INSPRA

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Διουρητικά, ανταγωνιστές αλδοστερόνης Κωδικός ATC: C03DA04

Μηχανισμός δράσης

Η επλερενόνη έχει σχετική εκλεκτικότητα στη σύνδεσή της με υποδοχείς ανασυνδυασμένων ανθρώπινων μεταλλοκορτικοειδών σε σύγκριση με τη σύνδεση με υποδοχείς ανασυνδυασμένων ανθρώπινων γλυκοκορτικοειδών, προγεστερόνης και ανδρογόνων. Η επλερενόνη αποτρέπει τη σύνδεση της αλδοστερόνης, μιας βασικής ορμόνης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS), η οποία ενέχεται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και την παθοφυσιολογία της καρδιαγγειακής νόσου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η επλερενόνη έχει δείξει ότι επάγει σταθερές αυξήσεις στη ρενίνη πλάσματος και την αλδοστερόνη ορού, κάτι που συνάδει με την αναστολή της ανταπόκρισης αρνητικής ρύθμισης της αλδοστερόνης στην έκκριση ρενίνης. Η προκύπτουσα αυξημένη δραστηριότητα ρενίνης στο πλάσμα και τα αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούσας αλδοστερόνης, δεν υπερκαλύπτουν τη δράση της επλερενόνης.

Σε μελέτες κυμαινόμενης δοσολογίας για τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία NYHA II-IV), η προσθήκη επλερενόνης στην τυπική θεραπεία επέφερε αναμενόμενες αυξήσεις στην αλδοστερόνη που σχετίζονται με τη δόση. Παρομοίως, σε μια καρδιονεφρική υπομελέτη της EPHESUS, η θεραπεία με επλερενόνη οδήγησε σε σημαντική αύξηση της αλδοστερόνης. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τον αποκλεισμό του υποδοχέα μεταλλοκορτικοειδών σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Η επλερενόνη διερευνήθηκε στη μελέτη EPHESUS. Η EPHESUS ήταν μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 3 ετών, σε 6632 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, με δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (όπως μετράται από το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας [LVEF] ≤40%) και με κλινικές ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας. Εντός 3-14 ημερών (μέση τιμή 7 ημέρες) μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι συμμετέχοντες έλαβαν επλερενόνη ή εικονικό φάρμακο επιπλέον την τυπικής θεραπείας σε αρχική δόση 25 mg μια φορά την ημέρα και τιτλοδοτήθηκαν στη δόση-στόχο ων 50 mg μια φορά την ημέρα μετά από 4 εβδομάδες, με την προϋπόθεση ότι τα επίπεδα καλίου στον ορό ήταν < 5,0 mmol/L. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι συμμετέχοντες έλαβαν τυπική φροντίδα συμπεριλαμβανομένων των εξής: ακετυλοσαλικυλικό οξύ (92%), αναστολείς ΑΜΕΑ (90%), β-αποκλειστές (83%), νιτρικά (72%), διουρητικά της αγκύλης (66%) ή αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης (60%).

Στην EPHESUS, τα δύο κύρια τελικά σημεία ήταν ο θάνατος πάσης αιτιολογίας και το συνδυαστικό τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου ή της καρδιαγγειακής νοσηλείας: 14,4% των ατόμων στην ομάδα επλερενόνης και 16,7% των ατόμων στην ομάδα εικονικού φαρμάκου κατέληξαν (όλες οι αιτίες), ενώ 26,7% των ασθενών στην ομάδα επλερενόνης και 30,0% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, εκπλήρωσαν το συνδυαστικό τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας. Επομένως, στην EPHESUS, η επλερενόνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου πάσης αιτιολογίας κατά 15% (RR 0,85, 95% CI, 0,75-0,96, p= 0,008) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κυρίως μέσω της μείωσης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Ο κίνδυνος καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας μειώθηκε κατά 13% με την επλερενόνη (RR 0,87, 95% CI, 0,79-0,95, p=0,002). Οι μειώσεις του απόλυτου κινδύνου για τα τελικά σημεία θνησιμότητας πάσης αιτιολογίας και καρδιαγγειακής θνησιμότητας/νοσηλείας, ήταν 2,3 και 3,3%, αντίστοιχα. Η κλινική αποτελεσματικότητα εκδηλώθηκε κατά κύριο λόγο όταν ξεκίνησε η χορήγηση θεραπείας επλερενόνης σε ασθενείς ηλικίας < 75 ετών. Τα οφέλη της θεραπείας στα άτομα ηλικίας άνω των 75 ετών, δεν είναι σαφή. Η λειτουργική ταξινόμηση κατά NYHA βελτιώθηκε ή παρέμεινε σταθερή για στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα επλερενόνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της υπερκαλιαιμίας ήταν 3,4% στην ομάδα επλερενόνης έναντι 2,0% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Η επίπτωση της υποκαλιαιμίας ήταν 0,5% στην ομάδα επλερενόνης έναντι 1,5% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p < 0,001).

Δεν παρατηρήθηκαν σταθερές επιδράσεις της επλερενόνης στον καρδιακό ρυθμό, τη διάρκεια του QRS ή το διάστημα PR ή QT, σε 147 φυσιολογικούς συμμετέχοντες που αξιολογήθηκαν ως προς τις ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλαγές κατά τη διάρκεια φαρμακοκινητικών μελετών.

Στη μελέτη EMPHASIS-HF, διερευνήθηκε η επίδραση της επλερενόνης όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπεία, στις κλινικές εκβάσεις υποκειμένων με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και ήπια συμπτώματα (λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ). Οι συμμετέχοντες ήταν τουλάχιστον 55 ετών, είχαν LVEF ≤ 30% ή LVEF ≤ 35% και διάρκεια διαστήματος QRS > 130 msec και είτε είχαν νοσηλευθεί λόγω καρδιαγγειακών προβλημάτων 6 μήνες πριν την ένταξή τους στη μελέτη, είτε είχαν επίπεδα Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου στο πλάσμα (BNP) τουλάχιστον 250 pg/mL ή επίπεδα του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (Ν-terminal pro-BNP) στο πλάσμα τουλάχιστον 500 pg/ml στους άνδρες (750 pg/mL στις γυναίκες). Η χορήγηση της επλερενόνης ξεκίνησε σε δόση 25 mg άπαξ ημερησίως και αυξήθηκε μετά από 4 εβδομάδες σε 50 mg άπαξ ημερησίως, εφόσον τα επίπεδα καλίου του ορού ήταν < 5,0 mmol/L. Εναλλακτικά, εάν ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) ήταν 30-49 mL/min/1,73 m2, η χορήγηση της επλερενόνης, ξεκινούσε στα 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα και αυξανόταν σε 25 mg άπαξ ημερησίως.

Συνολικά, 2.737 συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν (διπλά-τυφλή τυχαιοποίηση) σε θεραπεία με επλερενόνη ή με εικονικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένης της αρχικής θεραπείας με διουρητικά (85%), αναστολείς ΜΕΑ (78%), ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (19%), β-αποκλειστές (87%), αντιθρομβωτικά φάρμακα (88%), υπολιπιδαιμικούς παράγοντες (63%) και δακτυλίτιδα (27%). Η μέση τιμή του LVEF ήταν περίπου 26% και η μέση διάρκεια QRS ήταν 122 msec. Τα περισσότερα άτομα (83,4%) είχαν προηγούμενη νοσηλεία λόγω καρδιαγγειακών προβλημάτων εντός 6 μηνών από την τυχαιοποίηση, με το περίπου 50% εξ’ αυτών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας. Περίπου το 20% των ατόμων υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμφυτεύσιμους απινιδωτές ή σε θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού.

Το κύριο τελικό σημείο, θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίστηκε σε 249 υποκείμενα (18,3%) στην ομάδα της επλερενόνης και σε 356 άτομα (25,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,63, 95% CI: 0,54 - 0,74, p < 0,001). Η επίδραση της επλερενόνης στις εκβάσεις του κύριου τελικού σημείου ήταν σταθερή σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες υποκειμένων.

Το δευτερεύον τελικό σημείο της θνησιμότητας από οποιαδήποτε αιτία εμφανίστηκε σε 171 (12,5%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και 213 (15,5%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,76, 95% CI: 0,62 - 0,93, p = 0,008). Ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια αναφέρθηκε σε 147 (10,8%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 185 (13,5%) υποκείμενα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,76, 95% CI: 0,61 -0,94, p = 0,01).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, αναφέρθηκε υπερκαλιαιμία (επίπεδα καλίου ορού > 5,5 mmol/L) σε 158 (11,8%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 96 (7,2%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p <0,001). Η υποκαλιαιμία, που ορίζεται ως επίπεδα καλίου ορού < 4,0 mmol/L, ήταν στατιστικά μικρότερη στην ομάδα της επλερενόνης, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (38,9% για την επλερενόνη, σε σύγκριση με 48,4% για το εικονικό φάρμακο, p <0,0001).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μια μελέτη παιδιατρικών ασθενών με υπέρταση (ηλικιακό εύρος 4 έως 17 έτη, n=304) διάρκειας 10 εβδομάδων, η επλερενόνη, σε δόσεις (από 25 mg έως 100 mg την ημέρα) που οδηγούσαν σε έκθεση παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων, δεν μείωσε την αρτηριακή πίεση αποτελεσματικά. Στην εν λόγω μελέτη, καθώς και σε μια μελέτη διάρκειας 1 έτους για την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό στην οποία συμμετείχαν 149 ασθενείς, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με των ενηλίκων. Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 4 ετών διότι η μελέτη σε μεγαλύτερους σε ηλικία παιδιατρικούς ασθενείς κατέδειξε έλλειψη αποτελεσματικότητας (βλ. Δοσολογία). Δεν έχει μελετηθεί καμία (μακροπρόθεσμη) επίδραση στο ορμονικό προφίλ των παιδιατρικών ασθενών.

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της επλερενόνης είναι 69% μετά από χορήγηση 100 mg δισκίου από του στόματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από περίπου 1,5 με 2 ώρες. Τόσο το μέγιστο επίπεδο στο πλάσμα (Cmax) όσο και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) είναι αναλογικές ως προς τη δόση, για δόσεις της τάξης των 10 mg έως 100 mg, και λιγότερο από αναλογικές σε δόσεις άνω των 100 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 2 ημερών. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από τις τροφές.

Κατανομή

Η σύνδεση της επλερενόνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 50% και αφορά κυρίως τις άλφα 1-όξινες γλυκοπρωτεΐνες. Ο φαινόμενος όγκος της κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 42-90 L. Η επλερενόνη δεν συνδέεται εκλεκτικά στα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της επλερενόνης μεσολαβείται κυρίως μέσω του CYP3A4. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί ενεργοί μεταβολίτες της επλερενόνης στο πλάσμα του ανθρώπινου οργανισμού.

Αποβολή

Λιγότερο από το 5% της δόσης της επλερενόνης ανακτάται ως αναλλοίωτο φάρμακο στα ούρα και τα κόπρανα. Ακολούθως μεμονωμένης από στόματος δόσης ραδιοσημασμένου φαρμάκου, περίπου 32% της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα και περίπου 67% απεκκρίθηκε στα ούρα. Η ημιζωή αποβολής της επλερενόνης είναι περίπου 3 έως 6 ώρες. Η φαινόμενη κάθαρση στο πλάσμα είναι περίπου 10 L/ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Ηλικία, Φύλο και Φυλή: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης σε δόση 100 mg άπαξ ημερησίως, έχουν μελετηθεί σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών), σε άνδρες και γυναίκες και σε άτομα της μαύρης φυλής. Δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης ανάμεσα στους άνδρες και τις γυναίκες. Σε σταθερή κατάσταση, οι ηλικιωμένοι συμμετέχοντες εμφάνισαν αύξηση των Cmax (22%) και AUC (45%) σε σύγκριση με τους νεότερους συμμετέχοντες (18 έως 45 ετών). Σε σταθερή κατάσταση, το Cmax ήταν 19% χαμηλότερο και το AUC 26% χαμηλότερο στα άτομα της μαύρης φυλής (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός: Από ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού για τις συγκεντρώσεις της επλερενόνης από δύο μελέτες σε 51 παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς διαπιστώθηκε ότι το σωματικό βάρος του ασθενούς έχει στατιστικά σημαντική επίδραση στην κατανομή του όγκου της επλερενόνης, αλλά όχι στην κάθαρασή της. Η κατανομή του όγκου της επλερενόνης και η μέγιστη έκθεση σε έναν βαρύτερο παιδιατρικό ασθενή αναμένεται ότι θα είναι παρόμοιες με εκείνες ενός ενήλικα με παρόμοιο σωματικό βάρος. Σε έναν ελαφρύτερο ασθενή, 45 kg, ο όγκος της κατανομής είναι περίπου 40% χαμηλότερος και η μέγιστη συγκέντρωση αναμένεται να είναι υψηλότερη απ’ ό,τι σε έναν μέσο ενήλικα. Η θεραπεία με επλερενόνη ξεκίνησε με 25 mg μια φορά την ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς και αυξήθηκε σε 25 mg δύο φορές την ημέρα έπειτα από 2 εβδομάδες για να φθάσει τελικά τα 50 mg δύο φορές την ημέρα, εφόσον ενδεικνυόταν κλινικά. Σε αυτές τις δόσεις, οι υψηλότερες παρατηρούμενες συγκεντρώσεις επλερενόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν ήταν σημαντικά υψηλότερες από εκείνες των ενηλίκων και ξεκινούσαν από 50 mg μια φορά την ημέρα.

Νεφρική ανεπάρκεια: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με διάφορα επίπεδα νεφρικής ανεπάρκειας και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες ελέγχου, τα AUC και Cmax σταθερής κατάστασης αυξήθηκαν κατά 38% και 24%, αντίστοιχα, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και μειώθηκαν κατά 26% και 3%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην κάθαρση της επλερενόνης και την κάθαρση της κρεατινίνης στο πλάσμα. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται μέσω αιμοδιάλυσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική ανεπάρκεια: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης 400 mg έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια (Κατηγορία Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία και σε σύγκριση με φυσιολογικούς συμμετέχοντες. Τα AUC και Cmax σταθερής κατάστασης αυξήθηκαν κατά 3,6% και 42%, αντιστοίχως (βλ. Δοσολογία). Λαμβάνοντας υπόψη ότι η χρήση της επλερενόνης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η χρήση της επλερενόνης αντενδείκνυται σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλ. Αντενδείξεις).

Καρδιακή ανεπάρκεια: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης 50 mg έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία NYHA II-IV). Σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες με αντίστοιχη ηλικία, βάρος και φύλο, τα AUC και Cmax σταθερής κατάστασης στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν 38% και 30% υψηλότερα, αντιστοίχως. Σε συμφωνία με αυτά τα αποτελέσματα, μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της επλερενόνης με βάση ένα υποσύνολο των ασθενών της EPHESUS, υποδεικνύει ότι η κάθαρση της επλερενόνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν παρόμοια με αυτή στους υγιείς ηλικιωμένους συμμετέχοντες.

Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της επλερενόνης είναι 69% μετά από χορήγηση 100 mg δισκίου από του στόματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από περίπου 1,5 με 2 ώρες. Τόσο το μέγιστο επίπεδο στο πλάσμα (Cmax) όσο και η…