JAKAVI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EJ01

Μηχανισμός δράσης

Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των σχετιζόμενων με τις κινάσες Janus (JAK) JAK1 και JAK2 (τιμές IC50 της τάξεως των 3,3 nM και 2,8 nM για τα ένζυμα JAK1 και JAK2 αντίστοιχα). Αυτές μεσολαβούν και επιτυγχάνουν τη σηματοδότηση ενός αριθμού κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων οι οποίοι είναι σημαντικοί για την αιμοποίηση και την ανοσοποιητική λειτουργία. Η MF και η PV είναι μυελοϋπερπλαστικές νεοπλασίες οι οποίες είναι γνωστό ότι συσχετίζονται με απορρύθμιση της μεταγωγής σημάτων των JAK1 και JAK2. Η βάση για την απορρύθμιση πιστεύεται ότι περιλαμβάνει υψηλά επίπεδα κυκλοφορουσών κυτοκινών τα οποία ενεργοποιούν την οδό JAK-STAT, μεταλλάξεις που οδηγούν σε υπερλειτουργία όπως JAK2V617F και αδρανοποίηση αρνητικών ρυθμιστικών μηχανισμών. Οι ασθενείς με MF παρουσιάζουν απορυθμισμένη μεταγωγή σημάτων ανεξάρτητα από την κατάσταση μεταλλάξεων AK2V617F. Μεταλλάξεις ενεργοποίησης στο JAK2 (V617F ή εξώνιο 12) ανευρίσκονται σε >95% των ασθενών με PV. Η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει τη μεταγωγή σημάτων JAK-STAT και τον πολλαπλασιασμό κυτταρικών μοντέλων αιματολογικών κακοηθειών που εξαρτώνται από κυτοκίνες, καθώς επίσης και των κυττάρων Ba/F3 που έχουν καταστεί ανεξάρτητα των κυτοκινών, εκφράζοντας τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη JAK2V617F με IC50 που κυμαίνεται από 80 έως 320 nM. Οι οδοί μεταγωγής σημάτων JAK-STAT παίζουν ένα ρόλο στη ρύθμιση των ανάπτυξης, τον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση αρκετών τύπων ανοσοποιητικών κυττάρων που είναι σημαντικά για την παθογένεση της GvHD.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ρουξολιτινίμπη αναστέλλει την προκαλούμενη από την κυτοκίνη φωσφορυλίωση STAT3 στο ολικό αίμα υγιών ατόμων, ασθενών με MF και ασθενών με PV. Η ρουξολιτινίμπη οδήγησε σε μέγιστη αναστολή της φωσφορυλίωσης STAT3 2 ώρες μετά τη χορήγηση, η οποία επανήλθε στην αρχική τιμή σε 8 ώρες τόσο στα υγιή άτομα όσο και στους ασθενείς με MF, υποδηλώνοντας ότι δεν υπήρχε συσσώρευση ούτε του μητρικού φαρμάκου ούτε των ενεργών μεταβολιτών. Οι αρχικές αυξήσεις σε φλεγμονώδεις δείκτες που σχετίζονται με ιδιοσυγκρασιακά συμπτώματα όπως ο TNFα, η IL-6 και η CRP σε άτομα με MF μειώθηκαν μετά από θεραπεία με ρουξολιτινίμπη. Οι ασθενείς με MF με την πάροδο του χρόνου δεν έγιναν ανθεκτικοί στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη. Ομοίως, οι ασθενείς με PV επίσης παρουσιάζονται με αρχικές αυξήσεις σε φλεγμονώδεις δείκτες και αυτοί οι δείκτες μειώθηκαν κατόπιν θεραπείας με ρουξολιτινίμπη. Σε μια ενδελεχή μελέτη του QT σε υγιή άτομα, δεν υπήρχε καμία ένδειξη δράσης της ρουξολιτινίμπης όσον αφορά την παράταση του QT/QTc με χορήγηση εφάπαξ δόσεων έως το υπερθεραπευτικό επίπεδο των 200 mg, υποδεικνύοντας ότι η ρουξολιτινίμπη δεν έχει καμία επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μυελοΐνωση

Διεξήχθηκαν δύο τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3 (COMFORT-I και COMFORT-II) σε ασθενείς με MF (πρωτοπαθή MF, MF μετά από αληθή πολυκυτταραιμία, ή MF μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση). Και στις δύο μελέτες οι ασθενείς παρουσίασαν ψηλαφητή σπληνομεγαλία τουλάχιστον 5 cm κάτω από το όριο του πλευρικού τόξου και ενδιάμεση κατηγορία κινδύνου-2 ή υψηλού κινδύνου με βάση τα Κριτήρια Ομοφωνίας της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (IWG). Η αρχική δόση του Ζουκλοπενθιξόλη βασίστηκε στον αριθμό των αιμοπεταλίων. Ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων ≤100.000/mm3 δεν πληρούσαν τη προϋπόθεση για συμμετοχή στις μελέτες COMFORT) αλλά 69 ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη EXPAND, μια φάσης 1b, ανοικτή μελέτη εύρεσης δοσολογίας σε ασθενείς με MF (πρωτοπαθή MF, MF μετά από αληθή πολυκυτταραιμία, ή MF μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση) και βασικό αριθμό αιμοπεταλίων ≥50.000 και <100.000/mm3. Η COMFORT-I ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 309 ασθενείς οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή δεν ήταν υποψήφιοι για τη διαθέσιμη θεραπεία. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ατόμων που πέτυχε ≥35% μείωση του αρχικού όγκου του σπληνός κατά την εβδομάδα 24 όπως μετρήθηκε με MRI ή CT. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το χρόνο διατήρησης μιας μείωσης ≥35% του αρχικού όγκου του σπληνός, το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν ≥50% μείωση στην ολική βαθμολογία των συμπτωμάτων, μεταβολή της ολικής βαθμολογίας των συμπτωμάτων από την αρχική έως την εβδομάδα 24 όπως μετρήθηκε με το τροποποιημένο ημερολόγιο - Έντυπο Αξιολόγησης Συμπτωμάτων MF (MFSAF) v2.0 καθώς και τη συνολική επιβίωση. Η COMFORT-II ήταν μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη που περιελάμβανε 219 ασθενείς. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 ώστε να λάβουν ρουξολιτινίμπη έναντι της καλύτερης διαθέσιμης θεραπείας. Στο σκέλος με την καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία, το 47% των ασθενών έλαβε υδροξυουρία και το 16% των ασθενών έλαβε γλυκοκορτικοειδή. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ατόμων που πέτυχε μείωση ≥35% του αρχικού όγκου του σπληνός κατά την εβδομάδα 48, όπως αξιολογήθηκε με Μαγνητική Τομογραφία (MRI) ή Αξονική Τομογραφία (CT). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μείωση ≥35% του όγκου του σπληνός από τον αρχικό την εβδομάδα 24 και ο χρόνος διατήρησης μιας μείωσης ≥35% από τον αρχικό όγκο του σπληνός. Στην COMFORT-I και COMFORT-II, τα βασικά δημογραφικά και τα σχετικά με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των σκελών της θεραπείας.

Πίνακας 8 Ποσοστό ασθενών με μείωση ≥35% του αρχικού όγκου του σπληνός κατά την εβδομάδα 24 στην COMFORT-I και κατά την εβδομάδα 48 στην COMFORT-II (ITT)

Ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του Ζουκλοπενθιξόλη πέτυχε μείωση ≥35% του αρχικού όγκου του σπληνός (Πίνακας 8) ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία μετάλλαξης JAK2V617F (Πίνακας 9) ή τον υπότυπο της νόσου (πρωτοπαθής MF, MF μετά από αληθή πολυκυτταραιμία, MF μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση).

Πίνακας 9 Ποσοστό ασθενών με μείωση ≥35% του αρχικού όγκου του σπλήνα με βάση την κατάσταση μετάλλαξης JAK (ρύθμιση ασφαλείας)

Η πιθανότητα διατήρησης της ανταπόκρισης του σπληνός (≥35% μείωση) στο Ζουκλοπενθιξόλη για τουλάχιστον 24 εβδομάδες ήταν 89% στην COMFORT-I και 87% στην COMFORT-II. Το 52% διατήρησε την ανταπόκριση του σπληνός για τουλάχιστον 48 εβδομάδες στην COMFORT-II. Στην COMFORT-I, το 45,9% των ασθενών στην ομάδα του Ζουκλοπενθιξόλη πέτυχαν ≥50% βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας των συμπτωμάτων την εβδομάδα 24 (μετράται με τη χρήση του ημερολογίου MFSAF v2.0) σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, σε σύγκριση με το 5,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,0001 με χρήση του ελέγχου χ2). Η μέση μεταβολή της γενικής κατάστασης της υγείας την εβδομάδα 24, βάσει EORTC QLQ C30 ήταν +12,3 για το Ζουκλοπενθιξόλη και -3,4 για το εικονικό φάρμακο (p<0,0001). Στην COMFORT-I, μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 34,3 μηνών, το ποσοστό θανάτων στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης ήταν 27,1% έναντι 35,1% στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο. HR 0,687, 95% CI 0,459, 1,029, p=0,0668. Στην COMFORT-I, μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 61,7 μηνών, το ποσοστό θανάτων στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης ήταν 44,5% (69 από 155 ασθενείς) έναντι 53,2% (82 από 154) σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο. Ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 31% στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,69, 95% CI 0,50, 0,96, p=0,025). Στην COMFORT-ΙI, μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 34,7 μηνών, το ποσοστό θανάτων στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ρουξολιτινίμπη ήταν 19,9% έναντι 30,1% στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία (BAT), HR 0,48, 95% CI 0,28, 0,85, p=0,009. Και στις δύο μελέτες, τα χαμηλότερα ποσοστά θανάτων που σημειώθηκαν στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης προέκυψαν κυρίως από τα αποτελέσματα που ελήφθησαν από τις υποομάδες μετά από αληθή πολυκυτταραιμία και μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση. Στην COMFORT-ΙI, μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 55,9 μηνών, το ποσοστό θανάτων στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης ήταν 40,4% (59 από 146 ασθενείς) έναντι 47,9% (35 από 73 ασθενείς) σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία (BAT). Ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 33% στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με το σκέλος της BAT (HR 0,67, 95% CI 0,44, 1,02, p=0,062).

Aληθής πολυκυτταραιμία

Διεξήχθη μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μελέτη φάσης 3 (RESPONSE) σε 222 ασθενείς με PV οι οποίοι εμφάνιζαν αντοχή ή δυσανεξία σε υδροξυουρία που ορίζεται με βάση τα δημοσιευμένα κριτήρια της διεθνούς ομάδας εργασίας του Ευρωπαϊκού Δικτύου για τη Λευχαιμία (ELN). 110 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης και 112 ασθενείς στο σκέλος της BAT. Η αρχική δόση του Ζουκλοπενθιξόλη είναι 10 mg χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα. Εν συνεχεία οι δόσεις προσαρμόστηκαν σε κάθε ασθενή με βάση την ανοχή και την αποτελεσματικότητα με μέγιστη δόση τα 25 mg χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα. Η BAT επιλέχθηκε από τον ερευνητή σε ατομική βάση για κάθε ασθενή και περιελάμβανε υδροξυουρία (59,5%), ιντερφερόνη/πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη (11,7%), αναγρελίδη (7,2%), pipobroman (1,8) και παρατήρηση (15,3%). Τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος 33 έως 90 έτη). Οι ασθενείς στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης είχαν διάγνωση PV για διάμεσο χρονικό διάστημα 8,2 ετών και είχαν λάβει στο παρελθόν υδροξυουρία για διάμεσο χρονικό διάστημα 3 ετών περίπου. Οι περισσότεροι ασθενείς (>80%) είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον δύο φλεβοτομές τις τελευταίες 24 εβδομάδες πριν από την προκαταρκτική αξιολόγηση. Συγκριτικά δεδομένα σχετικά με τη μακροχρόνια επιβίωση και τη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών της νόσου δεν υπάρχουν. Το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τόσο απουσία καταλληλότητας για διενέργεια φλεβοτομής (έλεγχος HCT) όσο και ≥35% μείωση του όγκου του σπληνός την εβδομάδα 32 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης. Η καταλληλότητα για φλεβοτομή ορίστηκε ως επιβεβαιωμένος HCT >45%, δηλ., τουλάχιστον 3 ποσοστιαίες μονάδες υψηλότερος από τον HCT που λήφθηκε κατά την έναρξη της μελέτης ή επιβεβαιωμένος HCT >48%, ανάλογα με το ποια τιμή ήταν χαμηλότερη. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο και παρέμειναν χωρίς εξέλιξη την εβδομάδα 48, καθώς επίσης και το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν πλήρη αιματολογική ύφεση την εβδομάδα 32. Η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της και ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του Ζουκλοπενθιξόλη πέτυχαν το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο και κάθε ένα από τα επιμέρους στοιχεία του. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Ζουκλοπενθιξόλη (23%) πέτυχαν κύρια ανταπόκριση (p<0,0001) σε σύγκριση με τη BAT (0,9%). Έλεγχος του αιματοκρίτη επιτεύχθηκε από το 60% των ασθενών στο σκέλος του Ζουκλοπενθιξόλη σε σύγκριση με το 18,8% στο σκέλος της BAT και μείωση του όγκου του σπληνός ≥35% επιτεύχθηκε από το 40% των ασθενών στο σκέλος του Ζουκλοπενθιξόλη σε σύγκριση με το 0,9% στο σκέλος της BAT (Εικόνα 1). Επετεύχθησαν επίσης και τα δύο βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν Ζουκλοπενθιξόλη και πέτυχαν πλήρη αιματολογική ύφεση ήταν 23,6% σε σύγκριση με το 8,0% που έλαβαν BAT (p=0,0013) και το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν Ζουκλοπενθιξόλη και πέτυχαν διαρκή κύρια ανταπόκριση την εβδομάδα 48 ήταν 20% σε σύγκριση με το 0,9% που έλαβαν BAT (p<0,0001).

Εικόνα 1 Ασθενείς που πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο και στοιχεία του κύριου καταληκτικού σημείου την εβδομάδα 32

(A chart is present in the original document describing 60% HCT control, 40% ≥35% spleen volume reduction, 23% primary composite endpoint for RUX vs BAT)

Η επιβάρυνση από τα συμπτώματα αξιολογήθηκε με τη χρήση του ηλεκτρονικού ημερολογίου του ασθενούς της συνολικής βαθμολογίας συμπτωμάτων (TSS) MPN-SAF, το οποίο αποτελούταν από 14 ερωτήσεις. Την εβδομάδα 32, το 49% και το 64% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη πέτυχαν ≥50% μείωση της TSS-14 και TSS-5, αντίστοιχα, σε σύγκριση με μόνο το 5% και το 11% των ασθενών που έλαβαν BAT. Η αντίληψη του θεραπευτικού οφέλους μετρήθηκε με το ερωτηματολόγιο Συνολικής Εντύπωσης του Ασθενούς για τη Μεταβολή (PGIC). Το 66% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη σε σύγκριση με το 19% που αντιμετωπίστηκαν με BAT ανέφεραν βελτίωση μόλις τέσσερις εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας. Η βελτίωση της αντίληψης του θεραπευτικού οφέλους ήταν επίσης υψηλότερη στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη την εβδομάδα 32 (78% έναντι 33%). Έχουν διεξαχθεί πρόσθετες αναλύσεις από τη μελέτη RESPONSE για να εκτιμηθεί η διάρκεια της ανταπόκρισης κατά την εβδομάδα 80 και εβδομάδα 256 μετά την τυχαιοποίηση. Από τους 25 ασθενείς που είχαν πετύχει κύρια ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 32, οι 3 ασθενείς είχαν παρουσιάσει εξέλιξη κατά την εβδομάδα 80 και 6 ασθενείς κατά την εβδομάδα 256. Η πιθανότητα διατήρησης της ανταπόκρισης από την εβδομάδα 32 έως την εβδομάδα 80 και εβδομάδα 256 ήταν 92% και 74% αντίστοιχα (βλ. Πίνακα 10).

Πίνακας 10 Διάρκεια κύριας ανταπόκρισης κατά τη μελέτη RESPONSE

• Με βάση το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο: απουσία καταλληλότητας για διενέργεια φλεβοτομής (έλεγχος HCT) και μια ≥35% μείωση στον όγκο του σπλήνα από την αρχική. δ/ε: δεν εφαρμόζεται.

Διεξήχθη μια δεύτερη τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μελέτη φάσης 3β (RESPONSE 2) σε 149 ασθενείς με PV οι οποίοι εμφάνιζαν αντοχή ή δυσανεξία σε υδροξυουρία αλλά χωρίς ψηλαφητή σπληνομεγαλία. Το κύριο καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν έλεγχο HCT (απουσία καταλληλότητας για διενέργεια φλεβοτομής) κατά την εβδομάδα 28 επιτεύχθηκε (62,2% στο σκέλος του Ζουκλοπενθιξόλη έναντι 18,7% στο σκέλος της BAT). Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν πλήρη αιματολογική ύφεση κατά την εβδομάδα 28 επίσης επιτεύχθηκε (23,0% στο σκέλος του Ζουκλοπενθιξόλη έναντι 5,3% στο σκέλος της BAT).

Αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD)

Δύο τυχαιοποιημένες φάσης 3, ανοικτές, πολυκεντρικές μελέτες διερεύνησαν το Ζουκλοπενθιξόλη σε ασθενείς 12 ετών και άνω με οξεία GvHD (REACH2) και χρόνια GvHD (REACH3) μετά από αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (alloSCT) και ανεπαρκή ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή και/ή άλλες συστημικές θεραπείες. Η αρχική δόση του Ζουκλοπενθιξόλη ήταν 10 mg δύο φορές την ημέρα.

Οξεία αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Στη REACH2, 309 ασθενείς με βαθμού II έως IV οξείας GvHD με αντίσταση στα κορτικοστεροειδή, τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε Ζουκλοπενθιξόλη ή ΒΑΤ. Οι ασθενείς κατηγοροποιήθηκαν με βάση τη σοβαρότητα της οξείας GvHD κατά τη χρονική στιγμή της τυχαιοποιήσεις. Η αντίσταση στα κορτικοστεροειδή καθορίστηκε όταν οι ασθενείς είχαν εξέλιξη μετά από τουλάχιστον 3 ημέρες, απέτυχε η επίτευξη ανταπόκρισης μετά από 7 ημέρες ή απέτυχε η βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών. Η BAT επιλέχθηκε από τον ερευνητή σε ατομική βάση για κάθε ασθενή και περιελάμβανε σφαιρίνη αντι-θυμοκυττάρων (ATG), εξωσωματική φωτοφαίρεση (ECP), μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα (MSC), χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ), μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF), αναστολείς mTOR (εβερόλιμους ή σιρόλιμους), ετανερσέπτη ή ινφλιξιμάμπη. Επιπρόσθετα στο Ζουκλοπενθιξόλη ή στη ΒΑΤ, οι ασθενείς μπορούσαν να λαμβάνουν την τυπική υποστηρικτική αγωγή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων περιλαμβανομένων των αντιμολυσματικών φαρμακευτικών προϊόντων και την υποστήριξη μετάγγισης. Η ρουξολιτινίμπη προστέθηκε στη συνεχή χρήση κορτικοστεροειδών και/ή αναστολέων της καλσινευρίνης (CNI) όπως η κυκλοσπορίνη ή το τακρόλιμους και/ή τοπικές ή εισπνεόμενες θεραπείες με κορτικοστεροειδή ήταν επιτρεπτές σύμφωνα με τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές. Οι ασθενείς που λάμβαναν προηγουμένως μια άλλη συστημική θεραπεία εκτός των κορτικοστεροειδών και CNI για την οξεία GvHD πληρούσαν τις προϋποθέσεις για να συμμετέχουν στη μελέτη. Επιπρόσθετα με τα κορτικοστεροειδή και τους CNI, επιτρεπόταν η συνέχιση της λήψης της προηγούμενης συστημικής θεραπείας μόνο έαν η χρήση της ήταν για σκοπούς προφύλαξης από την οξεία GvHD (δηλ., η αγωγή είχε ξεκινήσει πριν από τη διάγνωση της οξεία GvHD) σύμφωνα με την κοινή ιατρική πρακτική. Οι ασθενείς σε ΒΑΤ μπορούσαν να περάσουν σε ρουξολιτινίμπη μετά από 28 ημέρες εάν πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια: - Αποτυχία επίτευξης του ορισμού του κύριου καταληκτικού σημείου (πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση κατά την ημερα 28 Ή - Έπειτα από απώλεια ανταπόκρισης και επίτευξη των κριτηρίων εξέλιξης, ανάμεικτη ανταπόκριση ή καθόλου αναπόκριση, καθιστώντας απαραίτητη νέα πρόσθετη συστημική ανοσοκατασταλτική θεραπεία για την οξεία GvHD, ΚΑΙ - Δεν είχαν σημεία/συμπτώματα χρόνιας GvHD. Η βαθμιαία μείωση του Ζουκλοπενθιξόλη ήταν επιτρεπτή μετά την επίσκεψη κατά την ημέρα 56 για τους ασθενείς με ανταπόκριση στη θεραπεία. Τα αρχικά δημογραφικά και χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 12 έως 73 ετών). Η μελέτη περιλάμβανε 2,9% έφηβους, 59,2% άνδρες και 68,9% λευκούς ασθενείς. Η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν μέρος είχαν κακοήθη υποκείμενη νόσο. Η σοβαρότητα της οξείας GvHD ήταν βαθμού ΙΙ σε 34% και 34%, βαθμού ΙΙΙ σε 46% και 47% και βαθμού IV σε 20% και 19% στο Ζουκλοπενθιξόλη και ΒΑΤ σκέλος, αντίστοιχα. Οι λόγοι της ανεπαρκούς ανταπόκρισης στα κορτικοστεροείδή στα Ζουκλοπενθιξόλη και ΒΑΤ σκέλη ήταν 1) αποτυχία επίτευξης ανταπόκρισης μετά από 7 ημέρες θεραπείας με κορτικοστεροείδή (46,8% και 40,6%, αντίστοιχα), 2) αποτυχία μείωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών (30,5% και 31,6%, αντίστοιχα) ή 3) εξέλιξη της νόσου μετά από 3 ημέρες θεραπείας (22,7% και 27,7%, αντίστοιχα). Μεταξύ όλων των ασθενών, τα πιο συνήθη όργανα εμπλεκόμενα με την οξεία GvHD ήταν επιδερμίδα (54,0%) και κάτωτερος γαστρεντερικός σωλήνας (68,3%). Περισσότεροι ασθενείς στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος είχαν οξεία GvHD σχετική με επιδερμίδα (60,4%) και ήπαρ (23,4%), σε σύγκριση με το ΒΑΤ σκέλος (επιδερμίδα: 47,7% και ήπαρ: 16,1%). Οι πιο συνήθεις συστημικές θεραπείες για την οξεία GvHD που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως ήταν τα κορτικοστεροειδή+CNIs (49,4% στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος και 49,0% στο ΒΑΤ σκέλος). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) κατά την ημέρα 28, που ορίστηκε ως το μερίδιο των ασθενών σε κάθε σκέλος με μια ολική ανταπόκριση (OR) ή μερική ανταπόκριση (PR) χωρίς την αναγκαιότητα επιπρόσθετων συστημικών θεραπειών για μια προγενέστερη εξέλιξη, ανάμεικτη ανταπόκριση ή καθόλου ανταπόκριση με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή ακολουθώντας τα κριτήρια από Harris et al. (2016). Το σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που κατάφεραν μια CR ή PR κατά την ημέρα 28 και διατήρησαν μια CR ή PR κατά την ημέρα 56. Η REACH2 πέτυχε τον κύριο στόχο της. Το ORR κατά την ημέρα 28 της θεραπείας ήταν ηψηλότερη στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος (62,3%) συγκριτικά με το ΒΑΤ σκέλος (39,4%). Υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπευτικών σκελών (στρωματοποιημένη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel p<0,0001, αμφίπλευρη, OR: 2,64, 95% CI: 1,65, 4,22). Υπήρχε επίσης ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με πλήρη ανταπόκριση στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος (34,3%) συγκριτικά με το ΒΑΤ σκέλος (19,4%). Το ORR κατά την ημέρα 28 ήταν 76% για βαθμού ΙΙ GvHD, 56% για βαθμού ΙIΙ GvHD και 53% για βαθμού IV GvHD στο σκέλος Ζουκλοπενθιξόλη, και 51% για βαθμού ΙΙ GvHD, 38% για βαθμού ΙIΙ GvHD και 23% για βαθμού IV GvHD στο σκέλος ΒΑΤ. Ανάμεσα στους ασθενείς χωρίς ανταπόκριση κατά την ημέρα 28 στα Ζουκλοπενθιξόλη και ΒΑΤ σκέλη, 2,6% και 8,4% είχαν εξέλιξη της νόσου, αντίστοιχα.

Πίνακας 11 Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης κατά την ημέρα 28 στη REACH2

Η μελέτη πέτυχε το σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο με βάση την ανάλυση των πρωτογενών δεδομένων. Το διαρκές ORR κατά την ημέρα 56 ήταν 39,6% (95% CI: 31,8, 47,8) στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος και 21,9% (95% CI: 15,7, 29,3) στο ΒΑΤ σκέλος. Υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών (OR: 2,38, 95% CI: 1,43, 3,94, p=0,0007). Το ποσοστό των ασθενών με CR ήταν 26,6% στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος έναντι 16,1% στο ΒΑΤ σκέλος. Συνολικά, 49 ασθενείς (31,6%) που αρχικά είχαν τυχαιοποιηθεί στο ΒΑΤ σκέλος μεταφέρθηκαν στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος.

Χρόνια αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Στη REACH2, 329 ασθενείς με ήπια ή σοβαρή χρόνια GvHD με αντίσταση στα κορτικοστεροειδή, τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε Ζουκλοπενθιξόλη ή ΒΑΤ. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση τη σοβαρότητα της χρόνιας GvHD κατά τη χρονική στιγμή της τυχαιοποίησης. Η αντίσταση στα κορτικοστεροειδή καθορίστηκε όταν οι ασθενείς είχαν έλλειψη ανταπόκρισης ή εξέλιξη της νόσου μετά από 7 ημέρες, ή είχαν επιμονή της νόσου για 4 εβδομάδες ή απέτυχε η βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών. Η BAT επιλέχθηκε από τον ερευνητή σε ατομική βάση για κάθε ασθενή και περιελάμβανε εξωσωματική φωτοφαίρεση (ECP), χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ), μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF), αναστολείς mTOR (εβερόλιμους ή σιρόλιμους), ινφλιξιμάμπη, ριτουξιμάμπη, πεντοστατίνη, ιματινίμπη, ή ιμπρουτινίμπη. Επιπρόσθετα στο Ζουκλοπενθιξόλη ή στη ΒΑΤ, οι ασθενείς μπορούσαν να λαμβάνουν την τυπική υποστηρικτική αγωγή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων περιλαμβανομένων των αντιμολυσματικών φαρμακευτικών προϊόντων και την υποστήριξη μετάγγισης. Η συνεχής χρήση κορτικοστεροειδών και CNIs όπως η κυκλοσπορίνη ή το τακρόλιμους και τοπικές ή εισπνεόμενες θεραπείες με κορτικοστεροειδή ήταν επιτρεπτές σύμφωνα με τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές. Οι ασθενείς που λάμβαναν προηγουμένως μια άλλη συστημική θεραπεία εκτός των κορτικοστεροείδών και/ή CNI για την χρόνια GvHD πληρούσαν τις προϋποθέσεις για να συμμετέχουν στη μελέτη. Επιπρόσθετα με τα κορτικοστεροειδή και τους CNI, επιτρεπόταν η συνέχιση της λήψης της προηγούμενης συστημικής θεραπείας μόνο έαν η χρήση της ήταν για σκοπούς προφύλαξης από τη χρόνια GvHD (δηλ. η αγωγή είχε ξεκινήσει πριν από τη διάγνωση της χρόνιας GvHD) σύμφωνα με την κοινή ιατρική πρακτική. Οι ασθενείς σε ΒΑΤ μπορούσαν να περάσουν σε ρουξολιτινίμπη κατά την ημέρα 169 και μετά λόγω της εξέλιξης της νόσου, ανάμεικτη ανταπόκριση, ή αμετάβλητη ανταπόκριση, λόγω τοξικότητας στη ΒΑΤ, ή λόγω έξαρσης της χρόνιας GvHD. Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που παρουσιάζουν μετάβαση από οξεία GvHD σε χρόνια GvHD χωρίς τη βαθμιαία μείωση των κορτικοστεροειδών και όποιαςδήποτε συστημικής θεραπείας δεν είναι γνωστή. Η αποτελεσματικότητα στην οξεία ή χρόνια GvHD μετά από έγχυση λεμφοκυττάρων δότη (DLI) και σε ασθενείς που δεν είχαν ανοχή στη θεραπεία με στεροειδή δεν είναι γνωστή. Η βαθμιαία μείωση του Ζουκλοπενθιξόλη ήταν επιτρεπτή μετά την επίσκεψη κατά την ημέρα 169. Τα αρχικά δημογραφικά και χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 49 έτη (εύρος 12 έως 76 ετών). Η μελέτη περιλάμβανε 3,6% έφηβους, 61,1% άνδρες και 75,4% λευκούς ασθενείς. Η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν μέρος είχαν κακοήθη υποκείμενη νόσο. Η σοβαρότητα της χρόνιας GvHD με αντίσταση στα κορτικοστεροειδή κατά τη διάγνωση ήταν ισορροπημένη μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας, με 41% και 45% ήπια και 59% και 55% σοβαρή στο Ζουκλοπενθιξόλη και ΒΑΤ σκέλος, αντίστοιχα. Η ανεπαρκής ανταπόκριση στα κορτικοστεροείδή στο Ζουκλοπενθιξόλη και ΒΑΤ σκέλος χαρακτηρίστηκε από 1) αποτυχία επίτευξης ανταπόκρισης ή εξέλιξη της νόσου μετά από θεραπεία με κορτικοστεροειδή για τουλάχιστον 7 ημέρες σε 1 mg/kg/ημέρα ισοδύναμα πρεδνιζόνης (37,6% και 44,5%, αντίστοιχα), 2) επιμονή της νόσου μετά από 4 εβδομάδες σε 0,5 mg/kg/ημέρα (35,2% και 25,6%, αντίστοιχα) ή 3) εξάρτηση στα κορτικοστεροειδή (27,3% και 29,9%, αντίστοιχα). Μεταξύ όλων των ασθενών, 73% και 45% είχαν εμπλοκή επιδερμίδας και πνεύμονα στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος, σε σύγκριση με 69% και 41% στο ΒΑΤ σκέλος. Οι πιο συνήθεις θεραπείες για τη χρόνια GvHD που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως ήταν τα κορτικοστεροειδή μόνο (43% στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος και 49% στο ΒΑΤ σκέλος) και κορτικοστεροειδή+CNIs (41% των ασθενών στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος και 42% στο ΒΑΤ σκέλος). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ORR κατά την ημέρα 169, που ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών σε κάθε σκέλος με μια CR ή μια PR χωρίς την αναγκαιότητα επιπρόσθετων συστημικών θεραπειών για μια προγενέστερη εξέλιξη, ανάμεικτη ανταπόκριση ή καθόλου ανταπόκριση με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή ακολουθώντας τα κριτήρια των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH). Ένα σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς αποτυχία (FFS), ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο χρόνου εώς το περιστατικό που ορίστηκε έως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι: 1) υποτροπή ή επανεμφάνιση υποκείμενης νόσου, 2) μη υποτροπιάζουσα θνησιμότητα, ή 3) προσθήκη μιας άλλης συστημικής θεραπείας. Η REACH3 πέτυχε τον κύριο στόχο της. Κατά τη στιγμή της πρωτογενούς ανάλυσης (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 08-Μαΐου-2020), η ORR κατά την εβδομάδα 24 ήταν ηψηλότερη στο Ζουκλοπενθιξόλη σκέλος (49,7%) συγκριτικά με το ΒΑΤ σκέλος (25,6%). Υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπευτικών σκελών (στρωματοποιημένη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel p<0,0001, αμφίπλευρη, OR: 2,99, 95% CI: 1,86, 4,80). Τα συνολικά αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 12. Ανάμεσα στους ασθενείς χωρίς ανταπόκριση κατά την ημέρα 169 στα Ζουκλοπενθιξόλη και ΒΑΤ σκέλη, 2,4% και 12,8% είχαν εξέλιξη της νόσου, αντίστοιχα.

Πίνακας 12 Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης κατά την ημέρα 169 στη REACH3

Το σημαντικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο, FFS, παρουσίασε μια στατιστικά σημαντική 63% μείωση ρίσκου έναντι της ΒΑΤ (HR: 0,370; 95% CI: 0,268, 0,510, p<0,0001). Στους 6-μήνες, η πλειοψηφία των περιστατικών FFS ήταν «πρόσθετη ή έναρξη μιας άλλης συστημικής θεραπείας για τη GvHD» (πιθανότητα για αυτό το περιστατικό ήταν 13,4% έναντι 48,5% για τα Ζουκλοπενθιξόλη και ΒΑΤ σκέλη αντίστοιχα). Τα αποτελέσματα για την «υποτροπή υποκείμενης νόσου» και μη υποτροπιάζουσα θνησιμότητα (NMR) ήταν 2,46% έναντι 2,57% και 9,19% έναντι 4,46%, στα Ζουκλοπενθιξόλη και ΒΑΤ σκέλη, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στα αθροιστικά περιστατικά μεταξύ των θεραπευτικών σκελών κατά την εστίαση μόνο στη NMR.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ζουκλοπενθιξόλη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της MF και της PV. Στον παιδιατρικό πληθυσμό της GvHD ηλικίας άνω των 2 ετών, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ζουκλοπενθιξόλη υποτηρίζονται από τα στοιχεία από τις τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3, REACH2 και REACH3 και από τις ανοικτές, ενός σκέλους μελέτες φάσης 2 REACH4 και REACH5 (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ο ενός σκέλους σχεδιασμός δεν απομονώνει τη συνεισφορά της ρουξολιτινίμπης στη συνολική αποτελεσματικότητα.

Οξεία αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Στη REACH4, 45 παιδιατρικοί ασθενείς με βαθμού II έως IV οξεία GvHD υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Ζουκλοπενθιξόλη και κορτικοστεροειδή +/- CNIs για να αξιολογηθεί η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του Ζουκλοπενθιξόλη. Οι ασθενείς συμμετείχαν σε 4 ομάδες με βάση την ηλικία (Ομάδα 1 [≥12 ετών έως <18 ετών, Ν=18], Ομάδα 2 [≥6 ετών έως <12 ετών, Ν=12], Ομάδα 3 [≥2 ετών έως <6 ετών Ν=15] και Ομάδα 4 [≥28 ημερών έως <2 ετών, Ν=0]). Οι δόσεις που δοκιμάστηκαν ήταν 10 mg δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 1, 5 mg δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 2 και 4 mg/m2 δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 3 και οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 24 εβδομάδες ή μέχρι τη διακοπή. Το Ζουκλοπενθιξόλη χορηγήθηκε είτε ως 5 mg δισκίο ή κάψουλα/πόσιμο διάλυμα για παιδιατρικούς ασθενείς <12 ετών. Οι ασθενείς συμμετείχαν με κατάσταση νόσου είτε ανθεκτική στα στεροειδή ή πρωτοθεραπευόμενη. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ανθεκτικοί στα στεροειδή με βάση τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές ή την απόφαση του ιατρού στην περίπτωση που οι θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές δεν ήταν διαθέσιμες και τους επιτράπηκε να λάβουν όχι περισσότερες από μια επιπρόσθετη προηγούμενη συστημική θεραπεία για οξεία GvHD επιπρόσθετα με κορτικοστεροειδή. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν πρωτοθεραπευόμενοι εάν δεν είχαν λάβει οποιαδήποτε προηγούμενη συστημική θεραπεία για οξεία GvHD (εκτός από 72 ωρών κατά το μέγιστο προηγούμενης συστημικής θεραπείας μεθυλπρεδνισολόνης ή ισοδύναμης μετά την έναρξη της οξείας GvHD). Επιπρόσθετα στο Ζουκλοπενθιξόλη, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συστημικά κορτικοστεροειδή και/ή CNI (κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους) και θεραπείες με τοπικά κορτικοστεροειδή ήταν, επίσης, επιτρεπτές με βάση τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές. Στη REACH4, 40 ασθενείς (88,9%) έλαβαν ταυτόχρονα CNIs. Οι ασθενείς θα μπορούσαν επίσης να είχαν λάβει τυπική υποστηρικτική αγωγή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων περιλαμβανομένων των αντι-μολυσματικών φαρμακευτικών προϊόντων και την υποστήριξη μετάγγισης. Το Ζουκλοπενθιξόλη επρόκειτο να διακοπεί σε περίπτωση έλλειψης ανταπόκρισης στη θεραπεία για οξεία GvHD κατά την ημέρα 28. Η βαθμιαία μείωση του Ζουκλοπενθιξόλη ήταν επιτρεπτή μετά την επίσκεψη κατά την ημέρα 56. Οι άνδρες και γυναίκες ασθενείς αποτελούσαν το 62,2% (n=28) και το 37,8% (n=17) των ασθενών, αντίστοιχα. Συνολικά, 27 ασθενείς (60,0%) είχαν υποκείμενη κακοήθεια, συχνότερα λευχαιμία (26 ασθενείς, 57,8%). Μεταξύ των 45 παδιατρικών ασθενών που συμμετείχαν στη REACH4, 13 (28,9%) είχαν πρωτοθεραπευόμενη οξεία GvHD και 32 (71,1%) είχαν ανθεκτική στα στεροειδή οξεία GvHD. Αρχικά, 64,4% των ασθενών είχαν βαθμού II, 26,7% είχαν βαθμού III και 8,9% είχαν βαθμού IV οξεία GvHD. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) κατά την ημέρα 28 (κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας) στη REACH4 ήταν 84,4% (90% CI: 72,8, 92,5) σε όλους τους ασθενείς, με CR σε 48,9% των ασθενών και PR σε 35,6% των ασθενών. Όσον αφορά την κατάσταση πριν από τη θεραπεία, το ORR κατά την ημέρα 28 ήταν 90,6% σε ανθεκτικούς στα στεροειδή (SR) ασθενείς. Το ποσοστό διαρκούς ORR κατά την ημέρα 56 (δευτερεύον καταληκτικό σημείο) υπολογισμένο από την αναλογία των ασθενών που πέτυχαν CR και PR κατά την ημέρα 28 και διατήρησαν CR και PR κατά την ημέρα 56 ήταν 66,7% σε όλους τους ασθενείς στη REACH4 και 68,8% σε SR ασθενείς.

Χρόνια αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Στη REACH5, 45 παιδιατρικοί ασθενείς με ήπια ή σοβαρή χρόνια GvHD υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Ζουκλοπενθιξόλη και κορτικοστεροειδή +/- CNIs για να αξιολογηθεί η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική της θεραπείας με Ζουκλοπενθιξόλη. Οι ασθενείς συμμετείχαν σε 4 ομάδες με βάση την ηλικία (Ομάδα 1 [≥12 ετών έως <18 ετών, Ν=22], Ομάδα 2 [≥6 ετών έως <12 ετών, Ν=16], Ομάδα 3 [≥2 ετών έως <6 ετών Ν=7] και Ομάδα 4 [≥28 ημερών έως <2 ετών, Ν=0]). Οι δόσεις που δοκιμάστηκαν ήταν 10 mg δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 1, 5 mg δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 2 και 4 mg/m2 δύο φορές την ημέρα για την Ομάδα 3και οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 39 κύκλους/156 εβδομάδες ή μέχρι τη διακοπή. Το Ζουκλοπενθιξόλη χορηγήθηκε είτε ως 5 mg δισκίο ή πόσιμο διάλυμα για παιδιατρικούς ασθενείς <12 ετών. Οι ασθενείς συμμετείχαν με κατάσταση νόσου είτε ανθεκτική στα στεροειδή ή πρωτοθεραπευόμενη. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ανθεκτικοί στα στεροειδή με βάση τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές ή την απόφαση του ιατρού στην περίπτωση που οι θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές δεν ήταν διαθέσιμες και τους επιτράπηκε να λάβουν επιπρόσθετη προηγούμενη συστημική θεραπεία για χρόνια GvHD επιπρόσθετα με κορτικοστεροειδή. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν πρωτοθεραπευόμενοι εάν δεν είχαν λάβει οποιαδήποτε προηγούμενη συστημική θεραπεία για χρόνια GvHD (εκτός από 72 ωρών κατά το μέγιστο προηγούμενης συστημικής θεραπείας μεθυλπρεδνισολόνης ή ισοδύναμης μετά την έναρξη της χρόνιας GvHD). Επιπρόσθετα στο Ζουκλοπενθιξόλη, οι ασθενείς συνέχισαν χρήση συστημικών κορτικοστεροειδών και/ή CNI (κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους) και θεραπείες με τοπικά κορτικοστεροειδή ήταν, επίσης, επιτρεπτές με βάση τις θεσμικές κατευθυντήριες γραμμές. Στη REACH5, 23 ασθενείς (51,1%) έλαβαν ταυτόχρονα CNIs. Οι ασθενείς θα μπορούσαν επίσης να είχαν λάβει τυπική υποστηρικτική αγωγή της αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων περιλαμβανομένων των αντι-μολυσματικών φαρμακευτικών προϊόντων και την υποστήριξη μετάγγισης. Το Ζουκλοπενθιξόλη επρόκειτο να διακοπεί σε περίπτωση έλλειψης ανταπόκρισης στη θεραπεία για χρόνια GvHD κατά την ημέρα 169. Η βαθμιαία μείωση του Ζουκλοπενθιξόλη ήταν επιτρεπτή μετά την επίσκεψη κατά την ημέρα 169. Οι άνδρες και γυναίκες ασθενείς αποτελούσαν το 64,4% (n=29) και το 35,6% (n=16) των ασθενών, αντίστοιχα, με 30 ασθενείς (66,7%) με ιστορικό νόσου υποκείμενης κακοήθειας πριν από τη μεταμόσχευση, συχνότερα λευχαιμία (27 ασθενείς, 60%). Μεταξύ των 45 παδιατρικών ασθενών που συμμετείχαν στη REACH5, 17 (37,8%) είχαν πρωτοθεραπευόμενη χρόνια GvHD και 28 (62,2%) είχαν SR χρόνια GvHD. Η νόσος ήταν σοβαρή σε 62,2% των ασθενών και ήπια σε 37,8% των ασθενών. Τριάντα ένας (68,9%) ασθενείς είχα προσβολή του δέρματος, δεκαοκτώ (40%) είχαν προσβολή του στόματος και δεκατέσσερις (31,1%) είχαν προσβολή του πνεύμονα. Το ORR κατά την ημέρα 169 (κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας) ήταν 40% (90% CI: 27,7, 53,3) σε όλους τους παιδιατρικούς ασθενείς στη REACH5 και 39,3% σε SR ασθενείς.

Απορρόφηση

Η ρουξολιτινίμπη, σύμφωνα με το Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης (ΣΒΤ), είναι μια ουσία κατηγορίας 1, με χαρακτηριστικά υψηλής διαπερατότητας, υψηλής διαλυτότητας και ταχείας διάλυσης. Σε κλινικές μελέτες, η ρουξολιτινίμπη απορροφάται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση, με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) να επιτυγχάνεται περίπου 1 ώρα μετά τη δόση. Σύμφωνα με μια μελέτη ισορροπίας ανθρώπινης μάζας, η από του στόματος απορρόφηση της ρουξολιτινίμπης, ως ρουξολιτινίμπη ή μεταβολίτες που σχηματίζονται κατά την πρώτη δίοδο είναι 95% ή μεγαλύτερη. Η μέση συγκέντρωση Cmax και η ολική έκθεση (AUC) αυξήθηκαν ανάλογα σε ένα δοσολογικό εύρος 5 έως 200 mg. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή στη φαρμακοκινητική της ρουξολιτινίμπης κατά τη χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Η μέση συγκέντρωση Cmax ήταν μέτρια μειωμένη (24%) ενώ η μέση AUC ήταν σχεδόν αμετάβλητη (4% αύξηση) κατά τη χορήγηση με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά.

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με MF και PV είναι 75 λίτρα, 67,5 λίτρα στους εφήβους και ενήλικες ασθενείς με οξεία GvHD και 60,9 λίτρα στους εφήβους και ενήλικες ασθενείς με χρόνια GvHD. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 30 λίτρα σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία ή χρόνια GvHD και με επιφάνεια σώματος (BSA) κάτω του 1 m2. Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις της ρουξολιτινίμπης, το ποσοστό δέσμευσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro ανέρχεται περίπου στο 97%, κυρίως στην αλβουμίνη. Μια μελέτη αυτοραδιογραφίας σε ολόκληρο το σώμα που διενεργήθηκε σε αρουραίους κατέδειξε ότι η ρουξολιτινίμπη δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Βιομετασχηματισμός

Η ρουξολιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 (>50%), με επιπλέον συνεισφορά από το CYP2C9. Η μητρική ουσία είναι η επικρατέστερη στο ανθρώπινο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 60% του υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο στην κυκλοφορία. Στο πλάσμα υπάρχουν δύο σημαντικοί και ενεργοί μεταβολίτες που αντιπροσωπεύουν το 25% και 11% της μητρικής AUC. Οι μεταβολίτες αυτοί έχουν το ένα δεύτερο έως το ένα πέμπτο της μητρικής φαρμακολογικής δράσης που σχετίζεται με JAK. Το συνολικό άθροισμα όλων των ενεργών μεταβολιτών συμβάλλει στο 18% της συνολικής φαρμακοδυναμικής της ρουξολιτινίμπης. Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, η ρουξολιτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή το CYP3A4 και δεν είναι ισχυρός επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4, σύμφωνα με μελέτες in vitro. In vitro δεδομένα υποδηλώνουν πως η ρουξολιτινίμπη πιθανό να αναστέλλει το P-gp και BCRP.

Αποβολή

Η ρουξολιτινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού. Η μέση ημιζωή για την απομάκρυνση της ρουξολιτινίμπης είναι περίπου 3 ώρες. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση [14C]-σημασμένης ρουξολιτινίμπης σε υγιή ενήλικα άτομα, η απομάκρυνση πραγματοποιήθηκε κυρίως μέσω του μεταβολισμού, με το 74% της ραδιενέργειας να εκκρίνεται στα ούρα και το 22% μέσω των κοπράνων. Η αναλλοίωτη μητρική ουσία αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 1% της συνολικής ραδιενέργειας που αποβλήθηκε.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η αναλογικότητα των δόσεων καταδείχθηκε σε μελέτες εφάπαξ δόσης και πολλαπλών δόσεων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Επιδράσεις ηλικίας, φύλου και φυλής

Με βάση τις μελέτες που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ρουξολιτινίμπης όσον αφορά το φύλο και τη φυλή.

Φαρμακοκινητική πληθυσμού

Σε μια αξιολόγηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με MF, δεν καταγράφηκε εμφανής σχέση μεταξύ της από του στόματος κάθαρσης και της ηλικίας ή της φυλή του ασθενούς. Η προβλεπόμενη από του στόματος κάθαρση ήταν 17,7 l/h στις γυναίκες και 22,1 l/h στους άντρες με 39% διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ασθενών με MF. Η κάθαρση ήταν 12,7 l/h σε ασθενείς με PV, με 42% διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ασθενών και δεν σημειώθηκε εμφανής σχέση μεταξύ της από στόματος κάθαρσης και του φύλου, της ηλικίας του ασθενούς ή της φυλής, βάσει μιας αξιολόγησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με PV. Η κάθαρση ήταν 10,4 l/h σε εφήβους και ενήλικες ασθενείς με οξεία GvHD και 7,8 l/h σε εφήβους και ενήλικες ασθενείς με χρόνια GvHD, με 49% διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ασθενών. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία ή χρόνια GvHD και με BSA κάτω του 1 m2, η κάθαρση ήταν μεταξύ 6,5 και 7 l/h. Δεν σημειώθηκε εμφανής σχέση μεταξύ της από στόματος κάθαρσης και του φύλου, της ηλικίας του ασθενούς ή της φυλής, βάσει μιας αξιολόγησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με GvHD. Σε δόση των 10 mg δύο φορές την ημέρα, η έκθεση αυξήθηκε σε ασθενείς με GvHD με χαμηλή BSA. Σε υποκείμενα με μια BSA 1 m2, 1,25 m2 και 1,5 m2, η προβλεπόμενη μέση έκθεση ήταν 31%, 22% και 12% υψηλότερη από τον τυπικό ενήλικα (1,79 m2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του Ζουκλοπενθιξόλη στους παιδιατρικούς ασθενείς <18 ετών με MF και PV δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Όπως στους ενήλικες ασθενείς με GvHD, η ρουξολιτινίμπη απορροφήθηκε γρήγορα μετά από χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς με GvHD. Δόση 5 mg δύο φορές την ημέρα σε παιδιά μεταξύ 6 και 11 ετών πέτυχε συγκρίσιμη έκθεση με δόση 10 mg δύο φορές την ημέρα σε εφήβους και ενήλικες με οξεία και χρόνια GvHD, επιβεβαιώνοντας την προσέγγιση έκθεσης αντιστοίχισης που εφαρμόστηκε ως μέρος της υπόθεσης παρεκβολής. Σε παιδιά μεταξύ 2 και 5 ετών με οξεία και χρόνια GvHD, η προσέγγιση έκθεσης αντιστοίχισης πρότειψε δόση 8 mg/m2 δύο φορές την ημέρα. Η ρουξολιτινίμπη δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία ή χρόνια GvHD ηλικίας κάτω των 2 ετών, επομένως, μοντελοποίηση που λαμβάνει υπόψη σχετικές με την ηλικία πτυχές έχει χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει την έκθεση σε αυτούς τους ασθενείς, με βάση τα δεδομένα για τους ενήλικες ασθενείς. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση συγκεντρωτικού πληθυσμού σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία και χρόνια GvHD, η κάθαρση της ρουξολιτινίμπης μειώθηκε με μείωση της BSA. Μετά τη διόρθωση για την επίδραση της BSA, άλλοι δημογραφικοί παράγοντες όπως η ηλικία, το σωματικό βάρος και ο δείκτης μάζας σώματος δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της ρουξολιτινίμπης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική λειτουργία καθορίσθηκε χρησιμοποιώντας τόσο την Τροποποίηση της Δίαιτας στην Νεφρική Νόσο (MDPD) όσο και την κρεατινίνη των ούρων. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg ρουξολιτινίμπης, η έκθεση της ρουξολιτινίμπης ήταν παρόμοια στα άτομα με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας και στα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, οι τιμές της AUC πλάσματος για τους μεταβολίτες της ρουξολιτινίμπης εμφάνιζαν αυξητική τάση με την αύξηση της σοβαρότητας της νεφρικής δυσλειτουργίας παρουσιάζοντας πιο σημαντική αύξηση στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και με νεφρική νόσο τελικού σταδίου συνιστάται τροποποίηση της δόσης (βλ. Δοσολογία). Η χορήγηση κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης μειώνει την εκθέση του μεταβολίτη, αλλά επίσης και τη φαρμακοδυναμική επίδραση, ειδικότερα στις μέρες ανάμεσα στην αιμοδιύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg ρουξολιτινίμπης σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας, η μέση τιμή της AUC της ρουξολιτινίμπης ήταν αυξημένη στους ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία κατά 87%, 28% και 65%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκε σαφής σχέση μεταξύ της AUC και του βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας με βάση τις βαθμολογίες Child-Pugh. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής ήταν παρατεταμένος στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τις ομάδες των υγιών ατόμων (4,1 έως 5,0 ώρες έναντι 2,8 ώρες). Στους MF και PVασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται μείωση της δόσης κατά 50% περίπου (βλ. Δοσολογία). Στους ασθενείς με GvHD με ηπαλτική δυσλειτουργία που δεν σχετίζεται με τη GvHD, η αρχική δόση της ρουξολιτινίμπης πρέπει να μειωθεί κατα 50%.

Απορρόφηση Η ρουξολιτινίμπη, σύμφωνα με το Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης (ΣΒΤ), είναι μια ουσία κατηγορίας 1, με χαρακτηριστικά υψηλής διαπερατότητας, υψηλής διαλυτότητας και ταχείας διάλυσης. Σε κλινικές μελέτες, η ρουξολιτινίμπη απορροφάται…