ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EX12 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LAROTRECTINIB

Λαροτρεκτινίμπη

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Κωδικός ATC: L01EX12.

Εμπορικά Ονόματα

VITRAKVI

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C80 Κακοήθης νεοπλασία, μη καθορισμένη θέση

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Συμπαγείς όγκοι που παρουσιάζουν σύντηξη γονιδίων στην κινάση νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση100 mg δύο φορές την ημέρα
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δόση100 mg/m² δύο φορές την ημέρα

Μέγ. δόση100 mg ανά δόση

Η δοσολογία βασίζεται στο εμβαδόν σωματικής επιφάνειας (BSA).
Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh B) έως σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία

ΔόσηΜείωση κατά 50% της δόσης έναρξης
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αποτελεσματικότητα στους τύπους των όγκων

Το Λαροτρεκτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν επιλογές θεραπείας όπου έχει τεκμηριωθεί κλινικό όφελος, ή όπου τέτοιες επιλογές θεραπείας έχουν εξαντληθεί.
Νευρολογικές αντιδράσεις

ΠληθυσμόςΑσθενείς

Να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής, μείωσης ή οριστικής διακοπής της χορήγησης του Λαροτρεκτινίμπη, ανάλογα με τη βαρύτητα και την επιμονή αυτών των συμπτωμάτων.
Ηπατοτοξικότητα

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών

Να διακόπτεται προσωρινά, να τροποποιείται η δόση ή να διακόπτεται οριστικά το Λαροτρεκτινίμπη με βάση τη βαρύτητα.
Συγχορήγηση με επαγωγείς CYP3A4/P-gp
προσοχή

Αποφύγετε τη συγχορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς CYP3A4/P-gp με το Λαροτρεκτινίμπη.
Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη ενόσω παίρνουν το Λαροτρεκτινίμπη και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΆνδρες με δυνατότητα τεκνοποίησης με μη έγκυο γυναίκα σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία

Θα πρέπει να συμβουλεύονται όπως χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Λαροτρεκτινίμπη και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A, P-gp, BCRP (π.χ. αταζαναβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη, γκρέιπ-φρουτ)
προσοχή

Αύξηση των συγκεντρώσεων της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα (με ιτρακοναζόλη Cmax 2.8x, AUC 4.3x)

ΣύστασηΜείωση της δόσης του Λαροτρεκτινίμπη κατά 50% εάν η συγχορήγηση είναι απαραίτητη.
Ριφαμπικίνη (αναστολέας της P-gp και της BCRP)
προσοχή

Αύξηση της Cmax και της AUC της λαροτρεκτινίμπης κατά 1,8 φορές και 1,7 φορές, αντίστοιχα.
Ισχυροί ή μέτριοι επαγωγείς του CYP3A, ισχυροί επαγωγείς της P-gp (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη, υπερικό)
αντένδειξη

Μείωση των συγκεντρώσεων της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα (με ριφαμπικίνη Cmax -71%, AUC -81%)

ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγεται.
Υποστρώματα του CYP3A με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. αλφαιντανύλη, κικλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους)
προσοχή

Αύξηση της Cmax και της AUC τους (η λαροτρεκτινίμπη είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A)

ΣύστασηΕνδέχεται να απαιτούνται μειώσεις της δόσης των υποστρωμάτων του CYP3A.
Υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη)
παρακολούθηση

Μείωση της έκθεσής τους (η λαροτρεκτινίμπη επάγει το CYP2B6)
Υποστρώματα του OATP1B1 (π.χ. βαλσαρτάνη, στατίνες)
παρακολούθηση

Μπορεί να αυξήσει την έκθεσή τους (η λαροτρεκτινίμπη είναι αναστολέας του OATP1B1)
Υποστρώματα PXR ρυθμιζόμενων ενζύμων (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19) (π.χ. ρεπαγλανίδη, βαρφαρίνη, τολβουταμίδη, ομεπραζόλη)
παρακολούθηση

Μπορεί να μειώσει την έκθεσή τους (η λαροτρεκτινίμπη είναι αδύναμος επαγωγέας)
Συστηματικά επιδρώντα ορμονικά αντισυλληπτικά
προσοχή

Άγνωστο εάν μειώνει την αποτελεσματικότητα

ΣύστασηΟι γυναίκες θα πρέπει να συμβουλεύονται να προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αίμα

Αναιμία

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος

Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος (Ουδετεροπενία) (Πολύ συχνές)
Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος (Λευκοπενία) (Πολύ συχνές)
Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος (θρομβοπενία) (Πολύ συχνές)

Νευρικό

Ζάλη
Παραισθησία
Δυσγευσία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Διαταραχή της βάδισης (Συχνές)

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Δυσκοιλιότητα
Έμετος
Διάρροια

Ηπατοχολικές διαταραχές

Ηπατική βλάβη (Μη γνωστές)

Μυοσκελετικό

Μυαλγία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μυϊκή αδυναμία (Πολύ συχνές)

Γενικές

Κόπωση

Παρακλινικές εξετάσεις

Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη (Πολύ συχνές)
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη (Πολύ συχνές)
Σωματικό βάρος αυξημένο (Μη φυσιολογική αύξηση βάρους) (Πολύ συχνές)
Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη (Πολύ συχνές)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος (θρομβοπενία)

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων

Αίμα

Πολύ συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Μυϊκή αδυναμία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Διαταραχή βάδισης

Νευρικό

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Συχνές
Ηπατική βλάβη

Ήπαρ

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα. Με βάση τον μηχανισμό δράσης, ο κίνδυνος βλάβης του εμβρύου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Λαροτρεκτινίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να προβούν σε τεστ εγκυμοσύνης πριν την έναρξη της θεραπείας και να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έναν μήνα μετά την τελική δόση.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό εάν η λαροτρεκτινίμπη / οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με Λαροτρεκτινίμπη και για 3 ημέρες μετά την τελική δόση.
Γονιμότητα
Άγνωστο

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση της λαροτρεκτινίμπης στη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

Οι γιατροί θα πρέπει να ακολουθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και να αντιμετωπίζουν την κατάσταση συμπτωματικά.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Το Λαροτρεκτινίμπη έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχουν αναφερθεί ζάλη και κόπωση σε ασθενείς, κυρίως βαθμού 1 και 2 κατά τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν και να χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να βεβαιωθούν ότι η θεραπεία δεν τους επηρεάζει αρνητικά.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Κέλυφος καψακίου

Ζελατίνη

Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας, κεκαθαρμένο αποκερωμένο

Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμίνης (E 132)

Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Προπυλενογλυκόλη (E 1520)

Διμεθικόνη 1000

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Κωδικός ATC: L01EX12.

Μηχανισμός δράσης

Η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας ανταγωνιστής της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και επιλεκτικός αναστολέας της κινάσης των υποδοχέων τροπομυοσίνης (TRK), ο οποίος σχεδιάστηκε ορθολογικά για να αποφεύγει τη δραστηριότητα με κινάσες εκτός στόχου. Ο στόχος της λαροτρεκτινίμπης είναι η οικογένεια πρωτεϊνών TRK που περιλαμβάνει τις TRKA, TRKB και TRKC οι οποίες κωδικοποιούνται από τα γονίδια NTRK1, NTRK2 και NTRK3, αντίστοιχα. Σε ένα ευρύ πάνελ προσδιορισμών κεκαθαρμένων ενζύμων, η λαροτρεκτινίμπη ανέστειλε τις TRKA, TRKB και TRKC με τιμές IC50 μεταξύ 5-11 nM. Η μόνη άλλη δραστηριότητα κινάσης συνέβη σε 100-πλάσια υψηλότερες συγκεντρώσεις. Σε in vitro και in vivo μοντέλα όγκου, η λαροτρεκτινίμπη κατέδειξε αντικαρκινική δραστηριότητα σε κύτταρα με στοιχειώδη ενεργοποίηση των πρωτεϊνών TRK που προέρχονται από συντήξεις γονιδίων, διαγραφή μιας ρυθμιστικής περιοχής πρωτεΐνης, ή σε κύτταρα με υπερέκφραση της πρωτεΐνης TRK.

Συμβάντα σύντηξης γονιδίων κοινού πλαισίου (in-frame) που προκύπτουν από χρωμοσωμικές αναδιατάξεις των ανθρώπινων γονιδίων NTRK1, NTRK2 και NTRK3 οδηγούν στον σχηματισμό των ογκογόνων πρωτεϊνών σύντηξης TRK. Αυτές οι προκύπτουσες νέες χιμαιρικές ογκογόνες πρωτεΐνες εκφράζονται άτυπα υποκινώντας τη στοιχειώδη δραστηριότητα κινάσης που ακολούθως ενεργοποιεί τις καθοδικές οδούς κυτταρικής σηματοδότησης που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και επιβίωση οδηγώντας σε θετικό καρκίνο σύντηξης TRK.

Έχουν παρατηρηθεί μεταλλάξεις επίκτητης αντοχής μετά την εξέλιξη με αναστολείς TRK. Η λαροτρεκτινίμπη είχε ελάχιστη δραστηριότητα σε κυτταρικές σειρές με σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης TRKA, συμπεριλαμβανομένης της κλινικά αναγνωρισμένης μετάλλαξης επίκτητης αντοχής, G595R. Οι σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης TRKC με κλινικά αναγνωρισμένη επίκτητη αντοχή στη λαροτρεκτινίμπη συμπεριλαμβάνουν τις G623R, G696A και F617L.

Δεν είναι γνωστές οι μοριακές αιτίες για την πρωτογενή ανθεκτικότητα στη λαροτρεκτινίμπη. Συνεπώς δεν είναι γνωστό εάν η παρουσία ταυτόχρονου ογκογόνου οδηγού επιπρόσθετα της σύντηξης γονιδίων NTRK επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της αναστολής TRK. Η μετρηθείσα επίπτωση οποιωνδήποτε ταυτόχρονων γονιδιωματικών τροποποιήσεων στην αποτελεσματικότητα της λαροτρεκτινίμπης δίδεται παρακάτω (βλ. κλινική αποτελεσματικότητα).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Σε 36 υγιείς ενήλικες που έλαβαν εφάπαξ δόσεις που κυμάνθηκαν από 100 mg έως 900 mg, το Λαροτρεκτινίμπη δεν παράτεινε το διάστημα QT σε κάποιον κλινικά σχετικό βαθμό. Η δόση των 200 mg αντιστοιχεί σε έκθεση κορυφής (Cmax) παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται με τη λαροτρεκτινίμπη 100 mg BID σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Μια βράχυνση του QTcF παρατηρήθηκε με τη χορήγηση του Λαροτρεκτινίμπη, με τη μέγιστη μέση επίδραση να παρατηρείται μεταξύ 3 και 24 ωρών μετά τη Cmax, με μια γεωμετρική μέση μείωση του QTcF από την έναρξη -13,2 msec (εύρος -10 έως -15,6 msec). Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν έχει τεκμηριωθεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Επισκόπηση των μελετών Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Λαροτρεκτινίμπη μελετήθηκαν σε τρεις πολυκεντρικές, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους κλινικές μελέτες σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο (Πίνακας 5). Δύο μελέτες συνεχίζονται ακόμα. Σε ασθενείς με και χωρίς τεκμηριωμένη σύντηξη γονιδίων NTRK επιτράπηκε να συμμετέχουν στη Μελέτη 1 και στη Μελέτη 3 («SCOUT»). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη Μελέτη 2 («NAVIGATE») έπρεπε να έχουν θετικό καρκίνο με σύντηξη TRK. Το σύνολο συγκεντρωτικής πρωτογενούς ανάλυσης της αποτελεσματικότητας περιλαμβάνει 364 ασθενείς με θετικό καρκίνο σύντηξης TRK οι οποίοι εντάχθηκαν και στις τρεις μελέτες και είχαν μετρήσιμη νόσο όπως αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1, πρωτογενή όγκο εκτός του ΚΝΣ και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση λαροτρεκτινίμπης από τον Ιούλιο 2024. Αυτοί οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει προηγούμενη τυπική θεραπεία κατάλληλη για τον τύπο του όγκου και το στάδιο της νόσου τους ή, κατά τη γνώμη του ερευνητή, θα έπρεπε να υποβληθούν σε ριζική χειρουργική επέμβαση (όπως ακρωτηριασμό μέλους, εκτομή προσώπου ή διαδικασία που θα προκαλούσε παράλυση) ή ήταν απίθανο να ανεχθούν ή να έχουν κλινικά σημαντικό όφελος από τις διαθέσιμες θεραπείες προτύπου περίθαλψης στο πλαίσιο της προχωρημένης νόσου. Οι κύριοι δείκτες εκβάσεων αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), όπως καθορίστηκαν από μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (BIRC). Επιπλέον, 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ και μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη υποβλήθηκαν σε θεραπεία στη μελέτη 2 («NAVIGATE») και στη μελέτη 3 («SCOUT»). Πενήντα επτά από τους 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ είχαν λάβει προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία (χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή/και προηγούμενη συστηματική θεραπεία). Οι ανταποκρίσεις του όγκου αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1. Η αναγνώριση των συντήξεων γονιδίων NTRK βασίστηκε σε δείγματα ιστού για τις μεθόδους μοριακών εξετάσεων αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS) που χρησιμοποιήθηκε σε 327 ασθενείς, αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) που χρησιμοποιήθηκε σε 14 ασθενείς, φθορίζοντος in situ υβριδισμού (FISH) που χρησιμοποιήθηκε σε 18 ασθενείς, και άλλες μεθόδους ελέγχου (αλληλούχιση, Nanostring, Sanger sequencing ή Chromosome Microarray) που χρησιμοποιήθηκαν σε 5 ασθενείς.

Πίνακας 5: Κλινικές μελέτες που συνέβαλαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας σε συμπαγείς και πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ

Ονομασία της μελέτης, σχεδιασμός και πληθυσμός ασθενών	Δόση και μορφοποίηση	Τύποι όγκου που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας	n
Μελέτη 1 NCT02122913 - Μελέτη φάσης 1, ανοικτής επισήμανσης, κλιμάκωσης της δόσης και επέκτασης, όπου η φάση επέκτασης απαιτούσε όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK - Ενήλικες ασθενείς (≥18 ετών) με προχωρημένους συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK	Δόσεις έως 200 mg μία ή δύο φορές ημερησίως (καψάκια 25 mg, 100 mg ή πόσιμο διάλυμα 20 mg/ml)	Θυρεοειδούς (n=4), Σιελογόνων αδένων (n=3), GIST (n=2)α, Σάρκωμα μαλακών μορίων (n=2), NSCLC (n=1)β, γ, Άγνωστος πρωτογενής καρκίνος (n=1)	13
Μελέτη 2 «NAVIGATE» NCT02576431 - Φάσης 2, πολυεθνική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη όγκων τύπου «καλαθιού» - Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ≥12 ετών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK	100 mg δύο φορές την ημέρα (καψάκια 25 mg, 100 mg ή πόσιμο διάλυμα 20 mg/ml)	NSCLC (n=29)β, γ, Σάρκωμα μαλακών μορίων (n=28), Θυρεοειδούς (n=26)β, Παχέος εντέρου (n=25), Σιελογόνων αδένων (n=24), Πρωτογενής του ΚΝΣ (n=19), Μελάνωμα (n=10)β, Μαστού, μη εκκριτικός (n=10)β, Παγκρέατος (n=7), Μαστού, εκκριτικός (n=5), Χολαγγειοκαρκίνωμα (n=4), GIST (n=3)α, Στομάχου (n=3), Προστάτη (n=2), Σκωληκοειδούς απόφυσης, Άτυπος καρκινοειδής καρκίνος του πνεύμονα, Οστεοσάρκωμα, Τραχήλου τη μήτρας, Ηπατικόςε, Δωδεκαδακτύλου, Έξω ακουστικού πόρουβ, Οισοφάγου, SCLCβ, δ, Ορθού, Όρχεωνβ, Θύμου, Άγνωστος πρωτογενής καρκίνος, Ουροθηλιακός, Μήτρας (n=1 έκαστο)	210
Μελέτη 3 “SCOUT” NCT02637687 - Μελέτη φάσης 1/2, πολυεθνική, ανοικτής επισήμανσης, κλιμάκωσης της δόσης και επέκτασης, όπου η κοόρτη επέκτασης Φάσης 2 απαιτούσε προχωρημένους συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK, συμπεριλαμβανομένου τοπικά προχωρημένου βρεφικού ινοσαρκώματος - Παιδιατρικοί ασθενείς 0 ημερών έως 21 ετών με προχωρημένο καρκίνο ή με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ	Δόσεις έως 100 mg/m² δύο φορές την ημέρα (καψάκια 25 mg, 100 mg ή πόσιμο διάλυμα 20 mg/ml)	Βρεφικό ινοσάρκωμα (n=49), Σάρκωμα μαλακών μορίων (n=42)β, Πρωτογενής του ΚΝΣ (n=41), Συγγενές μεσοβλαστικό νέφρωμα (n=2), Οστεοσάρκωμα (n=2), Μαστού εκκριτικός, Τραχήλου της μήτρας, Λιποϊνωμάτωση, Μελάνωμα, Θυρεοειδούς (n=1 έκαστο)	141

Συνολικός αριθμός ασθενών (n)*: 364

αποτελούνται από 304 ασθενείς με αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου από IRC και 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (συμπεριλαμβανομένου αστροκυτώματος, γαγγλιογλοιώματος, γλοιοβλαστώματος, γλοιώματος, γλοιονευρωνικών όγκων, νευρωνικών και μικτών νευρωνικών-γλοιικών όγκων, ολιγοδενδρογλοιώματος και πρωτόγονου νευρο-εκτοδερμικού όγκου, δεν έχει προσδιοριστεί) με αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου από τον ερευνητή α GIST: στρωματικός όγκος του γαστρεντερικού β μεταστάσεις στον εγκέφαλο παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς στους ακόλουθους τύπους όγκων: καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC, SCLC), καρκίνο του θυρεοειδούς, μελάνωμα, καρκίνο του μαστού (μη εκκριτικός), έξω ακουστικού πόρου, σάρκωμα μαλακών μορίων, και όρχεων γ NSCLC: μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα δ SCLC: μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα ε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους 304 ασθενείς με συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK που συμπεριλήφθηκαν στη συγκεντρωτική ανάλυση ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 44,5 ετών (εύρος 0-90 ετών), 33% ηλικίας <18 ετών και 67% ηλικίας ≥18 ετών, 55% λευκοί και 47% άνδρες, και ECOG PS 0-1 (88%), 2 (10%) ή 3 (2%). Ενενήντα ένα τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο τους, οριζόμενη ως χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία. Από αυτούς, 72% είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία με διάμεση τιμή 1 προηγούμενη συστηματική θεραπευτική αγωγή. Είκοσι οκτώ τοις εκατό όλων των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Από αυτούς τους 304 ασθενείς, οι πιο συχνοί τύποι όγκων που αντιπροσωπεύτηκαν ήταν σάρκωμα μαλακών μορίων (24%), βρεφικό ινοσάρκωμα (16%), καρκίνος του πνεύμονα (11%), καρκίνος του θυρεοειδούς (10%), όγκος των σιελογόνων αδένων (9%) και καρκίνος του παχέος εντέρου (8%). Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους 60 ασθενείς με πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ με σύντηξη γονιδίων NTRK που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 9,1 ετών (εύρος 0-79 ετών), 43 ασθενείς ηλικίας <18 ετών, και 17 ασθενείς ≥18 ετών, και 39 ασθενείς λευκοί και 28 ασθενείς άνδρες, και ECOG PS 0-1 (52 ασθενείς) ή 2 (5 ασθενείς). Πενήντα επτά (95%) ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο τους, οριζόμενη ως χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία. Υπήρξε διάμεση τιμή 1 ληφθείσα προηγούμενη συστηματική θεραπευτική αγωγή.

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, διάρκεια της ανταπόκρισης και χρόνο μέχρι την πρώτη ανταπόκριση, στον πληθυσμό πρωτογενούς ανάλυσης (n=304) και με την post-hoc προσθήκη των πρωτογενών όγκων ΚΝΣ (n=60) που είχε σαν αποτέλεσμα το συνολικό πληθυσμό (n=364), παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και στον Πίνακα 7.

Πίνακας 6: Συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε συμπαγείς όγκους με και χωρίς πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Ανάλυση σε συμπαγείς όγκους που δεν περιλαμβάνουν πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (n=304)α	Ανάλυση σε συμπαγείς όγκους που περιλαμβάνουν πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (n=364)α, β
Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR)% (n) [95% CI]	65% (198) [59, 70]	60% (219) [55, 65]
Πλήρης ανταπόκριση (CR)	22% (66)	20% (71)
Παθολογική πλήρης ανταπόκρισηγ	7% (20)	5% (20)
Μερική ανταπόκριση (PR)	37% (112)	35% (128)
Χρόνος μέχρι την πρώτη ανταπόκριση (διάμεση τιμή, μήνες) [εύρος]	1,84 [0,89, 22,90]	1,84 [0,89, 49,87]
Διάρκεια της ανταπόκρισης (διάμεση τιμή, μήνες) [εύρος]	43,3 [0,0+, 84,7+]	43,3 [0,0+, 84,7+]
% με διάρκεια ≥12 μήνες	80%	79%
% με διάρκεια ≥24 μήνες	66%	65%
% με διάρκεια ≥36 μήνες	57%	54%
% με διάρκεια ≥ 48 μήνες	48%	47%

υποδηλώνει σε εξέλιξη α Ανάλυση ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης κατά RECIST έκδ. 1.1 για συμπαγείς όγκους εκτός από πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (304 ασθενείς) β Αξιολόγηση του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1 για πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (60 ασθενείς). γ Παθολογική CR ήταν μια CR που επετεύχθη από ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με λαροτρεκτινίμπη και ακολούθως υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή χωρίς βιώσιμα καρκινικά κύτταρα και με αρνητικά όρια στη μετεγχειρητική παθολογική αξιολόγηση. Η προεγχειρητική βέλτιστη ανταπόκριση για αυτούς τους ασθενείς ήταν προταξινομημένη παθολογική CR μετά τη χειρουργική επέμβαση σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v.1.1.

Πίνακας 7: Συνολική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης κατά τύπο όγκου*

Τύπος όγκου	Ασθενείς (n=364)	ORRα % [95% CI]	DOR ≥ 12 μήνες	DOR ≥ 24 μήνες	DOR ≥ 36 μήνες	Εύρος (μήνες)
Σάρκωμα μαλακών μορίων	72	68% [56%, 79%]	80%	72%	60%	0,03+, 84,7+
Πρωτογενής ΚΝΣ	60	35% [23%, 48%]	66%	50%	50%	2,8+70,9 +
Βρεφικό ινοσάρκωμα	49	94% [83%, 99%]	83%	66%	60%	1,6+, 73,7+
Πνεύμονα	32	69% [50%, 84%]	75%	52%	45%	1,9+, 67,2+
Θυρεοειδούς	31	65% [45%, 81%]	85%	63%	47%	3,7, 83,9+
Σιελογόνων αδένων	27	85% [66%, 96%]	91%	86%	76%	2,7, 81,1+
Παχέος εντέρου	25	48% [28%, 69%]	83%	62%	31%	3,9, 56,3+
Μαστού Μη εκκριτικόςγ	16	30% [7%, 65%]	67%	0%	0%	7,4, 15,3
Μαστού Εκκριτικόςβ	10	83% [36%, 100%]	80%	80%	80%	11,1, 69,2+
Μελάνωμα	7	45% [17%, 77%]	50%	Δ/επετ.	Δ/επετ.	1,9+, 23,2+
Παγκρέατος	5	14% [0%, 58%]	0%	0%	0%	5,8, 5,8
Στρωματικός όγκος του γαστρεντερικού	5	80% [28%, 99%]	75%	38%	38%	9,5, 50,4+
Οστεοσάρκωμα	3	33% [1%, 91%]	0%	0%	0%	9,5, 9,5
Συγγενές μεσοβλαστικό νέφρωμα	2	100% [16%, 100%]	100%	100%	50%	32,9, 44,5
Τραχήλου της μήτρας	2	50% [1%, 99%]	100%	Δ/επετ.	Δ/επετ.	18,7+, 18,7+
Άγνωστος πρωτογενής καρκίνος	2	100% [16%, 100%]	0	0	0	5,6, 7,4
Έξω ακουστικού πόρου	1	100% [3%, 100%]	100%	100%	100%	45,1+, 45,1+
Λιποϊνωμάτωση	1	100% [3%, 100%]	100%	Δ/επετ.	Δ/επετ.	17,7+, 17,7+

DOR: διάρκεια της ανταπόκρισης Μ/αξιολ.: μη αξιολογήσιμος Δ/επετ.: δεν επετεύχθη

δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τους ακόλουθους τύπους όγκων: χολαγγειοκαρκίνωμα (n=4), στομάχου (n=3) προστάτη (n=2), σκωληκοειδούς απόφυσης, ηπατικός, δωδεκαδακτύλου, οισοφάγου, ορθού, όρχεων, θύμου, ουροθηλιακός, μήτρας (n=1 έκαστο)

υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση α αξιολογείται ανά ανάλυση ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης κατά RECIST 1.1, για όλους τους τύπους όγκων εκτός των ασθενών με πρωτογενή όγκο του ΚΝΣ, οι οποίοι αξιολογήθηκαν με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1 β 2 ασθενείς με πλήρη, 2 με μερική ανταπόκριση γ 1 ασθενής με πλήρη, 2 με μερική ανταπόκριση

Λόγω της σπανιότητας του θετικού καρκίνου σύντηξης TRK, μελετήθηκαν ασθενείς σε πολλαπλούς τύπους όγκου με περιορισμένο αριθμό ασθενών σε ορισμένους τύπους όγκου, προκαλώντας αβεβαιότητα στην εκτίμηση ORP ανά τύπο όγκου. Το ORR στον συνολικό πληθυσμό μπορεί να μην αντικατοπτρίζει την αναμενόμενη ανταπόκριση σε ένα συγκεκριμένο τύπο όγκου. Στον ενήλικο υποπληθυσμό (n=222), το ORR ήταν 51%. Στον παιδιατρικό υποπληθυσμό (n=142), το ORR ήταν 74%. Σε 257 ασθενείς με ευρύ μοριακό χαρακτηρισμό πριν από τη θεραπεία με λαροτρεκτινίμπη, το ORR σε 120 ασθενείς που είχαν άλλες γονιδιωματικές τροποποιήσεις επιπρόσθετα της σύντηξης γονιδίων NTRK ήταν 53%, και σε 137 ασθενείς χωρίς άλλες γονιδιωματικές τροποποιήσεις το ORR ήταν 68%.

Σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης Το σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης αποτελούταν από 304 ασθενείς και δεν περιελάμβανε πρωτογενείς όγκους ΚΝΣ. Ο διάμεσος χρόνος θεραπείας πριν από την εξέλιξη της νόσου ήταν 15,9 μήνες (εύρος: 0,1 έως 99,4 μήνες) με βάση τη διακοπή του Ιουλίου 2024. Πενήντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει Λαροτρεκτινίμπη για 12 μήνες ή περισσότερο, 37% είχαν λάβει Λαροτρεκτινίμπη για 24 μήνες ή περισσότερο, και 28% είχαν λάβει Λαροτρεκτινίμπη για 36 μήνες ή περισσότερο. Η παρακολούθηση ήταν συνεχιζόμενη κατά τον χρόνο της ανάλυσης για το 27% των ασθενών. Κατά τον χρόνο της ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης είναι 43,3 μήνες (εύρος 0,0+ έως 84,7+), ένα εκτιμώμενο 80% [95% CI: 74, 86] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 12 μήνες ή περισσότερο, 66% [95% CI: 59, 74] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 24 μήνες ή περισσότερο, και 57% [95% CI: 49, 64] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 36 μήνες ή περισσότερο. Ογδόντα τρία τοις εκατό (83%) [95% CI: 79, 88] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ήταν εν ζωή ένα έτος μετά την έναρξη της θεραπείας, 73% [95% CI: 68, 78] μετά από δύο έτη μετά την έναρξη της θεραπείας, και 68% [95% CI: 63, 74] μετά από τρία έτη με τη διάμεσο για τη συνολική επιβίωση να μην έχει ακόμα επιτευχθεί. Η διάμεση επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης ήταν 28,0 μήνες κατά τον χρόνο της ανάλυσης, με ποσοστό επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης 63% [95% CI: 57, 69] μετά από 1 έτος, 54% [95% CI: 48, 60] μετά από 2 έτη, και 44% [95% CI: 38, 50] μετά από 3 έτη. Η διάμεση μεταβολή στο μέγεθος του όγκου στο σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης ήταν μια μείωση κατά 66%.

Ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ Κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων, από τους 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους τους ΚΝΣ, επιβεβαιωμένη ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 21 ασθενείς (35%) με 5 από τους 60 ασθενείς (8%) να παρουσιάζουν πλήρη ανταπόκριση και 16 ασθενείς (27%) να παρουσιάζουν μερική ανταπόκριση. Επιπροσθέτως 24 ασθενείς (40%) είχαν σταθερή νόσο. 13 ασθενείς (22%) είχαν προοδευτική νόσο. Κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων, ο χρόνος στη θεραπεία κυμαινόταν από 1,2 έως 67,3 μήνες και ήταν συνεχιζόμενη σε 20 από τους 60 ασθενείς, με όλους αυτούς τους ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία μετά την εξέλιξη.

Έγκριση υπό όρους Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Φαρμακοκινητική

Στους ασθενείς με καρκίνο στους οποίους χορηγήθηκαν καψάκια Λαροτρεκτινίμπη, επίπεδα κορυφής (Cmax) της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα επετεύχθησαν περίπου 1 ώρα μετά τη χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής (t½) είναι περίπου 3 ώρες και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 8 ημερών με συστηματική συσσώρευση 1,6 φορές. Στη συνιστώμενη δόση των 100 mg λαμβανόμενη δύο φορές την μέρα, η αριθμητική μέση Cmax (± τυπική απόκλιση) σταθεροποιημένης κατάστασης και η ημερήσια AUC στους ενήλικες ήταν 914 ± 445 ng/ml και 5410 ± 3813 ng*h/ml, αντίστοιχα. In vitro μελέτες υποδεικνύουν πως η λαροτρεκτινίμπη δεν είναι αποτελεί υπόστρωμα ούτε για το OATP1B1 ούτε για το OATP1B3. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάζει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των CYP. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη δεν αναστέλλει τους μεταφορείς BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 και MATE2-K σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάζει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων.

Απορρόφηση

Το Λαροτρεκτινίμπη διατίθεται ως σκεύασμα καψακίου και πόσιμου διαλύματος. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λαροτρεκτινίμπης ήταν 34% (εύρος: 32% έως 37%) μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg. Σε υγιείς ενήλικες, η AUC της λαροτρεκτινίμπης στο σκεύασμα πόσιμου διαλύματος ήταν παρόμοια με το καψάκιο, με τη Cmax κατά 36% υψηλότερη με το σκεύασμα πόσιμου διαλύματος. Η Cmax της λαροτρεκτινίμπης μειώθηκε κατά περίπου 35% ενώ δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην AUC σε υγιή άτομα στα οποία χορηγήθηκε Λαροτρεκτινίμπη μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας σε σύγκριση με την Cmax και την AUC μετά από ολονύκτια νηστεία.

Επίδραση των παραγόντων αύξησης του γαστρικού pH στη λαροτρεκτινίμπη Η λαροτρεκτινίμπη έχει διαλυτότητα που εξαρτάται από το pH. In vitro μελέτες δείχνουν ότι σε όγκους υγρού σχετικούς με τον γαστρεντερικό (ΓΕ) σωλήνα, η λαροτρεκτινίμπη είναι πλήρως διαλυτή σε ολόκληρο το εύρος pH του ΓΕ σωλήνα. Συνεπώς, η λαροτρεκτινίμπη είναι απίθανο να επηρεαστεί από τροποποιητικούς παράγοντες του pH.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής της λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες ήταν 48 l μετά από ενδοφλέβια χορήγηση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg. Η δέσμευση της λαροτρεκτινίμπης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro ήταν περίπου 70% και ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Ο λόγος συγκέντρωσης στο αίμα προς συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν περίπου 0,9.

Βιομετασχηματισμός

Η λαροτρεκτινίμπη μεταβολίστηκε κυρίως από το CYP3A4/5 in vitro. Μετά από χορήγηση από του στόματος δόσης 100 mg ραδιοσημασμένης λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες, αμετάβλητη λαροτρεκτινίμπη (19%) και ένα O-γλυκουρονίδιο που σχηματίζεται μετά την απώλεια του τμήματος υδροξυπυρρολιδινο-ουρίας (26%) ήταν τα κύρια κυκλοφορούντα ραδιενεργά συστατικά του φαρμάκου.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα ασθενών με καρκίνο στους οποίους χορηγήθηκαν 100 mg Λαροτρεκτινίμπη δύο φορές την ημέρα ήταν περίπου 3 ώρες. Η μέση κάθαρση (CL) της λαροτρεκτινίμπης ήταν περίπου 34 l/h μετά από ενδοφέβια χορήγηση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg Λαροτρεκτινίμπη.

Απέκκριση

Μετά την από του στόματος χορήγηση 100 mg ραδιοσημασμένης λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες, 58% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και 39% ανακτήθηκε στα ούρα και, όταν χορηγήθηκε δόση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης, 35% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ 53% ανακτήθηκε στα ούρα. Το κλάσμα που απεκκρίθηκε ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα ήταν 29% μετά τη δόση του IV μικροϊχνηθέτη, γεγονός που υποδεικνύει ότι η άμεση νεφρική απέκκριση ευθύνεται για το 29% της συνολικής κάθαρσης.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC) και η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) πλάσματος της λαροτρεκτινίμπης μετά από μια εφάπαξ δόση σε υγιείς ενήλικες ήταν ανάλογες προς τη δόση έως τα 400 mg και ελαφρώς μεγαλύτερες από ανάλογες σε δόσεις 600 έως 900 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικοί ασθενείς Με βάση τις φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού, η έκθεση (Cmax και AUC) στους παιδιατρικούς ασθενείς στη συνιστώμενη δόση των 100 mg/m² με μέγιστο τα 100 mg BID ήταν υψηλότερη από ότι εκείνη στους ενήλικες (≥18 χρονών) που έλαβαν τη δόση των 100 mg BID (βλ. Πίνακα 8). Είναι περιορισμένα τα δεδομένα που ορίζουν την έκθεση σε μικρά παιδιά (1 μήνα έως <2 ετών) στη συνιστώμενη δόση (n=46).

Πίνακας 8: Έκθεση (Cmax και AUCα) σε ασθενείς ομαδοποιημένους ηλικιακά στη συνιστώμενη δόση των 100 mg/m² με μέγιστο τα 100 mg BID

Ηλικιακή ομάδα	n=438β	Διαφορά (Fold difference) συγκρινόμενη με ασθενείς ≥ 18 ετώνγ Cmax	Διαφορά (Fold difference) συγκρινόμενη με ασθενείς ≥ 18 ετώνγ AUCα
1 έως < 3 μηνών	12	3,2	4,5
3 εώς < 6 μηνών	4	3,0	3,2
6 έως < 12 μηνών	19	2,1	1,7
1 έως < 2 ετών	11	1,6	1,6
2 έως < 6 ετών	37	1,3	1,2
6 έως < 12 ετών	38	0,9	0,8
12 έως < 18 ετών	32	1,0	1,0
≥ 18 ετών	285	1,0	1,0

α περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση β αριθμός των ασθενών κατά την αποκοπή δεδομένων (data cut-off) στις 23 Σεπτεμβρίου 2024 γ fold difference είναι η αναλογία της δηλωμένης ηλικιακής ομάδας προς την ομάδα ηλικίας ≥18. Η fold-difference 1 ισοδυναμεί με σε μη διαφορά.

Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική διαφορά στην έκθεση της λαροτρεκτινίμπης σε ασθενείς > 65 ετών σε σύγκριση με εκείνη σε νεότερους ασθενείς (< 65 ετών).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη διενεργήθηκε σε άτομα με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και σε υγιείς ενήλικες μάρτυρες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία αντιστοιχισμένους για ηλικία, δείκτη μάζας σώματος και φύλο. Όλα τα άτομα έλαβαν μια εφάπαξ δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης. Αύξηση στην AUC0-inf της λαροτρεκτινίμπης παρατηρήθηκε στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία κατά 1,3, 2 και 3,2 φορές, αντίστοιχα, έναντι εκείνων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η Cmax παρατηρήθηκε ότι αυξάνεται ελαφρώς κατά 1,1, 1,1 και 1,5 φορές, αντίστοιχα.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη διενεργήθηκε σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτούσε αιμοδιάλυση (αιμοκάθαρση), καθώς και σε υγιείς ενήλικες μάρτυρες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία αντιστοιχισμένους για ηλικία, δείκτη μάζας σώματος και φύλο. Όλα τα άτομα έλαβαν μια εφάπαξ δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης. Αύξηση στη Cmax και στην AUC0-inf της λαροτρεκτινίμπης κατά 1,25 και 1,46 φορές, αντίστοιχα, παρατηρήθηκε στα άτομα με νεφρική δυσλειτουργία έναντι εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Το φύλο και η φυλή δεν έχουν καμία επίδραση στη συστηματική έκθεση της λαροτρεκτινίμπης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Κωδικός ATC: L01EX12. ### Μηχανισμός δράσης Η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας ανταγωνιστής της τριφωσφορικής…

Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός

Η larotrectinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Μετά από από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg ραδιοσημασμένης larotrectinib σε υγιείς εθελοντές, τα κύρια κυκλοφορούντα συστατικά του φαρμάκου στο πλάσμα ήταν η αμετάβλητη larotrectinib (19%)…

Απέκκριση

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αλκαλική φωσφατάση (ALP)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν την πρώτη δόση, στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας, στη συνέχεια μηνιαία για τους επόμενους 6 μήνες θεραπείας, στη συνέχεια περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Αύξηση τρανσαμινασών
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν την πρώτη δόση, στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας, στη συνέχεια μηνιαία για τους επόμενους 6 μήνες θεραπείας, στη συνέχεια περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Αύξηση τρανσαμινασών
Χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν την πρώτη δόση, στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας, στη συνέχεια μηνιαία για τους επόμενους 6 μήνες θεραπείας, στη συνέχεια περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Αύξηση τρανσαμινασών

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

expand_more

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Σε υγιείς εθελοντές, ο χρόνος ημίσειας ζωής της larotrectinib μετά από από του στόματος χορήγηση είναι 2.9 ώρες.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

PF9462I9HX

LAROTRECTINIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολέας Υποδοχέων Κινάσες Τροπομυοσίνης

Η Larotrectinib είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της larotrectinib είναι ως Αναστολέας Υποδοχέων Κινάσες Τροπομυοσίνης.

LAROTRECTINIB

Αναστολείς Υποδοχέων Κινάσες Τροπομυοσίνης [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

2.9 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

70%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα/Νεφρά

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 15 ώρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

46188928

Μοριακός τύπος

C21H22F2N6O2

Μοριακό βάρος

428.4

IUPAC

(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide

InChIKey

NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N