VITRAKVI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Κωδικός ATC: L01EX12.

Μηχανισμός δράσης

Η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας ανταγωνιστής της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και επιλεκτικός αναστολέας της κινάσης των υποδοχέων τροπομυοσίνης (TRK), ο οποίος σχεδιάστηκε ορθολογικά για να αποφεύγει τη δραστηριότητα με κινάσες εκτός στόχου. Ο στόχος της λαροτρεκτινίμπης είναι η οικογένεια πρωτεϊνών TRK που περιλαμβάνει τις TRKA, TRKB και TRKC οι οποίες κωδικοποιούνται από τα γονίδια NTRK1, NTRK2 και NTRK3, αντίστοιχα. Σε ένα ευρύ πάνελ προσδιορισμών κεκαθαρμένων ενζύμων, η λαροτρεκτινίμπη ανέστειλε τις TRKA, TRKB και TRKC με τιμές IC50 μεταξύ 5-11 nM. Η μόνη άλλη δραστηριότητα κινάσης συνέβη σε 100-πλάσια υψηλότερες συγκεντρώσεις. Σε in vitro και in vivo μοντέλα όγκου, η λαροτρεκτινίμπη κατέδειξε αντικαρκινική δραστηριότητα σε κύτταρα με στοιχειώδη ενεργοποίηση των πρωτεϊνών TRK που προέρχονται από συντήξεις γονιδίων, διαγραφή μιας ρυθμιστικής περιοχής πρωτεΐνης, ή σε κύτταρα με υπερέκφραση της πρωτεΐνης TRK.

Συμβάντα σύντηξης γονιδίων κοινού πλαισίου (in-frame) που προκύπτουν από χρωμοσωμικές αναδιατάξεις των ανθρώπινων γονιδίων NTRK1, NTRK2 και NTRK3 οδηγούν στον σχηματισμό των ογκογόνων πρωτεϊνών σύντηξης TRK. Αυτές οι προκύπτουσες νέες χιμαιρικές ογκογόνες πρωτεΐνες εκφράζονται άτυπα υποκινώντας τη στοιχειώδη δραστηριότητα κινάσης που ακολούθως ενεργοποιεί τις καθοδικές οδούς κυτταρικής σηματοδότησης που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και επιβίωση οδηγώντας σε θετικό καρκίνο σύντηξης TRK.

Έχουν παρατηρηθεί μεταλλάξεις επίκτητης αντοχής μετά την εξέλιξη με αναστολείς TRK. Η λαροτρεκτινίμπη είχε ελάχιστη δραστηριότητα σε κυτταρικές σειρές με σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης TRKA, συμπεριλαμβανομένης της κλινικά αναγνωρισμένης μετάλλαξης επίκτητης αντοχής, G595R. Οι σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή κινάσης TRKC με κλινικά αναγνωρισμένη επίκτητη αντοχή στη λαροτρεκτινίμπη συμπεριλαμβάνουν τις G623R, G696A και F617L.

Δεν είναι γνωστές οι μοριακές αιτίες για την πρωτογενή ανθεκτικότητα στη λαροτρεκτινίμπη. Συνεπώς δεν είναι γνωστό εάν η παρουσία ταυτόχρονου ογκογόνου οδηγού επιπρόσθετα της σύντηξης γονιδίων NTRK επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της αναστολής TRK. Η μετρηθείσα επίπτωση οποιωνδήποτε ταυτόχρονων γονιδιωματικών τροποποιήσεων στην αποτελεσματικότητα της λαροτρεκτινίμπης δίδεται παρακάτω (βλ. κλινική αποτελεσματικότητα).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Σε 36 υγιείς ενήλικες που έλαβαν εφάπαξ δόσεις που κυμάνθηκαν από 100 mg έως 900 mg, το Λαροτρεκτινίμπη δεν παράτεινε το διάστημα QT σε κάποιον κλινικά σχετικό βαθμό. Η δόση των 200 mg αντιστοιχεί σε έκθεση κορυφής (Cmax) παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται με τη λαροτρεκτινίμπη 100 mg BID σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Μια βράχυνση του QTcF παρατηρήθηκε με τη χορήγηση του Λαροτρεκτινίμπη, με τη μέγιστη μέση επίδραση να παρατηρείται μεταξύ 3 και 24 ωρών μετά τη Cmax, με μια γεωμετρική μέση μείωση του QTcF από την έναρξη -13,2 msec (εύρος -10 έως -15,6 msec). Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν έχει τεκμηριωθεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Επισκόπηση των μελετών Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Λαροτρεκτινίμπη μελετήθηκαν σε τρεις πολυκεντρικές, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους κλινικές μελέτες σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο (Πίνακας 5). Δύο μελέτες συνεχίζονται ακόμα. Σε ασθενείς με και χωρίς τεκμηριωμένη σύντηξη γονιδίων NTRK επιτράπηκε να συμμετέχουν στη Μελέτη 1 και στη Μελέτη 3 («SCOUT»). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη Μελέτη 2 («NAVIGATE») έπρεπε να έχουν θετικό καρκίνο με σύντηξη TRK. Το σύνολο συγκεντρωτικής πρωτογενούς ανάλυσης της αποτελεσματικότητας περιλαμβάνει 364 ασθενείς με θετικό καρκίνο σύντηξης TRK οι οποίοι εντάχθηκαν και στις τρεις μελέτες και είχαν μετρήσιμη νόσο όπως αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1, πρωτογενή όγκο εκτός του ΚΝΣ και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση λαροτρεκτινίμπης από τον Ιούλιο 2024. Αυτοί οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει προηγούμενη τυπική θεραπεία κατάλληλη για τον τύπο του όγκου και το στάδιο της νόσου τους ή, κατά τη γνώμη του ερευνητή, θα έπρεπε να υποβληθούν σε ριζική χειρουργική επέμβαση (όπως ακρωτηριασμό μέλους, εκτομή προσώπου ή διαδικασία που θα προκαλούσε παράλυση) ή ήταν απίθανο να ανεχθούν ή να έχουν κλινικά σημαντικό όφελος από τις διαθέσιμες θεραπείες προτύπου περίθαλψης στο πλαίσιο της προχωρημένης νόσου. Οι κύριοι δείκτες εκβάσεων αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), όπως καθορίστηκαν από μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (BIRC). Επιπλέον, 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ και μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη υποβλήθηκαν σε θεραπεία στη μελέτη 2 («NAVIGATE») και στη μελέτη 3 («SCOUT»). Πενήντα επτά από τους 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ είχαν λάβει προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία (χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή/και προηγούμενη συστηματική θεραπεία). Οι ανταποκρίσεις του όγκου αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1. Η αναγνώριση των συντήξεων γονιδίων NTRK βασίστηκε σε δείγματα ιστού για τις μεθόδους μοριακών εξετάσεων αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS) που χρησιμοποιήθηκε σε 327 ασθενείς, αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) που χρησιμοποιήθηκε σε 14 ασθενείς, φθορίζοντος in situ υβριδισμού (FISH) που χρησιμοποιήθηκε σε 18 ασθενείς, και άλλες μεθόδους ελέγχου (αλληλούχιση, Nanostring, Sanger sequencing ή Chromosome Microarray) που χρησιμοποιήθηκαν σε 5 ασθενείς.

Πίνακας 5: Κλινικές μελέτες που συνέβαλαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας σε συμπαγείς και πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ

Συνολικός αριθμός ασθενών (n)*: 364

• αποτελούνται από 304 ασθενείς με αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου από IRC και 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (συμπεριλαμβανομένου αστροκυτώματος, γαγγλιογλοιώματος, γλοιοβλαστώματος, γλοιώματος, γλοιονευρωνικών όγκων, νευρωνικών και μικτών νευρωνικών-γλοιικών όγκων, ολιγοδενδρογλοιώματος και πρωτόγονου νευρο-εκτοδερμικού όγκου, δεν έχει προσδιοριστεί) με αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου από τον ερευνητή α GIST: στρωματικός όγκος του γαστρεντερικού β μεταστάσεις στον εγκέφαλο παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς στους ακόλουθους τύπους όγκων: καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC, SCLC), καρκίνο του θυρεοειδούς, μελάνωμα, καρκίνο του μαστού (μη εκκριτικός), έξω ακουστικού πόρου, σάρκωμα μαλακών μορίων, και όρχεων γ NSCLC: μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα δ SCLC: μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα ε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους 304 ασθενείς με συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK που συμπεριλήφθηκαν στη συγκεντρωτική ανάλυση ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 44,5 ετών (εύρος 0-90 ετών), 33% ηλικίας <18 ετών και 67% ηλικίας ≥18 ετών, 55% λευκοί και 47% άνδρες, και ECOG PS 0-1 (88%), 2 (10%) ή 3 (2%). Ενενήντα ένα τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο τους, οριζόμενη ως χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία. Από αυτούς, 72% είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία με διάμεση τιμή 1 προηγούμενη συστηματική θεραπευτική αγωγή. Είκοσι οκτώ τοις εκατό όλων των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Από αυτούς τους 304 ασθενείς, οι πιο συχνοί τύποι όγκων που αντιπροσωπεύτηκαν ήταν σάρκωμα μαλακών μορίων (24%), βρεφικό ινοσάρκωμα (16%), καρκίνος του πνεύμονα (11%), καρκίνος του θυρεοειδούς (10%), όγκος των σιελογόνων αδένων (9%) και καρκίνος του παχέος εντέρου (8%). Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για τους 60 ασθενείς με πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ με σύντηξη γονιδίων NTRK που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 9,1 ετών (εύρος 0-79 ετών), 43 ασθενείς ηλικίας <18 ετών, και 17 ασθενείς ≥18 ετών, και 39 ασθενείς λευκοί και 28 ασθενείς άνδρες, και ECOG PS 0-1 (52 ασθενείς) ή 2 (5 ασθενείς). Πενήντα επτά (95%) ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον καρκίνο τους, οριζόμενη ως χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία. Υπήρξε διάμεση τιμή 1 ληφθείσα προηγούμενη συστηματική θεραπευτική αγωγή.

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, διάρκεια της ανταπόκρισης και χρόνο μέχρι την πρώτη ανταπόκριση, στον πληθυσμό πρωτογενούς ανάλυσης (n=304) και με την post-hoc προσθήκη των πρωτογενών όγκων ΚΝΣ (n=60) που είχε σαν αποτέλεσμα το συνολικό πληθυσμό (n=364), παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και στον Πίνακα 7.

Πίνακας 6: Συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε συμπαγείς όγκους με και χωρίς πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ

• υποδηλώνει σε εξέλιξη α Ανάλυση ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης κατά RECIST έκδ. 1.1 για συμπαγείς όγκους εκτός από πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (304 ασθενείς) β Αξιολόγηση του ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1 για πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ (60 ασθενείς). γ Παθολογική CR ήταν μια CR που επετεύχθη από ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με λαροτρεκτινίμπη και ακολούθως υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή χωρίς βιώσιμα καρκινικά κύτταρα και με αρνητικά όρια στη μετεγχειρητική παθολογική αξιολόγηση. Η προεγχειρητική βέλτιστη ανταπόκριση για αυτούς τους ασθενείς ήταν προταξινομημένη παθολογική CR μετά τη χειρουργική επέμβαση σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v.1.1.

Πίνακας 7: Συνολική ανταπόκριση και διάρκεια της ανταπόκρισης κατά τύπο όγκου*

DOR: διάρκεια της ανταπόκρισης Μ/αξιολ.: μη αξιολογήσιμος Δ/επετ.: δεν επετεύχθη

• δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τους ακόλουθους τύπους όγκων: χολαγγειοκαρκίνωμα (n=4), στομάχου (n=3) προστάτη (n=2), σκωληκοειδούς απόφυσης, ηπατικός, δωδεκαδακτύλου, οισοφάγου, ορθού, όρχεων, θύμου, ουροθηλιακός, μήτρας (n=1 έκαστο)

• υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση α αξιολογείται ανά ανάλυση ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης κατά RECIST 1.1, για όλους τους τύπους όγκων εκτός των ασθενών με πρωτογενή όγκο του ΚΝΣ, οι οποίοι αξιολογήθηκαν με χρήση των κριτηρίων RANO ή RECIST έκδ. 1.1 β 2 ασθενείς με πλήρη, 2 με μερική ανταπόκριση γ 1 ασθενής με πλήρη, 2 με μερική ανταπόκριση

Λόγω της σπανιότητας του θετικού καρκίνου σύντηξης TRK, μελετήθηκαν ασθενείς σε πολλαπλούς τύπους όγκου με περιορισμένο αριθμό ασθενών σε ορισμένους τύπους όγκου, προκαλώντας αβεβαιότητα στην εκτίμηση ORP ανά τύπο όγκου. Το ORR στον συνολικό πληθυσμό μπορεί να μην αντικατοπτρίζει την αναμενόμενη ανταπόκριση σε ένα συγκεκριμένο τύπο όγκου. Στον ενήλικο υποπληθυσμό (n=222), το ORR ήταν 51%. Στον παιδιατρικό υποπληθυσμό (n=142), το ORR ήταν 74%. Σε 257 ασθενείς με ευρύ μοριακό χαρακτηρισμό πριν από τη θεραπεία με λαροτρεκτινίμπη, το ORR σε 120 ασθενείς που είχαν άλλες γονιδιωματικές τροποποιήσεις επιπρόσθετα της σύντηξης γονιδίων NTRK ήταν 53%, και σε 137 ασθενείς χωρίς άλλες γονιδιωματικές τροποποιήσεις το ORR ήταν 68%.

Σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης Το σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης αποτελούταν από 304 ασθενείς και δεν περιελάμβανε πρωτογενείς όγκους ΚΝΣ. Ο διάμεσος χρόνος θεραπείας πριν από την εξέλιξη της νόσου ήταν 15,9 μήνες (εύρος: 0,1 έως 99,4 μήνες) με βάση τη διακοπή του Ιουλίου 2024. Πενήντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει Λαροτρεκτινίμπη για 12 μήνες ή περισσότερο, 37% είχαν λάβει Λαροτρεκτινίμπη για 24 μήνες ή περισσότερο, και 28% είχαν λάβει Λαροτρεκτινίμπη για 36 μήνες ή περισσότερο. Η παρακολούθηση ήταν συνεχιζόμενη κατά τον χρόνο της ανάλυσης για το 27% των ασθενών. Κατά τον χρόνο της ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης είναι 43,3 μήνες (εύρος 0,0+ έως 84,7+), ένα εκτιμώμενο 80% [95% CI: 74, 86] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 12 μήνες ή περισσότερο, 66% [95% CI: 59, 74] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 24 μήνες ή περισσότερο, και 57% [95% CI: 49, 64] των ανταποκρίσεων διαρκούσαν 36 μήνες ή περισσότερο. Ογδόντα τρία τοις εκατό (83%) [95% CI: 79, 88] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ήταν εν ζωή ένα έτος μετά την έναρξη της θεραπείας, 73% [95% CI: 68, 78] μετά από δύο έτη μετά την έναρξη της θεραπείας, και 68% [95% CI: 63, 74] μετά από τρία έτη με τη διάμεσο για τη συνολική επιβίωση να μην έχει ακόμα επιτευχθεί. Η διάμεση επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης ήταν 28,0 μήνες κατά τον χρόνο της ανάλυσης, με ποσοστό επιβίωσης ελεύθερης εξέλιξης 63% [95% CI: 57, 69] μετά από 1 έτος, 54% [95% CI: 48, 60] μετά από 2 έτη, και 44% [95% CI: 38, 50] μετά από 3 έτη. Η διάμεση μεταβολή στο μέγεθος του όγκου στο σύνολο πρωτογενούς συγκεντρωτικής ανάλυσης ήταν μια μείωση κατά 66%.

Ασθενείς με πρωτογενείς όγκους του ΚΝΣ Κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων, από τους 60 ασθενείς με πρωτογενείς όγκους τους ΚΝΣ, επιβεβαιωμένη ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 21 ασθενείς (35%) με 5 από τους 60 ασθενείς (8%) να παρουσιάζουν πλήρη ανταπόκριση και 16 ασθενείς (27%) να παρουσιάζουν μερική ανταπόκριση. Επιπροσθέτως 24 ασθενείς (40%) είχαν σταθερή νόσο. 13 ασθενείς (22%) είχαν προοδευτική νόσο. Κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων, ο χρόνος στη θεραπεία κυμαινόταν από 1,2 έως 67,3 μήνες και ήταν συνεχιζόμενη σε 20 από τους 60 ασθενείς, με όλους αυτούς τους ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία μετά την εξέλιξη.

Έγκριση υπό όρους Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Στους ασθενείς με καρκίνο στους οποίους χορηγήθηκαν καψάκια Λαροτρεκτινίμπη, επίπεδα κορυφής (Cmax) της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα επετεύχθησαν περίπου 1 ώρα μετά τη χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής (t½) είναι περίπου 3 ώρες και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 8 ημερών με συστηματική συσσώρευση 1,6 φορές. Στη συνιστώμενη δόση των 100 mg λαμβανόμενη δύο φορές την μέρα, η αριθμητική μέση Cmax (± τυπική απόκλιση) σταθεροποιημένης κατάστασης και η ημερήσια AUC στους ενήλικες ήταν 914 ± 445 ng/ml και 5410 ± 3813 ng*h/ml, αντίστοιχα. In vitro μελέτες υποδεικνύουν πως η λαροτρεκτινίμπη δεν είναι αποτελεί υπόστρωμα ούτε για το OATP1B1 ούτε για το OATP1B3. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάζει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των CYP. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η λαροτρεκτινίμπη δεν αναστέλλει τους μεταφορείς BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 και MATE2-K σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάζει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων.

Απορρόφηση

Το Λαροτρεκτινίμπη διατίθεται ως σκεύασμα καψακίου και πόσιμου διαλύματος. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λαροτρεκτινίμπης ήταν 34% (εύρος: 32% έως 37%) μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg. Σε υγιείς ενήλικες, η AUC της λαροτρεκτινίμπης στο σκεύασμα πόσιμου διαλύματος ήταν παρόμοια με το καψάκιο, με τη Cmax κατά 36% υψηλότερη με το σκεύασμα πόσιμου διαλύματος. Η Cmax της λαροτρεκτινίμπης μειώθηκε κατά περίπου 35% ενώ δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην AUC σε υγιή άτομα στα οποία χορηγήθηκε Λαροτρεκτινίμπη μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας σε σύγκριση με την Cmax και την AUC μετά από ολονύκτια νηστεία.

Επίδραση των παραγόντων αύξησης του γαστρικού pH στη λαροτρεκτινίμπη Η λαροτρεκτινίμπη έχει διαλυτότητα που εξαρτάται από το pH. In vitro μελέτες δείχνουν ότι σε όγκους υγρού σχετικούς με τον γαστρεντερικό (ΓΕ) σωλήνα, η λαροτρεκτινίμπη είναι πλήρως διαλυτή σε ολόκληρο το εύρος pH του ΓΕ σωλήνα. Συνεπώς, η λαροτρεκτινίμπη είναι απίθανο να επηρεαστεί από τροποποιητικούς παράγοντες του pH.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής της λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες ήταν 48 l μετά από ενδοφλέβια χορήγηση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg. Η δέσμευση της λαροτρεκτινίμπης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro ήταν περίπου 70% και ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Ο λόγος συγκέντρωσης στο αίμα προς συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν περίπου 0,9.

Βιομετασχηματισμός

Η λαροτρεκτινίμπη μεταβολίστηκε κυρίως από το CYP3A4/5 in vitro. Μετά από χορήγηση από του στόματος δόσης 100 mg ραδιοσημασμένης λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες, αμετάβλητη λαροτρεκτινίμπη (19%) και ένα O-γλυκουρονίδιο που σχηματίζεται μετά την απώλεια του τμήματος υδροξυπυρρολιδινο-ουρίας (26%) ήταν τα κύρια κυκλοφορούντα ραδιενεργά συστατικά του φαρμάκου.

Αποβολή

Ο χρόνος ημιζωής της λαροτρεκτινίμπης στο πλάσμα ασθενών με καρκίνο στους οποίους χορηγήθηκαν 100 mg Λαροτρεκτινίμπη δύο φορές την ημέρα ήταν περίπου 3 ώρες. Η μέση κάθαρση (CL) της λαροτρεκτινίμπης ήταν περίπου 34 l/h μετά από ενδοφέβια χορήγηση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg Λαροτρεκτινίμπη.

Απέκκριση

Μετά την από του στόματος χορήγηση 100 mg ραδιοσημασμένης λαροτρεκτινίμπης σε υγιείς ενήλικες, 58% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και 39% ανακτήθηκε στα ούρα και, όταν χορηγήθηκε δόση IV μικροϊχνηθέτη σε συνδυασμό με από του στόματος δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης, 35% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ 53% ανακτήθηκε στα ούρα. Το κλάσμα που απεκκρίθηκε ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα ήταν 29% μετά τη δόση του IV μικροϊχνηθέτη, γεγονός που υποδεικνύει ότι η άμεση νεφρική απέκκριση ευθύνεται για το 29% της συνολικής κάθαρσης.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC) και η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) πλάσματος της λαροτρεκτινίμπης μετά από μια εφάπαξ δόση σε υγιείς ενήλικες ήταν ανάλογες προς τη δόση έως τα 400 mg και ελαφρώς μεγαλύτερες από ανάλογες σε δόσεις 600 έως 900 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικοί ασθενείς Με βάση τις φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού, η έκθεση (Cmax και AUC) στους παιδιατρικούς ασθενείς στη συνιστώμενη δόση των 100 mg/m² με μέγιστο τα 100 mg BID ήταν υψηλότερη από ότι εκείνη στους ενήλικες (≥18 χρονών) που έλαβαν τη δόση των 100 mg BID (βλ. Πίνακα 8). Είναι περιορισμένα τα δεδομένα που ορίζουν την έκθεση σε μικρά παιδιά (1 μήνα έως <2 ετών) στη συνιστώμενη δόση (n=46).

Πίνακας 8: Έκθεση (Cmax και AUCα) σε ασθενείς ομαδοποιημένους ηλικιακά στη συνιστώμενη δόση των 100 mg/m² με μέγιστο τα 100 mg BID

α περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση β αριθμός των ασθενών κατά την αποκοπή δεδομένων (data cut-off) στις 23 Σεπτεμβρίου 2024 γ fold difference είναι η αναλογία της δηλωμένης ηλικιακής ομάδας προς την ομάδα ηλικίας ≥18. Η fold-difference 1 ισοδυναμεί με σε μη διαφορά.

Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική διαφορά στην έκθεση της λαροτρεκτινίμπης σε ασθενείς > 65 ετών σε σύγκριση με εκείνη σε νεότερους ασθενείς (< 65 ετών).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη διενεργήθηκε σε άτομα με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και σε υγιείς ενήλικες μάρτυρες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία αντιστοιχισμένους για ηλικία, δείκτη μάζας σώματος και φύλο. Όλα τα άτομα έλαβαν μια εφάπαξ δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης. Αύξηση στην AUC0-inf της λαροτρεκτινίμπης παρατηρήθηκε στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία κατά 1,3, 2 και 3,2 φορές, αντίστοιχα, έναντι εκείνων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η Cmax παρατηρήθηκε ότι αυξάνεται ελαφρώς κατά 1,1, 1,1 και 1,5 φορές, αντίστοιχα.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη διενεργήθηκε σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτούσε αιμοδιάλυση (αιμοκάθαρση), καθώς και σε υγιείς ενήλικες μάρτυρες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία αντιστοιχισμένους για ηλικία, δείκτη μάζας σώματος και φύλο. Όλα τα άτομα έλαβαν μια εφάπαξ δόση 100 mg λαροτρεκτινίμπης. Αύξηση στη Cmax και στην AUC0-inf της λαροτρεκτινίμπης κατά 1,25 και 1,46 φορές, αντίστοιχα, παρατηρήθηκε στα άτομα με νεφρική δυσλειτουργία έναντι εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Το φύλο και η φυλή δεν έχουν καμία επίδραση στη συστηματική έκθεση της λαροτρεκτινίμπης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Κωδικός ATC: L01EX12. ### Μηχανισμός δράσης Η λαροτρεκτινίμπη είναι ένας ανταγωνιστής της τριφωσφορικής…