εξάμηνη περίοδο που προηγήθηκε της ένταξης. Η πρόωρη εκσπερμάτιση ορίστηκε σύμφωνα με τα διαγνωστικά κριτήρια κατά DSM-IV: βραχύς χρόνος εκσπερμάτισης (ενδοκολπικός λανθάνων χρόνος εκσπερμάτισης [IELT, χρόνος από τη διείσδυση στον κόλπο έως την ενδοκολπική εκσπερμάτιση] <= 2 λεπτών, ο οποίος μετρήθηκε με χρονόμετρο σε τέσσερις μελέτες), κακός έλεγχος της εκσπερμάτισης, σημαντική δυσφορία και δυσκολία στις διαπροσωπικές σχέσεις λόγω της κατάστασης. Τα άτομα με άλλες μορφές σεξουαλικής δυσλειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της στυτικής δυσλειτουργίας ή αυτά που χρησιμοποιούσαν άλλες μορφές φαρμακοθεραπείας για τη θεραπεία της πρόωρης εκσπερμάτισης αποκλείστηκαν από όλες τις μελέτες. Τα αποτελέσματα όλων των τυχαιοποιημένων μελετών ήταν σύμφωνα. Αποτελεσματικότητα καταδείχθηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας. Σε μία μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς τόσο εκτός όσο και εντός της Ε.Ε. και έλαβαν θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων. Στη συγκεκριμένη μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν 1.162 άτομα, εκ των οποίων τα 385 σε εικονικό φάρμακο, τα 388 σε 30 mg Δαποξετίνη σύμφωνα με τις ανάγκες και τα 389 σε 60 mg Δαποξετίνη σύμφωνα με τις ανάγκες. Ο μέσος όρος του μέσου και του διάμεσου IELT στο τέλος της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακας 2 στη συνέχεια και η συγκεντρωτική κατανομή των ατόμων που πέτυχαν τουλάχιστον ένα συγκεκριμένο επίπεδο στο μέσο όρο του IELT στο τέλος της μελέτης παρουσιάζεται στον Πίνακας 3 στη συνέχεια. Άλλες μελέτες και συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων την εβδομάδα 12 έδωσαν συμβατά αποτελέσματα.

Πίνακας 2: Μέσος όρος μέσου και διάμεσου IELT με τη μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων στο τέλος της μελέτης*

*Η αρχική τιμή μεταφέρθηκε για τα άτομα που δεν έχουν δεδομένα μετά την αρχή. **Η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική (p-value <= 0,001).

Πίνακας 3: Άτομα που πέτυχαν τουλάχιστον ένα συγκεκριμένο επίπεδο στο μέσο όρο του IELT στο τέλος της μελέτης*

• Η αρχική τιμή μεταφέρθηκε για τα άτομα που δεν έχουν δεδομένα μετά την αρχή. Το μέγεθος της παράτασης του IELT σχετίστηκε με τον αρχικό IELT και ποίκιλε μεταξύ των ατόμων. Η κλινική σχέση των επιδράσεων της θεραπείας με το Δαποξετίνη καταδείχθηκε περαιτέρω στο πλαίσιο διαφόρων αναφερόμενων από τον ασθενή μέτρων έκβασης και στην ανάλυση των ασθενών που ανταποκρίθηκαν. Ως ανταποκριθείς ορίστηκε το άτομο με αύξηση κατά τουλάχιστον 2 κατηγορίες σε σχέση με τον έλεγχο της εκσπερμάτισης συν μείωση κατά τουλάχιστον 1 κατηγορία στη δυσφορία που σχετίζεται με την εκσπερμάτιση. Ένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων ανταποκρίθηκε σε κάθε μία από τις ομάδες του Δαποξετίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου στο τέλος της εβδομάδας 12 ή 24 της μελέτης. Υπήρξε υψηλότερο ποσοστό ανταποκριθέντων στις ομάδες των 30 mg (11,1% - 95% ΔΕ [7,24, 14,87]) και 60 mg (16,4% - 95% ΔΕ [13,01, 19,75]) δαποξετίνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην εβδομάδα 12 (συγκεντρωτική ανάλυση). Η κλινική συσχέτιση των επιδράσεων της θεραπείας με Δαποξετίνη παρουσιάζεται ανά ομάδα θεραπείας σύμφωνα με τη μέτρηση έκβασης της κλινικής συνολικής εντύπωσης μεταβολής του ατόμου (Clinical Global Impression of Change, CGIC), στην οποία ζητείται από τους ασθενείς να συγκρίνουν την πρόωρη εκσπερμάτισή τους από την έναρξη της μελέτης με επιλογές απάντησης που ποικίλουν από την πολύ καλύτερη (ανταπόκριση) έως την πολύ χειρότερη. Στο τέλος της μελέτης (εβδομάδα 24), το 28,4% (ομάδα των 30 mg) και το 35,5% (ομάδα των 60 mg) των ατόμων ανέφεραν την κατάστασή τους ως «καλύτερη» ή «πολύ καλύτερη» συγκριτικά με το 14% για το εικονικό φάρμακο, ενώ το 53,4% και 65,6% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με 30 mg και 60 mg δαποξετίνης αντίστοιχα, ανέφεραν την κατάστασή τους ως τουλάχιστον «ελαφρώς καλύτερη», συγκριτικά με το 28,8% για το εικονικό φάρμακο.

Απορρόφηση

Η δαποξετίνη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να επιτυγχάνονται περίπου 1-2 ώρες μετά από τη λήψη του δισκίου. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 42% (εύρος 15-76%) και παρατηρήθηκαν αναλογικές προς τη δόση αυξήσεις στην έκθεση (AUC και Cmax) μεταξύ των περιεκτικοτήτων των 30 και 60 mg. Μετά από πολλαπλές δόσεις, οι τιμές της AUC τόσο για τη δαποξετίνη όσο και για το δραστικό μεταβολίτη, τη δεσμεθυλδαποξετίνη (DED) αυξάνονται κατά περίπου 50% συγκριτικά με τις τιμές της AUC για τη μία δόση. Η πέψη υψηλού σε λιπαρά γεύματος μείωσε μετρίως τη Cmax (κατά 10%), αύξησε μετρίως την AUC (κατά 12%) της δαποξετίνης και επιβράδυνε ελαφρά το χρόνο για την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων της δαποξετίνης. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές. Το Δαποξετίνη μπορεί να λαμβάνεται µε ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Περισσότερο από το 99% της δαποξετίνης δεσμεύεται in vitro με τις πρωτεΐνες ορού στον άνθρωπο. Ο δραστικός μεταβολίτης, δεσμεθυλδαποξετίνη (DED), δεσμεύεται κατά 98,5% με πρωτεΐνες. Η δαποξετίνη έχει μέσο όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση 162 L.

Βιομετατροπή

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η κάθαρση της δαποξετίνης γίνεται από πολλαπλά συστήματα ενζύμων στο ήπαρ και τους νεφρούς, κυρίως μέσω του CYP2D6, του CYP3A4 και της μονοοξυγενάσης της φλαβίνης (FMO1). Μετά από την από στόματος χορήγηση 14C-δαποξετίνης, η δαποξετίνη μεταβολίστηκε εκτενώς σε πολλούς μεταβολίτες κυρίως μέσω των ακόλουθων οδών βιομετατροπής: N-οξείδωση, N-απομεθυλίωση, ναφθυλοϋδροξυλίωση, γλυκουρονιδίωση και σουλφούρωση. Υπήρχαν στοιχεία προσυστηματικού μεταβολισμού πρώτης διόδου μετά από την από στόματος χορήγηση. Η αμετάβλητη δαποξετίνη και το Ν-οξείδιο-δαποξετίνης ήταν τα κύρια κυκλοφορούντα μοριακά τμήματα στο πλάσμα. In vitro μελέτες δέσμευσης και μεταφοράς δείχνουν ότι το Ν-οξείδιο-δαποξετίνης είναι ανενεργό. Οι πρόσθετοι μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένης της δεσμεθυλδαποξετίνης και της διδεσμεθυλδαποξετίνης, αποτελούν λιγότερο από το 3% των συνολικών κυκλοφορούντων στο πλάσμα ουσιών που σχετίζονται με το φάρμακο. In vitro μελέτες δέσμευσης υποδεικνύουν ότι η DED είναι εξίσου δραστική με τη δαποξετίνη και η διδεσμεθυλδαποξετίνη είναι κατά 50% εξίσου δραστική με τη δαποξετίνη (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Οι μη δεσμευμένες εκθέσεις (AUC και Cmax) της DED είναι περίπου 50% και 23%, αντιστοίχως, της μη δεσμευμένης έκθεσης της δαποξετίνης.

Απέκκριση

Οι μεταβολίτες της δαποξετίνης απεκκρίνονταν κυρίως στα ούρα ως συζευγμένες ενώσεις. Αμετάβλητη δραστική ουσία δεν εντοπίστηκε στα ούρα. Μετά από την από στόματος χορήγηση, η δαποξετίνη έχει αρχική (διάθεση) ημιπερίοδο ζωής περίπου 1,5 ώρες με τα επίπεδα πλάσματος να είναι κάτω από το 5% των μέγιστων συγκεντρώσεων στις 24 ώρες μετά από τη χορήγηση και τελική ημίσεια ζωή διάρκειας περίπου 19 ωρών. Η τελική ημιπερίοδος ζωής της DED είναι περίπου 19 ώρες.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς

Ο μεταβολίτης DED συμβάλλει στη φαρμακολογική δράση του Δαποξετίνη, ειδικά όταν η έκθεση στη DED είναι αυξημένη. Παρουσιάζεται στη συνέχεια η αύξηση στις παραμέτρους του δραστικού κλάσματος σε ορισμένους πληθυσμούς. Πρόκειται για το άθροισμα της μη δεσμευμένης έκθεσης της δαποξετίνης και της DED. Η DED είναι εξίσου δραστική με τη δαποξετίνη. Η εκτίμηση υποθέτει ίση κατανομή της DED στο ΚΝΣ, αλλά δεν είναι γνωστό εάν αυτό ισχύει.

Φυλή

Οι αναλύσεις των μελετών κλινικής φαρμακολογίας μίας δόσης, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν τα 60 mg δαποξετίνης δεν έδειξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στα άτομα με Καυκάσια, Αφροαμερικανική, Ισπανική και Ασιατική καταγωγή. Η κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής της δαποξετίνης σε άτομα Ιαπωνικής και Καυκάσιας καταγωγή έδειξε 10% έως 20% υψηλότερα επίπεδα πλάσματος (AUC και κορυφαία συγκέντρωση) της δαποξετίνης στα άτομα Ιαπωνικής καταγωγή λόγω του μικρότερου σωματικού τους βάρους. Η ελαφρώς υψηλότερη έκθεση δεν αναμένεται να έχει ουσιαστική κλινική δράση.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Οι αναλύσεις της μελέτης κλινικής φαρμακολογίας μίας δόσης, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν 60 mg δαποξετίνης δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους (Cmax, AUCinf, Tmax) μεταξύ των υγιών ηλικιωμένων αρρένων και των υγιών νεαρών ενηλίκων αρρένων. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτό τον πληθυσμό (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας μίας δόσης, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν 60 mg δαποξετίνης σε άτομα με ήπια (CrCL 50 έως 80 mL/λεπτό), μέτρια (CrCL 30 έως < 50 mL/λεπτό) και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 mL/min) και σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCL > 80 mL/λεπτό). Δεν παρατηρήθηκε σαφής τάση αύξησης της AUC της δαποξετίνης με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Η AUC στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν περίπου διπλάσια συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αν και τα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα. Η φαρμακοκινητική της δαποξετίνης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς που πρέπει να υποβληθούν σε νεφρική αιμοδιύλιση (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, η μη δεσμευμένη Cmax της δαποξετίνης μειώνεται κατά 28% και η μη δεσμευμένη AUC μένει αμετάβλητη. Η μη δεσμευμένη Cmax και η AUC του ενεργού κλάσματος (το ποσό της μη δεσμευμένης έκθεσης της δαποξετίνης και της δεσμεθυλδαποξετίνης) μειώθηκαν κατά 30% και 5%, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η μη δεσμευμένη Cmax της δαποξετίνης είναι ουσιαστικά αμετάβλητη (μείωση κατά 3%) και η μη δεσμευμένη AUC αυξάνεται κατά 66%. Η μη δεσμευμένη Cmax και AUC του δραστικού κλάσματος ήταν ουσιαστικά αμετάβλητη και διπλάσια, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η μη δεσμευμένη Cmax της δαποξετίνης μειώθηκε κατά 42% αλλά η μη δεσμευμένη AUC αυξήθηκε κατά 223% περίπου. Η Cmax και η AUC του δραστικού κλάσματος είχαν παρόμοιες αλλαγές (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις).

Πολυμορφισμός του CYP2D6

Σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας μίας δόσης, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν 60 mg δαποξετίνης, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε άτομα με πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6 ήταν υψηλότερες συγκριτικά με αυτές στα άτομα με εκτενή μεταβολισμό του CYP2D6 (περίπου 31% υψηλότερα για τη Cmax και 36% υψηλότερα για τη AUCinf της δαποξετίνης και 98% υψηλότερα για τη Cmax και 161% υψηλότερα για την AUCinf της δεσμεθυλδαποξετίνης). Το δραστικό κλάσμα του Δαποξετίνη μπορεί να αυξηθεί κατά περίπου 46% στη Cmax και κατά περίπου 90% στην AUC. Η αύξηση αυτή μπορεί να οδηγήσει στην υψηλότερη επίπτωση και σοβαρότητα των δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Δοσολογία). Η ασφάλεια του Δαποξετίνη στους πτωχούς μεταβολιστές του CYP2D6 προκαλεί ιδιαίτερη ανησυχία με την παράλληλη χορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να αναστείλουν το μεταβολισμό της δαποξετίνης, όπως είναι οι μέτριοι και ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις).

Απορρόφηση Η δαποξετίνη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να επιτυγχάνονται περίπου 1-2 ώρες μετά από τη λήψη του δισκίου. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 42% (εύρος 15-76%) και παρατηρήθηκαν αναλογικές προς τη δόση…