ΡΟΥΞΟΛΙΤΙΝΊΜΠΗ
Ζουκλοπενθιξόλη
**Φαρμακοδυναμική** Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, επάγει την απόπτωση των κακοήθων κυττάρων και μειώνει τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών στο πλάσμα αναστέλλοντας την φωσφορυλίωση του μεταφορέα και …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, επάγει την απόπτωση των κακοήθων κυττάρων και μειώνει τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών στο πλάσμα αναστέλλοντας την φωσφορυλίωση του μεταφορέα και ενεργοποιητή μεταγραφής (STAT) που προκαλείται από JAK. Η αναστολή της φωσφορυλίωσης του STAT3, η οποία χρησιμοποιείται ως δείκτης δραστηριότητας JAK, από τη ρουξολιτινίμπη επιτυγχάνεται σε δύο ώρες μετά τη χορήγηση, επιστρέφοντας σχεδόν στη βασική γραμμή στις 10 ώρες σε ασθενείς με μυελοΐνωση και μυελοκυστική πολυερυθραιμία. Σε κλινικές δοκιμές, η ρουξολιτινίμπη μείωσε τη σπληνομεγαλία και βελτίωσε τα συμπτώματα της μυελοΐνωσης. Σε ένα ποντικό μοντέλο μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων, η χορήγηση ρουξολιτινίμπης συσχετίστηκε με παρατεταμένη επιβίωση. Η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει τόσο την μεταλλαγμένη όσο και την άγριου τύπου JAK2· ωστόσο, η μετάλλαξη JAK2V617F, η οποία παρατηρείται συχνά περίπου στο 50% των ασθενών με μυελοΐνωση, έδειξε να μειώνει την ευαισθησία στη ρουξολιτινίμπη, η οποία μπορεί επίσης να σχετίζεται με πιθανή αντοχή στη θεραπεία με αναστολείς JAK.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η οικογένεια πρωτεϊνικών τυροσινικών κινασών Janus (JAK) περιλαμβάνει τις JAK1, JAK2, JAK3 και τη μη-υποδοχέα τυροσινική κινάση 2 (TYK2). Οι JAK διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στις ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης διαφόρων κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων που είναι απαραίτητοι για την αιμοποίηση, όπως η ιντερλευκίνη, η ερυθροποιητίνη και η θρομβοποιητίνη. Οι JAK έχουν ποικίλες λειτουργίες: οι JAK1 και JAK3 προάγουν τη διαφοροποίηση, την επιβίωση και τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων, ενώ η JAK2 προάγει τη μεταγωγή σήματος της ερυθροποιητίνης και της θρομβοποιητίνης. Οι JAK βρίσκονται σε εγγύτητα με την κυτοπλασμική περιοχή του υποδοχέα της κυτοκίνης και του αυξητικού παράγοντα. Κατά τη δέσμευση κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων, οι JAK ενεργοποιούνται, υφίστανται διασταυρούμενη φωσφορυλίωση και φωσφορυλίωση τυροσίνης. Αυτή η διαδικασία αποκαλύπτει επίσης επιλεκτικές θέσεις σύνδεσης για τους STAT, οι οποίοι είναι πρωτεΐνες που δεσμεύουν DNA και συνδέονται επίσης με την κυτοπλασμική περιοχή των υποδοχέων κυτοκινών ή αυξητικών παραγόντων. Οι ενεργοποιημένες JAK και STAT μετατοπίζονται στον πυρήνα ως μεταγραφικοί παράγοντες για να ρυθμίσουν την γονιδιακή έκφραση προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως IL-6, IL-10 και του πυρηνικού παράγοντα κΒ (NF-κB). Επίσης, ενεργοποιούν δευτερογενείς οδούς που προάγουν την ερυθροειδή, μυελοειδή και μεγακαρυοκυτταρική ανάπτυξη. Η μοριακή παθογένεση των μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων δεν είναι πλήρως κατανοητή· ωστόσο, η JAK2 είναι συνταγματικά ενεργοποιημένη και η οδός σηματοδότησης JAK-STAT γίνεται απορρυθμισμένη και ανώμαλη. Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας επιλεκτικός και ισχυρός αναστολέας των JAK2 και JAK1, με κάποια συγγένεια έναντι των JAK3 και TYK2. Οι αντικαρκινικές δράσεις της ρουξολιτινίμπης αποδίδονται στην αναστολή των JAK και στη φωσφορυλίωση του STAT3 που διαμεσολαβείται από JAK. Μειώνοντας την οδό JAK-STAT, η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει τη μυελοϋπερπλασία και καταστέλλει τα επίπεδα στο πλάσμα προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως IL-6 και TNF-α. Οι ενεργοποιημένες JAK εμπλέκονται επίσης στην οξεία νόσο μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD), η οποία είναι μια σοβαρή ανοσολογική επιπλοκή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων. Η GVHD σχετίζεται με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα, ειδικά για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Οι ενεργοποιημένες JAK διεγείρουν τις αποκρίσεις των Τ-εκτελεστικών κυττάρων, οδηγώντας σε αυξημένο πολλαπλασιασμό των εκτελεστικών Τ-κυττάρων και αυξημένη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών. Αναστέλλοντας τις JAK1 και JAK2, η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει την επέκταση των Τ-κυττάρων του δότη και καταστέλλει τις προφλεγμονώδεις αποκρίσεις. Μέσω της άμεσης στόχευσης τόσο της JAK1 όσο και της JAK2 μέσω αναστολής μικρών μορίων, η ρουξολιτινίμπη επιφέρει μείωση της σπληνομεγαλίας και των σχετιζόμενων με τη νόσο συμπτωμάτων σε ασθενείς με ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου μυελοΐνωση, διατηρώντας παράλληλα ένα αποδεκτό προφίλ τοξικότητας και χαμηλό ποσοστό διακοπής της θεραπείας.
Η ρουξολιτινίμπη φωσφορική, ένας επιλεκτικός αναστολέας των Janus kinase (JAK) 1 και 2, είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας. Οι JAK1 και 2 διαμεσολαβούν τη σηματοδότηση των κυτοκινών και των αυξητικών παραγόντων που είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και την ανοσολογική λειτουργία. Η σηματοδότηση JAK περιλαμβάνει την πρόσληψη των μεταφορέων και ενεργοποιητών μεταγραφής (STAT) στους υποδοχείς κυτοκινών, την ενεργοποίηση και την επακόλουθη εντόπιση των STAT στον πυρήνα, οδηγώντας σε διαμόρφωση της γονιδιακής έκφρασης. Η μυελοΐνωση είναι ένα μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα γνωστό ότι σχετίζεται με απορρυθμισμένη σηματοδότηση JAK1 και 2. Η ρουξολιτινίμπη έδειξε δοσο- και χρονο-εξαρτώμενη αναστολή της φωσφορυλιωμένης STAT3 που προκαλείται από κυτοκίνες, με μέγιστη αναστολή να συμβαίνει 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης (κυμαινόμενη από 5-200 mg) σε υγιή άτομα σε όλα τα επίπεδα δοσολογίας.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η ρουξολιτινίμπη υφίσταται ταχεία απορρόφηση και οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός μίας ώρας μετά τη χορήγηση. Στο εύρος εφάπαξ δόσης από 5 mg έως 200 mg, η μέση μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Cmax) αυξάνεται αναλογικά. Η Cmax κυμάνθηκε από 205 nM έως 7100 nM και η AUC κυμάνθηκε από 862 nM x hr έως 30700 nM x hr. Το Tmax κυμαίνεται από μία έως δύο ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι τουλάχιστον 95%.
Μετά από από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ ραδιοσημασμένης δόσης ρουξολιτινίμπης, το φάρμακο αποβλήθηκε κυρίως μέσω μεταβολισμού. Περίπου το 74% της συνολικής δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και το 22% απεκκρίθηκε στα κόπρανα, κυρίως με τη μορφή υδροξυλιωμένων και οξο-μεταβολιτών της ρουξολιτινίμπης. Το αμετάβλητο μητρικό φάρμακο αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 1% της απεκκριθείσας συνολικής ραδιενέργειας.
Ο μέσος όγκος κατανομής (% συντελεστής μεταβλητότητας) σε κατάσταση ισορροπίας είναι 72 L (29%) σε ασθενείς με μυελοΐνωση και 75 L (23%) σε ασθενείς με μυελοκυστική πολυερυθραιμία. Δεν είναι γνωστό εάν η ρουξολιτινίμπη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Η κάθαρση της ρουξολιτινίμπης (% συντελεστής μεταβλητότητας) είναι 17,7 L/h σε γυναίκες και 22,1 L/h σε άνδρες με μυελοΐνωση. Η κάθαρση του φαρμάκου ήταν 12,7 L/h (42%) σε ασθενείς με μυελοκυστική πολυερυθραιμία και 11,9 L/h (43%) σε ασθενείς με οξεία νόσο μοσχεύματος κατά ξενιστή.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της ρουξολιτινίμπης είναι περίπου 95%, και η μέση συστηματική βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται ότι είναι περίπου 80%. Μετά από από του στόματος χορήγηση ρουξολιτινίμπης, οι μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός 1-2 ωρών. … Μετά τη χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης ραδιοσημασμένης ρουξολιτινίμπης σε υγιή άτομα, η απέκκριση ήταν κυρίως μέσω μεταβολισμού, με 74% και 22% της ραδιενέργειας να απεκκρίνεται στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Το αμετάβλητο φάρμακο αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 1% της απεκκριθείσας συνολικής ραδιενέργειας.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η ρουξολιτινίμπη συνδέεται περίπου 97% με πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με αλβουμίνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Περισσότερο από 99% της από του στόματος χορηγούμενης ρουξολιτινίμπης υφίσταται μεταβολισμό που διαμεσολαβείται από την CYP3A4 και, σε μικρότερο βαθμό, από την CYP2C9. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν ο M18 που σχηματίζεται από 2-υδροξυλίωση, και οι M16 και M27 (στερεοϊσομερή) που σχηματίζονται από 3-υδροξυλίωση. Άλλοι αναγνωρισμένοι μεταβολίτες περιλαμβάνουν τους M9 και M49, οι οποίοι σχηματίζονται από υδροξυλίωση και σχηματισμό κετόνης. Δεν είναι όλες οι δομές των μεταβολιτών πλήρως χαρακτηρισμένες και εικάζεται ότι πολλοί μεταβολίτες υπάρχουν ως στερεοϊσομερή. Οι μεταβολίτες της ρουξολιτινίμπης διατηρούν ανασταλτική δράση έναντι των JAK1 και JAk2 σε μικρότερο βαθμό από το μητρικό φάρμακο.
Το ισοένζυμο 3A4 του κυτοχρώματος P-450 (CYP) είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της ρουξολιτινίμπης. Δύο κύριοι ενεργοί μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν στο πλάσμα υγιών ατόμων· όλοι οι ενεργοί μεταβολίτες συμβάλλουν κατά 18% στη συνολική φαρμακοδυναμική δράση της ρουξολιτινίμπης.
Η ρουξολιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο 3A4 του κυτοχρώματος P-450 (CYP).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ρουξολιτινίμπης είναι περίπου 3 ώρες και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής των μεταβολιτών της είναι περίπου 5,8 ώρες.
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της ρουξολιτινίμπης μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση είναι περίπου 3 ώρες, και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της ρουξολιτινίμπης και των μεταβολιτών της είναι περίπου 5,8 ώρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
82S8X8XX8H RUXOLITINIB Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Janus Kinase Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Janus Kinase
Η ρουξολιτινίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης και Αναστολέας Janus Kinase. Ο μηχανισμός δράσης της ρουξολιτινίμπης είναι ως Αναστολέας Janus Kinase.
82S8X8XX8H RUXOLITINIB Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικής Κινάσης
Η ρουξολιτινίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της ρουξολιτινίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικής Κινάσης.
RUXOLITINIB Αναστολείς Janus Kinase [MoA]· Αναστολέας Κινάσης [EPC]· Αναστολέας Janus Kinase [EPC]