ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AR04 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ZIDOVUDINE, LAMIVUDINE + ABACAVIR

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

TRIZIVIR

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Δοσολογία H έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να συνταγογραφείται από γιατρό έμπειρο στην αντιμετώπιση της ΗΙV λοίμωξης. 2 Η συνιστώμενη δόση του Trizivir σε ενήλικες (18 ετών και άνω) είναι ένα δισκίο δύο φορές την ημέρα. Το Trizivir μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Όταν ενδείκνυται διακοπή της θεραπείας για ένα από τα δραστικά συστατικά του Trizivir, ή όταν απαιτείται μείωση της δόσης,, η αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη διατίθενται και ξεχωριστά. Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Ενώ δε χρειάζεται ρύθμιση της δόσης της αβακαβίρης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, oι συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης αυξάνονται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια λόγω μειωμένης κάθαρσης. Επομένως, επειδή μπορεί να χρειασθεί ρύθμιση της δόσης, συνιστάται να χορηγούνται ξεχωριστά παρασκευάσματα αβακαβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50 ml/min). Οι γιατροί θα πρέπει να συμβουλευτούν τις μεμονωμένες περιλήψεις των χαρακτηριστικών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. To Trizivir δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, επομένως η χρήση του Trizivir δεν συνιστάται εκτός εάν κριθεί απαραίτητο. Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κλίμακα 5-6) απαιτείται στενή παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των επιπέδων της αβακαβίρης στο πλάσμα, αν είναι εφικτό (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Hλικιωμένοι Δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Επειδή όμως λόγω ηλικίας μπορεί να υπάρχουν αλλαγές, όπως μείωση της νεφρικής λειτουργίας και αλλαγές στις αιματολογικές παραμέτρους, θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Trizivir σε εφήβους και παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Μπορεί να είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης της ζιδοβουδίνης, αν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης πέσουν χαμηλότερα από 9 g/dl ή 5,59 mmol/l ή ο αριθμός των ουδετερόφιλων πέσει κάτω από 1,0 x 109/l (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Επειδή η ρύθμιση της δόσης του Τrizivir δεν είναι δυνατή, θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν ξεχωριστά παρασκευάσματα αβακαβίρης, ζιδοβουδίνης και λαμιβουδίνης. Οι γιατροί θα πρέπει να συμβουλευτούν τις μεμονωμένες περιλήψεις των χαρακτηριστικών αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8. Ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. 3 Λόγω της δραστικής ουσίας ζιδοβουδίνης, τo Trizivir αντενδείκνυται σε ασθενείς με μη φυσιολογικά χαμηλό αριθμό ουδετερόφιλων (< 0,75 x 109/l), ή αντικανονικά χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης (< 7,5 g/dl ή 4,65 mmol/l), (βλέπε παράγραφο 4.4). Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση 4.4 Σ’ αυτό το τμήμα περιλαμβάνονται οι ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις σχετικά με την αβακαβίρη, τη λαμιβουδίνη και τη ζιδοβουδίνη. Δεν υπάρχουν επιπρόσθετες προφυλάξεις ή προειδοποιήσεις σχετικά με το συνδυασμένο Trizivir. Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8) Η αβακαβίρη συσχετίζεται με κίνδυνο εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας (HSR) (βλέπε παράγραφο 4.8)) που χαρακτηρίζονται από πυρετό και/ή εξάνθημα με άλλα συμπτώματα που υποδεικνύουν πολυοργανική συμμετοχή. HSR έχουν παρατηρηθεί με την αβακαβίρη, ορισμένες από τις οποίες ήταν απειλητικές για τη ζωή και σε σπάνιες περιπτώσεις θανατηφόρες, όταν δεν αντιμετωπίστηκαν κατάλληλα. Ο κίνδυνος εμφάνισης HSR στην αβακαβίρη είναι μεγάλος για τους ασθενείς που είναι θετικοί για το αλλήλιο HLA-B*5701. Ωστόσο, HSR στην αβακαβίρη έχουν αναφερθεί σε χαμηλότερη συχνότητα σε ασθενείς που δεν φέρουν αυτό το αλλήλιο. Ως εκ τούτου θα πρέπει να τηρούνται τα ακόλουθα

Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει πάντα να τεκμηριώνεται η κατάσταση ως προς το HLA-B*5701.

Η χορήγηση του Trizivir δεν πρέπει ποτέ να ξεκινάει σε ασθενείς που είναι θετικοί για το HLA-B5701, αλλά ούτε και σε ασθενείς που είναι αρνητικοί για το HLA-B5701 οι οποίοι είχαν πιθανολογούμενη εμφάνιση HSR στην αβακαβίρη μετά από λήψη προηγούμενου σχήματος που περιέχει αβακαβίρη. (π.χ., Kivexa, Ziagen, Triumeq)

Σε περίπτωση που πιθανολογείται HSR, η χορήγηση του Trizivir θα πρέπει να διακόπτεται χωρίς καθυστέρηση, ακόμα και εν απουσία του αλληλίου HLA-B*5701. Η καθυστέρηση στη διακοπή της θεραπείας με Trizivir μετά την έναρξη υπερευαισθησίας μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αντίδραση.

Μετά από τη διακοπή της θεραπείας με Trizivir για λόγους πιθανολογούμενης HSR, το Trizivir ή οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αβακαβίρη (π.χ., Kivexa, Ziagen, Triumeq) δεν πρέπει ποτέ να επαναχορηγείται.

Η εκ νέου έναρξη προϊόντων που περιέχουν αβακαβίρη μετά από πιθανολογούμενη HSR στην αβακαβίρη μπορεί να οδηγήσει σε άμεση επανεμφάνιση των συμπτωμάτων εντός ωρών. Αυτή η υποτροπή είναι συνήθως πιο σοβαρή σε σύγκριση με την αρχική εμφάνιση και μπορεί να περιλαμβάνει απειλητική για τη ζωή υπόταση και θάνατο.

Για να αποφευχθεί η εκ νέου έναρξη της αβακαβίρης, οι ασθενείς που έχουν εμφανίσει πιθανολογούμενη HSR πρέπει να λαμβάνουν την οδηγία να απορρίπτουν τα απομένοντα δισκία Trizivir. Κλινική περιγραφή των HSR στην αβακαβίρη Η HSR στην αβακαβίρη έχει χαρακτηριστεί καλά σε κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής παρακολούθησης. Τα συμπτώματα συνήθως εμφανίζονται εντός των πρώτων έξι εβδομάδων (διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση 11 ημέρες) από την έναρξη της θεραπείας με αβακαβίρη, αν και αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. 4 Σχεδόν όλες οι HSR στην αβακαβίρη περιλαμβάνουν πυρετό και/ή εξάνθημα. Άλλα σημεία και συμπτώματα που έχουν παρατηρηθεί στο πλαίσιο των HSR στην αβακαβίρη περιγράφονται λεπτομερώς στην παράγραφο 4.8 (Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών), συμπεριλαμβανομένων των συμπτωμάτων από το αναπνευστικό και το γαστρεντερικό. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτά τα συμπτώματα μπορεί να οδηγήσουν σε εσφαλμένη διάγνωση των HSR ως νόσημα του αναπνευστικού (πνευμονία, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα) ή γαστρεντερίτιδα. Τα συμπτώματα σχετικά με αυτή την HSR επιδεινώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας και μπορεί να αποβούν απειλητικά για τη ζωή του ασθενή. Αυτά τα συμπτώματα συνήθως παρέρχονται με τη διακοπή της χορήγησης της αβακαβίρης. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς που έχουν διακόψει την αβακαβίρη για λόγους εκτός των συμπτωμάτων HSR έχουν επίσης εμφανίσει απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις εντός ωρών από την εκ νέου έναρξη της θεραπείας με αβακαβίρη (βλέπε παράγραφο 4.8 Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών). Η εκ νέου έναρξη της αβακαβίρης σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να πραγματοποιηθεί σε περιβάλλον όπου υπάρχει άμεσα διαθέσιμη ιατρική βοήθεια. Γαλακτική οξέωση Γαλακτική οξέωση συνήθως συνδεόμενη με ηπατομεγαλία και ηπατική στεάτωση έχει αναφερθεί με τη χρήση ζιδοβουδίνης. Πρώιμα συμπτώματα (συμπτωματική υπεργαλακταιμία) περιλαμβάνουν ήπια δυσπεπτικά συμπτώματα (ναυτία, έμετος και κοιλιακό άλγος), μη ειδική κακουχία, απώλεια ορέξεως, απώλεια βάρους, αναπνευστικά συμπτώματα (ταχύπνοια και/ή βαθιά αναπνοή) ή νευρολογικά συμπτώματα (περιλαμβανομένης της κινητικής αδυναμίας). Η γαλακτική οξέωση έχει υψηλή θνησιμότητα και μπορεί να σχετίζεται με παγκρεατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια, ή νεφρική ανεπάρκεια. Η γαλακτική οξέωση γενικά εμφανίσθηκε μετά από λίγους ή μερικούς μήνες θεραπείας. Η θεραπεία με ζιδοβουδίνη θα πρέπει να διακόπτεται με την εμφάνιση συμπτωματικής υπεργαλακταιμία και μεταβολικής/γαλακτικής οξέωσης, προοδευτικής ηπατομεγαλίας, ή ραγδαία αυξανόμενων επιπέδων αμινοτρανσφεράσης. Χρειάζεται προσοχή όταν χορηγείται ζιδοβουδίνη σε οποιοδήποτε ασθενή (ιδιαίτερα σε παχύσαρκες γυναίκες) με ηπατομεγαλία, ηπατίτιδα ή άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ηπατική νόσο και ηπατική στεάτωση (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων και αλκοόλης). Οι ασθενείς που έχουν επίσης μολυνθεί από ηπατίτιδα C και κάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη μπορεί να απαρτίζουν ομάδα ιδιαίτερου κινδύνου. Aσθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero Νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα ενδέχεται να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλο βαθμό, το οποίο είναι εντονότερο με τη σταβουδίνη, διδανοσίνη και ζιδοβουδίνη. Έχει αναφερθεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί in utero και/ή μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα· οι αναφορές αυτές αφορούσαν κυρίως τη θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν, είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές (υψηλό επίπεδο γαλακτικού οξέος στο αίμα, υψηλό επίπεδο λιπάσης στο αίμα). Οι ενέργειες αυτές συχνά ήταν παροδικές. Έχουν αναφερθεί σπάνια νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος, αν τέτοιες 5 νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί που εκτέθηκε in utero σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα, το οποίο παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα. Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊκής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες, προκειμένου να προληφθεί η κάθετη μετάδοση του ιού HIV. Λιποατροφία Η θεραπεία με ζιδοβουδίνη έχει συσχετιστεί με απώλεια υποδόριου λίπους, η οποία έχει συνδεθεί με μιτοχονδριακή τοξικότητα. Η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα της λιποατροφίας σχετίζονται με την αθροιστική έκθεση. Αυτή η απώλεια λίπους, η οποία είναι περισσότερο έκδηλη στο πρόσωπο, στα άκρα και στους γλουτούς, ενδέχεται να μην είναι αναστρέψιμη ύστερα από μετάβαση σε ένα σχήμα που δεν περιέχει ζιδοβουδίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται τακτικά για σημεία λιποατροφίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ζιδοβουδίνη και προϊόντα που περιέχουν ζιδοβουδίνη (Combivir και Trizivir). Εάν υπάρχει υποψία για ανάπτυξη λιποατροφίας, θα πρέπει να γίνεται μετάβαση σε ένα εναλλακτικό θεραπευτικό σχήμα. Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις επίδρασης της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά. Aιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Αναιμία, ουδετεροπενία και λευκοπενία (συνήθως δευτεροπαθώς στην ουδετεροπενία) μπορεί να συμβούν σε ασθενείς που λαμβάνουν ζιδοβουδίνη. Αυτές εμφανίζονται πιο συχνά σε υψηλότερες δόσεις ζιδοβουδίνης (1200-1500 mg/ημέρα) και σε ασθενείς με πτωχή μυελική εφεδρεία πριν από τη θεραπεία, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη HIV νόσο. Γι’ αυτό θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά οι αιματολογικές παράμετροι, (βλέπε παράγραφο 4.3) σε ασθενείς που λαμβάνουν Trizivir. Αυτές οι αιματολογικές επιδράσεις δεν παρατηρούνται συνήθως πριν από 4 έως 6 εβδομάδες θεραπείας. Για ασθενείς με προχωρημένη συμπτωματική ΗΙV νόσο, συνιστάται γενικά να γίνονται αιματολογικές εξετάσεις τουλάχιστον κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας και τουλάχιστον κάθε μήνα από εκεί και πέρα. Σε ασθενείς με πρώιμη HIV ασθένεια, οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες δεν είναι συχνές. Ανάλογα με τη γενική κατάσταση του ασθενή, μπορεί να γίνονται αιματολογικές εξετάσεις λιγότερο συχνά, για παράδειγμα κάθε ένα με τρεις μήνες. Επιπροσθέτως μπορεί να χρειασθεί ρύθμιση της δόσης της ζιδοβουδίνης, σε περίπτωση σοβαρής αναιμίας ή καταστολής του μυελού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Trizivir, ή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καταστολή του μυελού των οστών (π.χ. αιμοσφαιρίνη < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ή αριθμό ουδετερόφιλων < 1,0 x 109/l) (βλέπε παράγραφο 4.2). Επειδή η ρύθμιση της δόσης του Trizivir δεν είναι δυνατόν να γίνει, θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν ξεχωριστά παρασκευάσματα αβακαβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης. Οι ιατροί θα πρέπει να συμβουλευθούν τα φύλλα οδηγιών αυτών των φαρμάκων. Παγκρεατίτιδα Περιστατικά παγκρεατίτιδας παρατηρήθηκαν σπάνια σε ασθενείς που ελάμβαναν αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη. Εν τούτοις είναι ασαφές αν αυτά τα περιστατικά οφείλονταν στη θεραπεία με το φάρμακο ή την υποκείμενη HIV νόσο. Η θεραπεία με το Trizivir θα πρέπει να διακοπεί αμέσως αν τα κλινικά σημεία, συμπτώματα ή μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις υποδηλώνουν την ύπαρξη παγκρεατίτιδας. Ηπατική νόσος 6 Εάν η λαμιβουδίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα για τη θεραπεία του HIV και του HBV, επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της λαμιβουδίνης στη θεραπεία της λοίμωξης από ηπατίτιδα Β είναι διαθέσιμη στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Zeffix. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Trizivir δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές δυσλειτουργίες. Το Trizivir δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που λαμβάνουν συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας είναι σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περιπτώσεις ταυτόχρονης χορήγησης αντι-ιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλείσθε να αναφέρεσθε επίσης στις σχετικές συνταγογραφικές πληροφορίες για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα Εάν το Trizivir διακοπεί σε ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β, συνιστάται περιοδικός έλεγχος τόσο της ηπατικής λειτουργίας όσο και των δεικτών πολλαπλασιασμού του HBV, καθώς διακοπή της λαμιβουδίνης μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα παροξυσμό της ηπατίτιδας (βλέπε Περίληψη Χαρακτηριστικών του Zeffix). Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργής ηπατίτιδας έχουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την κοινή πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε τέτοιους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται η παροδική ή οριστική διακοπή της θεραπείας. Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β ή C Η συγχορήγηση ριμπαβιρίνης και ζιδοβουδίνης δεν συνιστάται λόγω αυξημένου κινδύνου αναιμίας (βλέπε παράγραφο 4.5) Παιδιά και έφηβοι Λόγω έλλειψης επαρκών δεδομένων η χρήση του Trizivir σε παιδιά ή εφήβους δεν συνιστάται. Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι ιδιαίτερα δύσκολο να αναγνωρισθούν. Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια του συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους, ποικίλει περισσότερο και μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Οστεονέκρωση Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία 7 άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση. Ευκαιριακές λοιμώξεις Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται ότι το Trizivir ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία δεν θεραπεύουν την HIV λοίμωξη και ότι μπορεί να αναπτύξουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της HIV λοίμωξης. Επομένως οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση σχετικών με HIV παθήσεων. Έμφραγμα του Μυοκαρδίου Μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει μία συσχέτιση μεταξύ εμφράγματος του μυοκαρδίου και χρήσης αβακαβίρης. Αυτοί που μελετήθηκαν, ήταν κυρίως ασθενείς που είχαν προηγούμενη εμπειρία από αντιρετροϊκά. Δεδομένα από κλινικές δοκιμές έδειξαν περιορισμένο αριθμό εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και δεν μπορούν να αποκλείσουν μία μικρή αύξηση του κινδύνου. Συνολικά τα διαθέσιμα δεδομένα από ομάδες παρατήρησης και από τυχαιοποιημένες δοκιμές, δείχνουν κάποια ανακολουθία, έτσι ώστε δεν μπορούν να επιβεβαιώσουν ούτε να απορρίψουν μία αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ θεραπείας με αβακαβίρη και κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Επί του παρόντος δεν υπάρχει τεκμηριωμένος βιολογικός μηχανισμός που να εξηγεί μία πιθανή αύξηση του κινδύνου. Όταν συνταγογραφείται το Trizivir θα πρέπει να γίνονται οι απαραίτητες ενέργειες ώστε να γίνει προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που μπορούν να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία). Μετάδοση Αν και η αποτελεσματική ιολογική καταστολή με αντιρετροϊική θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης του ιού με σεξουαλική επαφή, δεν μπορεί να αποκλειστεί υπολειπόμενος κίνδυνος. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες. Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Δεν υπάρχουν επί του παρόντος ικανοποιητικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Trizivir όταν συγχορηγείται με NNRTI, ή PI (βλέπε παράγραφο 5.1). Το Trizivir δεν θα πρέπει να λαμβάνεται με οποιαδήποτε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν λαμιβουδίνη ή φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν εμτρισιταβίνη. Η συγχορήγηση σταβουδίνης και ζιδοβουδίνης θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο συνδυασμός λαμιβουδίνης με κλαδριβίνη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Το Trizivir περιέχει αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη, και συνεπώς κάθε αλληλεπίδραση που έχει προσδιορισθεί για τα επιμέρους συστατικά ισχύει και για το Trizivir. Οι κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ αβακαβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης. Η αβακαβίρη μεταβολίζεται από ένζυμα UDP-γλυκουρονυλ-τρανσφεράσης (UGT) και την αλκοολική αφυδρογονάση. Η συγχορήγηση επαγωγέων ή αναστολέων των UGT ενζύμων ή ουσιών που αποβάλλονται μέσω αλκοολικής αφυδρογονάσης, μπορεί να μεταβάλει την έκθεση στην αβακαβίρη. Η ζιδοβουδίνη μεταβολίζεται κυρίως από UGT ένζυμα. Η συγχορήγηση επαγωγέων ή αναστολέων των UGT ενζύμων μπορεί να μεταβάλει την έκθεση στη ζιδοβουδίνη. Η λαμιβουδίνη αποβάλλεται δια των νεφρών. Η ενεργός νεφρική απέκκριση της λαμιβουδίνης στα ούρα γίνεται μέσω οργανικών κατιονικών μεταφορέων (OCT). Η συγχορήγηση λαμιβουδίνης με αναστολείς OCT μπορεί να αυξήσει την έκθεση στη λαμιβουδίνη. 8 Η αβακαβίρη, η λαμιβουδίνη και η ζιδοβουδίνη δεν μεταβολίζονται σημαντικά από τα ένζυμα του κυττοχρώματος P450 (όπως το CYP 3A4, CYP 2C9 ή το CYP 2D6) ούτε αναστέλλουν ή επάγουν αυτό το σύστημα ενζύμων. Ως εκ τούτου, υπάρχει μικρή πιθανότητα να εμφανιστούν αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα, όπως αναστολείς πρωτεάσης, μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς, καθώς και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από κύρια ενζυμικά συστήματα του P450. Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Ο παρακάτω κατάλογος δεν θα πρέπει να θεωρείται πλήρης αλλά είναι αντιπροσωπευτικός των κατηγοριών που μελετήθηκαν. Φάρμακα ανά Φαρμακευτική περιοχή Αλληλεπίδραση Μέση γεωμετρική μεταβολή (%) (Πιθανός μηχανισμός) ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ Διδανοσίνη /Αβακαβίρη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Διδανοσίνη /Λαμιβουδίνη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Διδανοσίνη /Ζιδοβουδίνη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Σταβουδίνη /Αβακαβίρη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Σταβουδίνη /Λαμιβουδίνη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Σταβουδίνη /Ζιδοβουδίνη In vitro ανταγωνισμός της αντι HIV δράσης μεταξύ σταβουδίνης και ζιδοβουδίνης μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα και των δύο φαρμάκων. ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Ατοβακόνη /Αβακαβίρη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Ατοβακόνη /Λαμιβουδίνη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Ατοβακόνη /Ζιδοβουδίνη Ζιδοβουδίνη AUC ↑33% (750 mg δύο φορές την ημέρα με Ατοβακόνη AUC ↔ φαγητό/200 mg τρεις φορές την ημέρα) Κλαριθρομυκίνη /Αβακαβίρη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Κλαριθρομυκίνη /Λαμιβουδίνη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Κλαριθρομυκίνη /Ζιδοβουδίνη Ζιδοβουδίνη AUC ↓12% (500 mg δύο φορές την ημέρα/100 mg κάθε 4 ώρες) Τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη Η αλληλεπίδραση δεν (Κο-τριμοξαζόλη) /Αβακαβίρη μελετήθηκε. 9 Σύσταση σχετική με τη συγχορήγηση Δεν απαιτείται ρύθμιση δοσολογίας. Ο συνδυασμός δεν συνιστάται. Καθώς είναι διαθέσιμα μόνο περιορισμένα δεδομένα, η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή. Ξεχωριστή χορήγηση Trizivir και κλαριθρομυκίνης με διαφορά τουλάχιστον 2 ωρών. Δεν απαιτείται ρύθμιση δοσολογίας τoυ Trizivir, εκτός αν ο ασθενής Τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη Λαμιβουδίνη: AUC ↑40% (Κο-τριμοξαζόλη) /Λαμιβουδίνη (160mg/800mg άπαξ ημερησίως Τριμεθοπρίμη: AUC ↔ για 5 ημέρες/300mg μονή δόση) Σουλφομεθοξαζόλη: AUC ↔ έχει νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.2). (organic cation transporter inhibition) Τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη Η αλληλεπίδραση δεν (Κο-τριμοξαζόλη) /Ζιδοβουδίνη μελετήθηκε. Όταν απαιτείται η συγχορήγηση με κο-τριμοξαζόλη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά. Οι υψηλές δόσεις τριμεθοπρίμης/σουλφομεθοξαζόλης για τη θεραπεία της πνευμονίας από Pneumocystis jirovecii (PCP) και της τοξοπλάσμωσης δεν έχουν μελετηθεί και θα πρέπει να αποφεύγονται. Φάρμακα ανά Φαρμακευτική περιοχή Αλληλεπίδραση Μέση γεωμετρική μεταβολή (%) (Πιθανός μηχανισμός) Σύσταση σχετική με τη συγχορήγηση Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Ζιδοβουδίνη AUC ↑74% Καθώς είναι διαθέσιμα μόνο περιορισμένα δεδομένα, η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή. Παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας από τη ζιδοβουδίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ Φλουκοναζόλη /Αβακαβίρη Φλουκοναζόλη /Λαμιβουδίνη Φλουκοναζόλη /Ζιδοβουδίνη (400 mg άπαξ ημερησίως /200 mg τρεις φορές την ημέρα) ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ Ριφαμπικίνη /Αβακαβίρη Ριφαμπικίνη /Λαμιβουδίνη Ριφαμπικίνη /Ζιδοβουδίνη (600mg άπαξ ημερησίως /200 mg τρεις φορές την ημέρα) ΑΝΤΙΣΠΑΣΜΩΔΙΚΑ Φαινοβαρβιτάλη /Αβακαβίρη Φαινοβαρβιτάλη /Λαμιβουδίνη (αναστολή της UGT) Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Πιθανότητα ελαφράς μείωσης των συγκεντρώσεων αβακαβίρης στο πλάσμα μέσω επαγωγής της UGT. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Ζιδοβουδίνη AUC ↓48% Ανεπαρκή δεδομένα για σύσταση ρύθμισης της δοσολογίας. Ανεπαρκή δεδομένα για σύσταση ρύθμισης της δοσολογίας. (επαγωγή της UGT) Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Πιθανότητα ελαφράς μείωσης των συγκεντρώσεων αβακαβίρης στο πλάσμα μέσω επαγωγής της UGT. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. 10 Ανεπαρκή δεδομένα για σύσταση ρύθμισης της δοσολογίας. Φαινοβαρβιτάλη /Ζιδοβουδίνη Φαινυτοΐνη /Αβακαβίρη Φαινυτοΐνη /Λαμιβουδίνη Φαινυτοΐνη /Ζιδοβουδίνη Φάρμακα ανά Φαρμακευτική περιοχή Βαλπροϊκό οξύ /Αβακαβίρη Βαλπροϊκό οξύ /Λαμιβουδίνη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Πιθανότητα ελαφράς μείωσης των συγκεντρώσεων ζιδοβουδίνης στο πλάσμα μέσω επαγωγής της UGT. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Πιθανότητα ελαφράς μείωσης των συγκεντρώσεων αβακαβίρης στο πλάσμα μέσω επαγωγής της UGT. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Φαινυτοΐνη AUC ↑↓ Αλληλεπίδραση Μέση γεωμετρική μεταβολή (%) (Πιθανός μηχανισμός) Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Ζιδοβουδίνη AUC ↑80% Ανεπαρκή δεδομένα για σύσταση ρύθμισης της δοσολογίας. Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της φαινυτοΐνης. Σύσταση σχετική με τη συγχορήγηση Καθώς είναι διαθέσιμα μόνο περιορισμένα δεδομένα, η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή. Παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας από τη ζιδοβουδίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Βαλπροϊκό οξύ /Ζιδοβουδίνη (250 mg ή 500 mg τρεις φορές την ημέρα/100 mg τρεις φορές (αναστολή της UGT) την ημέρα) ΑΝΤΙΙΣΤΑΜΙΝΙΚΑ (ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ H2 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΙΣΤΑΜΙΝΗΣ) Ρανιτιδίνη /Αβακαβίρη Η αλληλεπίδραση δεν Δεν απαιτείται ρύθμιση μελετήθηκε. δοσολογίας. Ρανιτιδίνη /Λαμιβουδίνη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Ρανιτιδίνη /Ζιδοβουδίνη Σιμετιδίνη /Αβακαβίρη Κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση είναι απίθανη. Η ρανιτιδίνη αποβάλλεται μερικώς μόνο από το νεφρικό σύστημα μεταφοράς οργανικών κατιόντων. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. 11 Δεν απαιτείται ρύθμιση δοσολογίας. Σιμετιδίνη /Λαμιβουδίνη Σιμετιδίνη /Ζιδοβουδίνη Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση είναι απίθανη. Η σιμετιδίνη αποβάλλεται μερικώς μόνο από το νεφρικό οργανικό κατιονικό σύστημα μεταφοράς. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. 12 Φάρμακα ανά Φαρμακευτική περιοχή ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΑ Κλαδριβίνη/Λαμιβουδίνη ΟΠΙΟΕΙΔΗ Μεθαδόνη /Αβακαβίρη (40 έως 90mg άπαξ ημερησίως για 14 ημέρες/600mg μονή δόση, στη συνέχεια 600mg δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες) Μεθαδόνη /Λαμιβουδίνη Μεθαδόνη /Ζιδοβουδίνη (30 έως 90 mg άπαξ ημερησίως/200 mg κάθε 4 ώρες) ΡΕΤΙΝΟΕΙΔΗ Ρετινοειδείς ενώσεις (π.χ. ισοτρετινοΐνη)/Αβακαβίρη Ρετινοειδείς ενώσεις (π.χ. ισοτρετινοΐνη)/ Λαμιβουδίνη Δεν υπάρχουν μελέτες αλληλεπίδρασης Ρετινοειδείς ενώσεις (π.χ. ισοτρετινοΐνη)/ Ζιδοβουδίνη Αλληλεπίδραση Μέση γεωμετρική μεταβολή (%) (Πιθανός μηχανισμός) Σύσταση σχετική με τη συγχορήγηση Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Επομένως η συγχορήγηση λαμιβουδίνης και κλαδριβίνης δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4) In vitro η λαμιβουδίνη αναστέλλει την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση της κλαδριβίνης που οδηγεί σε δυνητικό κίνδυνο απώλειας της αποτελεσματικότητας της κλαδριβίνης σε περίπτωση συνδυασμού στην κλινική πράξη. Ορισμένα κλινικά ευρήματα επίσης υποστηρίζουν μία πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ λαμιβουδίνης και κλαδριβίνης Αβακαβίρη: AUC ↔ Cmax ↓35% Μεθαδόνη: CL/F ↑22% Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Ζιδοβουδίνη AUC ↑43% Μεθαδόνη AUC ↔ Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Πιθανή αλληλεπίδραση λόγω κοινής οδού αποβολής μέσω αλκοολικής διυδρογονάσης. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. 13 Καθώς είναι διαθέσιμα μόνο περιορισμένα δεδομένα, η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή. Παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας από τη ζιδοβουδίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Η ρύθμιση της δοσολογίας της μεθαδόνης δεν είναι πίθανη στους περισσότερους ασθενείς. Περιστασιακά μπορεί να χρειασθεί επαναρύθμιση της μεθαδόνης. Ανεπαρκή δεδομένα για σύσταση ρύθμισης της δοσολογίας. Φάρμακα ανά Φαρμακευτική περιοχή ΟΥΡΙΚΟΑΠΕΚΚΡΙΤΙΚΑ Προβενεσίδη /Αβακαβίρη Προβενεσίδη /Λαμιβουδίνη Προβενεσίδη /Ζιδοβουδίνη (500 mg τέσσερις φορές την ημέρα/2mg/kg τρεις φορές την ημέρα) ΔΙΑΦΟΡΑ Αιθανόλη /Αβακαβίρη (0,7 g/kg μονή δόση/600mg μονή δόση) Αιθανόλη /Λαμιβουδίνη Αιθανόλη /Ζιδοβουδίνη Διάλυμα σορβιτόλης (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/ Λαμιβουδίνη Αλληλεπίδραση Μέση γεωμετρική μεταβολή (%) (Πιθανός μηχανισμός) Σύσταση σχετική με τη συγχορήγηση Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Ζιδοβουδίνη AUC ↑106% Καθώς είναι διαθέσιμα μόνο περιορισμένα δεδομένα, η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή. Παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας από τη ζιδοβουδίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). (αναστολή της UGT) Αβακαβίρη: AUC ↑41% Αιθανόλη: AUC ↔ Δεν απαιτείται ρύθμιση δοσολογίας. (Αναστολή της αλκοολικής διυδρογονάσης) Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε. Όπου είναι δυνατόν, να Μονή δόση πόσιμου διαλύματος λαμιβουδίνης 300 αποφεύγεται η χρόνια συγχορήγηση Trizivir με mg φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν σορβιτόλη ή άλλες Λαμιβουδίνη: πολυαλκοόλες οσμωτικής δράσης ή μονοσακχαριδικές AUC ↓ 14%; 32%; 36% αλκοόλες (π.χ., ξυλιτόλη, Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. μαννιτόλη, λακτιτόλη, μαλτιτόλη). Να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης του ιικού φορτίου του HIV-1 όταν η χρόνια συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί. Συντομογραφίες: ↑ = Αύξηση, ↓=μείωση, ↔= όχι σημαντική μεταβολή, AUC=περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης έναντι χρόνου, Cmax=μέγιστη παρατηρηθείσα συγκέντρωση CL/F=φαινομενική από του στόματος κάθαρση Έχει αναφερθεί παρόξυνση της αναιμίας λόγω της ριμπαβιρίνης, όταν η ζιδοβουδίνη αποτελεί μέρος του σχήματος που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του HIV, αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν έχει διευκρινισθεί. Η συγχορήγηση ριμπαβιρίνης και ζιδοβουδίνης δε συνιστάται λόγω αυξημένου κινδύνου αναιμίας (βλέπε παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αντικατάστασης της ζιδοβουδίνης σε συνδυαστικό θεραπευτικό σχήμα ART, εάν αυτό χρησιμοποιείται ήδη. Αυτό θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αναιμίας επαγόμενης από τη ζιδοβουδίνη. Η συγχορήγηση, ιδιαίτερα η οξεία θεραπεία, με δυνητικά νεφροτοξικά ή μυελοκατασταλτικά φάρμακα (π.χ. συστηματική χορήγηση πενταμιδίνης, δαψόνη, πυριμεθαμίνη, κο-τριμοξαζόλη, αμφοτερικίνη, φλουκυτοκίνη, γκανσικλοβίρη, ιντερφερόνη, βινκριστίνη, βινβλαστίνη και δοξορουμπισίνη), μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο πρόκλησης ανεπιθύμητων ενεργειών από τη ζιδοβουδίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν η συγχορήγηση Trizivir με οποιοδήποτε από αυτά τα φάρμακα είναι απαραίτητη, τότε θα πρέπει να λαμβάνονται επιπλέον μέτρα ελέγχου της νεφρικής 14 λειτουργίας και των αιματολογικών παραμέτρων, και εφόσον χρειασθεί, θα πρέπει να μειώνεται η δοσολογία ενός η περισσοτέρων παραγόντων. Περιορισμένος αριθμός δεδομένων από κλινικές δοκιμές δεν δείχνουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από τη ζιδοβουδίνη κατά τη συγχορήγηση με κοτριμοξαζόλη (βλέπε ανωτέρω πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις λαμιβουδίνης και κοτριμοξαζόλης), αερόλυμα πενταμιδίνης, πυριμεθαμίνη και ασικλοβίρη σε δόσεις που χρησιμοποιούνται για προφύλαξη.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια θεραπείας της νόσου HIV με αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη ξεχωριστά ή σε συνδυασμό. Επειδή το Trizivir περιέχει αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη, αναμένονται οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των ουσιών. Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με κάθε μία από τις ουσίες ξεχωριστά Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την αβακαβίρη, τη λαμιβουδίνη και τη ζιδοβουδίνη συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Παρουσιάζονται ανά σύστημα του οργανισμού, κατηγορία οργάνων και απόλυτη συχνότητα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ορίζονται ως πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (> 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (> 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (> 1/10.000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10,000). Χρειάζεται προσοχή για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα αντίδρασης υπερευαισθησίας αν εμφανισθούν οποιαδήποτε από αυτά τα συμπτώματα. Πίνακας 1: Aνεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με τις επί μέρους ουσίες του Trizivir Αβακαβίρη Λαμιβουδίνη Ζιδοβουδίνη ΠΡΟΣΟΧΗ: για πληροφορίες σχετικά με την υπερευαισθησία στην αβακαβίρη, βλέπε τις πληροφορίες που δίδονται παρακάτω με τίτλο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Υπερευαισθησία στην αβακαβίρη Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Όχι συχνές: ουδετεροπενία, αναιμία (περιστασιακά σοβαρές), θρομβοπενία Πολύ σπάνιες: αμιγής απλασία ερυθράς σειράς 16 Συχνές: αναιμία, ουδετεροπενία και λευκοπενία Όχι συχνές: θρομβοπενία και. παγκυτταροπενία με υποπλασία του μυελού Σπάνιες: αμιγής απλασία ερυθράς σειράς Πολύ σπάνιες: απλαστική αναιμία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές: υπερευαισθησία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές: ανορεξία Πολύ σπάνιες: Γαλακτική οξέωση Πολύ σπάνιες: Γαλακτική οξέωση Σπάνιες: ανορεξία, γαλακτική οξέωση απουσία υποξαιμίας Ψυχιατρικές διαταραχές Σπάνιες: ανησυχία, κατάθλιψη Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: κεφαλαλγία Συχνές: κεφαλαλγία, αϋπνία Πολύ σπάνιες: περιφερική νευροπάθεια (παραισθησίες) Πολύ συχνές: κεφαλαλγία Συχνές: ζάλη Σπάνιες: αϋπνία, παραισθησία, υπνηλία, απώλεια διανοητικής ικανότητας, σπασμοί Καρδιακές διαταραχές Σπάνιες: καρδιομυοπάθεια Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Συχνές: βήχας, ρινικά συμπτώματα Όχι συχνές: δύσπνοια Σπάνιες: βήχας Συχνές: ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια Σπάνιες: αυξήσεις της αμυλάσης ορού, παγκρεατίτιδα Πολύ συχνές: Ναυτία Συχνές: ναυτία, κοιλιακό άλγος και διάρροια Όχι συχνές: μετεωρισμός Σπάνιες: υπέρχρωση του βλεννογόνου του στόματος, διαταραχή της γεύσης, δυσπεψία, παγκρεατίτιδα Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: ναυτία, έμετος, διάρροια Σπάνιες: παγκρεατίτιδα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: παροδικές αυξήσεις ηπατικών ενζύμων (AST, ALT) Σπάνιες: ηπατίτιδα Συχνές: αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων και χολερυθρίνης στο αίμα Σπάνιες: ηπατικές διαταραχές όπως σοβαρή ηπατομεγαλία με στεάτωση, Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: εξάνθημα (χωρίς συστηματικά συμπτώματα) Πολύ σπάνιες: πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο StevensJohnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση Συχνές: εξάνθημα, αλωπεκία Όχι συχνές: εξάνθημα και κνησμός Σπάνιες:, υπέρχρωση δέρματος και ονύχων, κνίδωση και εφίδρωση Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού 17 Συχνές: αρθραλγία, μυϊκές διαταραχές Σπάνιες: ραβδομυόλυση Συχνές: μυαλγία Όχι συχνές: μυοπάθεια Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Σπάνιες: συχνουρία Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Σπάνιες: γυναικομαστία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: πυρετός, λήθαργος, αίσθημα κόπωσης Συχνές, αίσθημα κόπωσης, κακουχία, πυρετός Συχνές: κακουχία Όχι συχνές: πυρετός, γενικευμένο άλγος και αίσθημα αδιαθεσίας Σπάνιες: ρίγη, θωρακικό άλγος και γριππώδης συνδρομή Πολλές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον πιο κάτω πίνακα εμφανίζονται συχνά (ναυτία, έμετος, διάρροια, πυρετός, λήθαργος, εξάνθημα) σε ασθενείς με υπερευαισθησία στην αβακαβίρη. Επομένως ασθενείς με οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για την παρουσία αυτής της υπερευαισθησίας (βλέπε παράγραφο 4.4). Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πολύμορφου ερυθήματος, συνδρόμου Stevens-Johnson ή τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης στις οποίες δεν μπορούσε να αποκλειστεί η υπερευαισθησία στην αβακαβίρη. Σε αυτές τις περιπτώσεις θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν αβακαβίρη. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Υπερευαισθησία στην αβακαβίρη Παρακάτω παρατίθενται τα σημεία και τα συμπτώματα αυτής της HSR. Αυτά έχουν προσδιοριστεί είτε από κλινικές μελέτες ή από τη μετεγκριτική παρακολούθηση. Αυτά που αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον το 10% των ασθενών με αντίδραση υπερευαισθησίας παρουσιάζονται με έντονη γραφή. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς που αναπτύσσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας θα εμφανίσουν πυρετό και/ή εξάνθημα (συνήθως κηλιδοβλατιδώδες ή κνιδωτικό) ως μέρος του συνδρόμου, ωστόσο έχουν εμφανιστεί και αντιδράσεις χωρίς εξάνθημα ή πυρετό. Άλλα βασικά συμπτώματα περιλαμβάνουν γαστρεντερικά, αναπνευστικά ή λειτουργικά συμπτώματα όπως λήθαργο και αίσθημα κακουχίας. Δέρμα Εξάνθημα (συνήθως κηλιδοβλατιδώδες ή κνίδωση) Γαστρεντερικό σύστημα Ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, εξέλκωση του στόματος. Αναπνευστικό σύστημα Δύσπνοια, βήχας, πονόλαιμος, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων, αναπνευστική ανεπάρκεια Διάφορα Πυρετός, λήθαργος, αίσθημα κακουχίας, οίδημα, λεμφαδενοπάθεια, υπόταση, επιπεφυκίτιδα, αναφυλαξία Νευρολογικά/Ψυχιατρικά Κεφαλαλγία, παραισθησία Αιματολογικά Λεμφοπενία Ήπαρ/πάγκρεας Αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια Μυοσκελετικό σύστημα Μυαλγία, σπανίως μυόλυση, αρθραλγία, αυξημένη τιμή 18 κρεατινοφωσφοκινάσης Ουροποιητικό Αυξημένη τιμή κρεατινίνης, νεφρική ανεπάρκεια. Τα συμπτώματα που σχετίζονται με αυτή την HSR επιδεινώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας και μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή, ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρα. Η εκ νέου έναρξη της αβακαβίρης μετά από HSR στην αβακαβίρη οδηγεί σε άμεση επανεμφάνιση των συμπτωμάτων εντός ωρών. Αυτή η υποτροπή της HSR είναι συνήθως πιο σοβαρή σε σύγκριση με την αρχική εμφάνιση και μπορεί να περιλαμβάνει απειλητική για τη ζωή υπόταση και θάνατο. Παρόμοιες αντιδράσεις έχουν επίσης εμφανιστεί σπάνια μετά από την εκ νέου έναρξη της αβακαβίρης σε ασθενείς που εμφάνισαν μόνο ένα από τα βασικά συμπτώματα υπερευαισθησίας (βλ. παραπάνω) πριν από τη διακοπή της αβακαβίρης, ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς που έχουν ξεκινήσει εκ νέου τη θεραπεία χωρίς να προηγούνται συμπτώματα HSR (δηλ., ασθενείς που στο παρελθόν είχε θεωρηθεί ότι δείχνουν ανοχή στην αβακαβίρη). Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες με τη ζιδοβουδίνη Αναιμία, ουδετεροπενία και λευκοπενία, εμφανίζονται πιο συχνά σε υψηλές δόσεις (1.200 - 1.500 mg/ημέρα) και σε ασθενείς με προχωρημένη HIV νόσο (ειδικά όταν υπάρχει χαμηλό απόθεμα μυελού των οστών πριν από τη θεραπεία) και ειδικά σε ασθενείς με αριθμό κυττάρων CD4 μικρότερο από 100/mm3. Μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας μπορεί να είναι αναγκαία (βλέπε παράγραφο 4.4). Η αναιμία μπορεί να χρειάζεται μεταγγίσεις. Η εμφάνιση ουδετεροπενίας ήταν επίσης αυξημένη σε ασθενείς των οποίων ο αριθμός των ουδετερόφιλων, τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και τα επίπεδα βιταμίνης B12 στον ορό ήταν χαμηλά στην αρχή της θεραπείας με ζιδοβουδίνη. Γαλακτική οξέωση Η θεραπεία με ζιδοβουδίνη έχει σχετισθεί με περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης, ορισμένες φορές θανατηφόρες, συνήθως συνδεόμενες με σοβαρή ηπατομεγαλία και ηπατική στεάτωση (βλέπε παράγραφο 4.4). Λιποατροφία Η θεραπεία με ζιδοβουδίνη έχει συσχετιστεί με απώλεια υποδόριου λίπους, η οποία είναι περισσότερο έκδηλή στο πρόσωπο, στα άκρα και στους γλουτούς. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Trizivir θα πρέπει να εξετάζονται και να ρωτώνται συχνά για σημεία λιποατροφίας. Εάν διαπιστωθεί η ανάπτυξη λιποατροφίας, η θεραπεία με Trizivir δεν θα πρέπει να συνεχίζεται (βλέπε παράγραφο 4.4). Μεταβολικές παράμετροι Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Σύνδρομο Επανεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί στα πλαίσια του συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους, ποικίλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Οστεονέκρωση Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες 19 κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART). Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 4.4). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Κύηση Ως γενικός κανόνας, κατά την απόφαση χρήσης αντιρετροϊκών παραγόντων στη θεραπεία της λοίμωξης με HIV σε έγκυες γυναίκες και ακολούθως στη μείωση του κινδύνου κάθετης μετάδοσης του HIV στα νεογνά, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα δεδομένα από ζώα καθώς και η κλινική εμπειρία από έγκυες γυναίκες. Στην προκειμένη περίπτωση, η χρήση της ζιδοβουδίνης σε έγκυες γυναίκες, με επακόλουθη θεραπεία των νεογέννητων βρεφών, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά το ποσοστό μετάδοσης του HIV από τη μητέρα στο έμβρυο. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση του Trizivir κατά την εγκυμοσύνη. Ένας μέτριος αριθμός δεδομένων από έγκυες γυναίκες που έλαβαν τις επιμέρους δραστικές ουσίες αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη σε συνδυασμό, δεν υποδεικνύουν δυσμορφική τοξικότητα (περισσότερες από 300 εκβάσεις από εκθέσεις κατά το πρώτο τρίμηνο). Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων από έγκυες γυναίκες που έλαβαν λαμιβουδίνη ή ζιδοβουδίνη δεν υποδεικνύουν δυσμορφική τοξικότητα (περισσότερες από 3000 εκβάσεις από εκθέσεις κατά το πρώτο τρίμηνο η κάθε μία, από τις οποίες περισσότερες από 2000 εκβάσεις περιελάμβαναν έκθεση τόσο σε λαμιβουδίνη όσο και σε ζιδοβουδίνη). Ένας μέτριος αριθμός δεδομένων (περισσότερες από 600 εκβάσεις κατά το πρώτο τρίμηνο) δεν υποδεικνύουν δυσμορφική τοξικότητα για την αβακαβίρη. Ο κίνδυνος δυσμορφικής τοξικότητας θεωρείται μη πιθανός στους ανθρώπους σύμφωνα με τα προαναφερόμενα μετρίου αριθμού δεδομένα. Τα δραστικά συστατικά του Trizivir είναι δυνατόν να αναστείλουν την αντιγραφή του DNA, η ζιδοβουδίνη έχει δείξει καρκινογόνο δράση δια μέσου του πλακούντα σε μελέτη με ζώα και η αβακαβίρη είναι καρκινογόνος σε μοντέλα ζώων (βλέπε παράγραφο 5.3). Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί και από ηπατίτιδα, στους οποίους χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν λαμιβουδίνη, όπως το Trizivir, και στη συνέχεια μένουν έγκυες, θα πρέπει να αξιολογείται η πιθανότητα επανεμφάνισης της ηπατίτιδας εάν διακοπεί η λαμιβουδίνη. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία Τα νουκλεοσιδικά και τα νουκλεοτιδικά ανάλογα έχουν δείξει in vivo και in vitro ότι προκαλούν μιτοχονδριακές βλάβες ποικίλου βαθμού. Υπάρχουν αναφορές μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί κατά την ενδομήτρια ζωή και/ή μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.4). Θηλασμός Η αβακαβίρη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Η αβακαβίρη απεκκρίνεται επίσης στο ανθρώπινο γάλα. Με βάση περισσότερα από 200 ζεύγη μητέρων/παιδιών που λάμβαναν θεραπεία για τον HIV, οι συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης στον ορό σε θηλάζοντα νεογνά μητέρων που λάμβαναν θεραπεία για τον HIV είναι πολύ χαμηλές (< 4% για τις συγκεντρώσεις στον ορό των μητέρων) και προοδευτικά μειώνονται σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα όταν τα θηλάζοντα νεογνά φτάνουν την ηλικία των 24 εβδομάδων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ασφάλεια της αβακαβίρης και της λαμιβουδίνης όταν χορηγούνται σε βρέφη ηλικίας κάτω των τριών μηνών. 15 Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 200 mg ζιδοβουδίνης σε γυναίκες που έχουν μολυνθεί από τον HIV, η μέση συγκέντρωση ζιδοβουδίνης στο μητρικό γάλα και στον ορό ήταν παρόμοια. Συνιστάται οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από τον HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους σε καμία περίπτωση προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του HIV. Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι ούτε η αβακαβίρη ούτε η λαμιβουδίνη ούτε η ζιδοβουδίνη είχαν κάποια επίδραση στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Στον άνδρα η ζιδοβουδίνη δεν έχει δείξει ότι επηρεάζει τον αριθμό, τη μορφολογία και την κινητικότητα του σπέρματος.

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, αντι-ιικά την θεραπεία λοιμώξεων από τον HIV, συνδυασμοί, Κωδικός ATC: J05AR04. Μηχανισμός δράσης: Η αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη είναι NRTI και ισχυροί, εκλεκτικοί αναστολείς του HIV-1 και HIV-2. Και τα τρία φάρμακα μεταβολίζονται διαδοχικά από ενδοκυτταρικές κινάσες σε 5-τριφωσφορικά (TP). Η λαμιβουδίνη-TP, η καρβοβίρη-TP (η δραστική τριφωσφορική μορφή της αβακαβίρης) και η ζιδοβουδίνη-TP είναι υποστρώματα για, αλλά και ανταγωνιστικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) του HIV. Όμως η κύρια αντι-ιική λειτουργία γίνεται μέσω της ενσωμάτωσης των μονοφωσφορικών μορφών στην άλυσο του ιικού DNA, με τον επακόλουθο τερματισμό της αλύσου. Τα τριφωσφορικά των αβακαβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης έχουν σημαντικά μικρότερη συγγένεια για τις DNA πολυμεράσες των κυττάρων του ξενιστή. Δεν παρατηρήθηκαν ανταγωνιστικές επιδράσεις in vitro με λαμιβουδίνη και άλλα αντιρετροϊκά (εξετασθέντες παράγοντες: αβακαβίρη, διδανοσίνη και νεβιραπίνη). Δεν παρατηρήθηκαν ανταγωνιστικές επιδράσεις in vitro με ζιδοβουδίνη και άλλα αντιρετροϊκά (εξετασθέντες παράγοντες: αβακαβίρη, διδανοσίνη και ιντερφερόνη άλφα). Η αντιιική δράση της αβακαβίρης σε κυτταρική καλλιέργεια δεν ανταγωνίστηκε όταν συνδυάσθηκε με τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) διδανοσίνη, εμτρισιταβίνη, σταβουδίνη ή τενοφοβίρη, τον μη νουκλεοσιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) νεβιραπίνη, ή τον αναστολέα πρωτεάσης (PI) αμπρεναβίρη. 20 In vitro αντοχή Η αντοχή του HIV-1 στη λαμιβουδίνη συσχετίζεται με τη μετάλλαξη Μ184Ι, ή πιο συχνά τη μετάλλαξη M184V, κοντά στην ενεργή περιοχή της ιικής RT. Έχουν απομονωθεί in vitro στελέχη του HIV-1, ανθεκτικά στην αβακαβίρη, τα οποία συνδέονται με ειδικές γονοτυπικές αλλαγές στην περιοχή του RT κωδικονίου (κωδικόνια M184V, K65R, L74V και Y115F). Η ιική αντοχή στην αβακαβίρη αναπτύσσεται σχετικά αργά in vitro και απαιτεί πολλαπλές μεταλλάξεις για μία κλινικά σχετική αύξηση του ΕC50 ως προς τον αρχέγονο τύπο του ιού. In vivo αντοχή (ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ θεραπεία) Οι μεταλλάξεις M184V ή M184I εμφανίζονται σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 που αντιμετωπίσθηκαν με αντιρετροϊκή αγωγή που περιελάμβανε λαμιβουδίνη. Οι περισσότεροι ασθενείς που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία με σχήμα που περιελάμβανε αβακαβίρη σε μία βασική κλινική μελέτη με Combivir (συνδυασμός σταθερής δόσης λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης) έδειξαν είτε μεταβολές από τη βασική τιμή που δεν σχετίζονταν με τη χρήση NRTI (15%) είτε μόνο επιλογή της M184V ή της M184I (78%). Η συνολική συχνότητα επιλογής για την M184V ή την M184I ήταν υψηλή (85%) ενώ δεν παρατηρήθηκε επιλογή για την L74V, την K65R και την Y115F (βλέπε Πίνακα). Βρέθηκαν επίσης μεταλλάξεις αναλόγων θυμιδίνης (ΤΑΜ) οι οποίες επιλέχθηκαν από τη ζιδοβουδίνη (8%). Θεραπεία Αβακαβίρη + Combivir Αριθμός ασθενών 282 Αριθμός Ιολογικών Αποτυχιών 43 Αριθμός των Γονότυπων υπό Θεραπεία 40 (100%) K65R 0 L74V Y115F M184V/I TAMs1

Αριθμός ασθενών με ≥1 TAM. 0 0 34 (85%) 3 (8%) Οι μεταλλάξεις TAM μπορεί να επιλεχθούν όταν τα ανάλογα θυμιδίνης συσχετίζονται με αβακαβίρη. Σε μία μετά-ανάλυση έξη κλινικών μελετών, οι μεταλλάξεις TAM δεν επιλέχθηκαν σε σχήματα που περιείχαν αβακαβίρη χωρίς ζιδοβουδίνη (0/127), αλλά επιλέχθηκαν σε σχήματα που περιείχαν αβακαβίρη και το ανάλογο θυμιδίνης ζιδοβουδίνη (22/86, 26%). Επιπρόσθετα η επιλογή της L74V και της K65R μειώθηκε όταν συγχορηγήθηκαν με ZDV (K65R: χωρίς ZDV: 13/127, 10%; με ZDV: 1/86, 1%; L74V: χωρίς ZDV: 51/127, 40%; με ZDV: 2/86, 2%). In vivo αντοχή (ασθενείς που είχαν ήδη λάβει κάποια θεραπεία) Οι μεταλλάξεις M184V ή M184I εμφανίζονται σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 που αντιμετωπίσθηκαν με αντιρετροϊκή αγωγή που περιελάμβανε λαμιβουδίνη και συνεπάγονται υψηλού επιπέδου αντοχή στη λαμιβουδίνη. Στοιχεία in vitro, τείνουν να υποδείξουν ότι η συνέχιση της λαμιβουδίνης σε αντιρετροϊκό σχήμα, παρά την ανάπτυξη της μετάλλαξης M184V, μπορεί να παρέχει υπολειπόμενη αντιρετροϊκή δράση (πιθανώς μέσω εξασθένηση της ιικής λειτουργικότητας). Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων δεν έχει τεκμηριωθεί. Πράγματι, τα διαθέσιμα κλινικά στοιχεία είναι πολύ περιορισμένα και καθιστούν αδύνατη την εξαγωγή αξιόπιστων συμπερασμάτων αναφορικά με τα παραπάνω δεδομένα. Σε κάθε περίπτωση θα πρέπει πάντοτε να προτιμάται η έναρξη ευαίσθητων NRTI έναντι της διατήρησης της θεραπείας με λαμιβουδίνη. Επομένως, η διατήρηση της θεραπείας με λαμιβουδίνη παρά την εμφάνιση της μετάλλαξης M184V, θα πρέπει να εξετάζεται μόνο σε περιπτώσεις όπου δεν υπάρχουν διαθέσιμοι άλλοι δραστικοί NRTI. Παρομοίως η παρουσία μεταλλάξεων ΤΑΜ προκαλεί αντοχή στη ZDV. 21 Κλινικά σημαντική μείωση της ευαισθησίας στην αβακαβίρη αναδείχθηκε σε στελέχη που απομονώθηκαν κατά την κλινική πράξη σε ασθενείς με ανεξέλεγκτο ιικό πολλαπλασιασμό, οι οποίοι είχαν ήδη λάβει θεραπεία και ήταν ανθεκτικοί σε άλλους νουκλεοσιδικούς αναστολείς. Σε μία μετάανάλυση πέντε κλινικών μελετών όπου προστέθηκε ABC για να εντατικοποιήσει τη θεραπεία 166 ατόμων, 123 (74%) είχαν M184V/I, 50 (30%) είχαν T215Y/F, 45 (27%) είχαν M41L, 30 (18%) είχαν K70R και 25 (15%) είχαν D67N. Η K65R απουσίαζε ενώ οι L74V και Y115F δεν ήταν συχνές (≤3%). Η στατιστική λογιστική ανάλυση για την προγνωστική αξία του γονοτύπου (προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές HIV-1RNA [vRNA] πλάσματος, αριθμού CD4+ κυττάρων, αριθμού και διάρκειας προηγούμενων αντιρετροϊκών θεραπειών) έδειξε ότι η παρουσία 3 ή περισσότερων NRTI σχετιζόμενων μεταλλάξεων συνδέθηκε με μειωμένη ανταπόκριση την 4η Εβδομάδα (p=0,015) ή 4 ή περισσότερες μεταλλάξεις κατά την μέση 24η Εβδομάδα (p≤0.012). Επιπρόσθετα, η εισαγωγή συμπλόκου στη θέση 69 ή η μετάλλαξη Q151M, συνήθως βρέθηκαν σε συνδυασμό με A62V, V751, F77L και F116Y, προκαλώντας υψηλού επιπέδου αντίσταση στην αβακαβίρη. Αρχική Μετάλλαξη της Ανάστροφης Μεταγραφάσης Καμία M184V μόνο Οποιαδήποτε NRTI μετάλλαξη Όποιες δύο NRTIσχετιζόμενες μεταλλάξεις Όποιες τρεις NRTIσχετιζόμενες μεταλλάξεις Τέσσερις ή περισσότερες NRTIσχετιζόμενες μεταλλάξεις Εβδομάδα 4 (n = 166) 15 75 Μέση Μεταβολή vRNA (log10 c/mL) -0.96 -0.74 82 -0.72 65% 22 -0.82 32% 19 -0.30 5% 28 -0.07 11% N Ποσοστό με <400 αντίγραφα/mL vRNA 40% 64% Φαινοτυπική αντοχή και διασταυρούμενη ανθεκτικότητα Η φαινοτυπική αντοχή στην αβακαβίρη απαιτεί M184V με τουλάχιστον άλλη μία εκλεκτική μετάλλαξη στην αβακαβίρη, ή M184V με πολλαπλές ΤΑΜ. Η φαινοτυπική διασταυρούμενη ανθεκτικότητα σε άλλους NRTI με μετάλλαξη M184V ή Μ184Ι μόνο, είναι περιορισμένη. Η ζιδοβουδίνη, η διδανοσίνη, η σταβουδίνη και η τενοφοβίρη διατηρούν την αντιρετροϊκή δράση τους έναντι τέτοιων στελεχών HIV-1. Η παρουσία της M184V μαζί με K65R αυξάνει την διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ αβακαβίρης τενοφοβίρης, διδανοσίνης και λαμιβουδίνης και η M184V μαζί με L74V αυξάνει την διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ αβακαβίρης διδανοσίνης και λαμιβουδίνης. Η παρουσία της M184V μαζί με Y115F αυξάνει την διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ αβακαβίρης και λαμιβουδίνης Με τη χρήση των υπαρχόντων συνιστώμενων αλγορίθμων ανθεκτικότητας μπορεί να καθοδηγηθεί η κατάλληλη χρήση της αβακαβίρης. Διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ αβακαβίρης, λαμιβουδίνης ή ζιδοβουδίνης και αντιρετροϊκών από άλλες κατηγορίες π.χ. των αναστολέων πρωτεάσης ή των μη νουκλεοσιδικών αναλόγων της ανάστροφης μεταγραφάσης, δεν είναι πιθανή. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Στα πλαίσια μίας διπλής - τυφλής, τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής, ελεγχόμενης ως προς το εικονικό φάρμακο, μελετήθηκε συγκριτικά ο συνδυασμός αβακαβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης, έναντι του συνδυασμού ινδιναβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης. Λόγω του υψηλού 22 ποσοστού των περιπτώσεων πρόωρης αποχώρησης από την δοκιμή (το 42% των ασθενών είχε διακόψει την τυχαιοποιημένη αγωγή έως την Εβδομάδα 48), δεν ήταν δυνατόν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα ως προς την ισοδυναμία των δύο σχημάτων κατά την Εβδομάδα 48. Μολονότι η αντι-ιική δράση των δύο συνδυασμών αποδείχθηκε συγκρίσιμη από άποψη αναλογίας ασθενών με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (≤ 400 αντίγραφα/ml, αρχικός πληθυσμός: 47% έναντι 49%, πληθυσμός ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγωγή: 86% έναντι 94% για τους συνδυασμούς αβακαβίρης και ινδιναβίρης αντίστοιχα), τα αποτελέσματα στο υποσύνολο των ασθενών με αρχικό υψηλό ιικό φορτίο (> 100.000 αντίγραφα/ml) είναι υπέρ του συνδυασμού της ινδιναβίρης (αρχικός πληθυσμός: 46% έναντι 55%, πληθυσμός ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγωγή: 84% έναντι 93% για τους συνδυασμούς αβακαβίρης και ινδιναβίρης αντίστοιχα). Η ACTG5095 ήταν μία τυχαιοποιημένη (1:1:1), διπλή, τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που διεξήχθη σε 1147 naïve HIV-1 ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή αγωγή στο παρελθόν, συγκρίνοντας 3 σχήματα: ζιδοβουδίνη (ZDV), λαμιβουδίνη (3TC), αβακαβίρη (ABC), εφαβιρένζη (EFV) έναντι ZDV/3TC/EFV έναντι ZDV/3TC/ABC. Μετά από μια μέση παρακολούθηση 32 εβδομάδων, το τριπλό σχήμα με τα τρία νουκλεοσιδικά ανάλογα ZDV/3TC/ABC έδειξε να μειονεκτεί ιολογικά των άλλων δύο σκελών, ανεξάρτητα από το ιικό φορτίο στην αρχή της μελέτης (< ή > 100 000 αντίγραφα/ml). 26% των ατόμων στο σκέλος ZDV/3TC/ABC, 16% στο σκέλος ZDV/3TC/EFV και 13% στο σκέλος των 4 φαρμάκων εμφάνισαν ιολογική αποτυχία (HIV RNA >200 αντίγραφα/ml). Την 48η εβδομάδα η αναλογία ατόμων με HIV RNA <50 αντίγραφα/ml ήταν 63%, 80% και 86% για τα σκέλη ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV και ZDV/3TC/ABC/EFV αντίστοιχα. Η επιτροπή παρακολούθησης των στοιχείων ασφαλείας της μελέτης διέκοψε το σκέλος ZDV/3TC/ABC σε εκείνο το χρονικό σημείο βάσει της μεγαλύτερης αναλογίας ασθενών με ιολογική αποτυχία. Τα υπόλοιπα σκέλη συνέχισαν σε τυφλή μορφή. Μετά από μία μέση περίοδο παρακολούθησης 144 εβδομάδων, 25% των ατόμων του σκέλους ZDV/3TC/ABC/EFV και 26% του σκέλους ZDV/3TC/EFV κατηγοριοποιήθηκαν ως έχοντα ιολογική αποτυχία. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά ως προς το χρόνο της πρώτης ιολογικής αποτυχίας (p=0.73, δοκιμασία λογαριθμικής κατάταξης) μεταξύ των 2 σκελών. Σε αυτή τη μελέτη, η προσθήκη ABC στo ZDV/3TC/EFV δεν βελτίωσε σημαντικά την αποτελεσματικότητα. Ιολογική αποτυχία (HIV RNA >200 αντίγραφα/ml) Ιολογική επιτυχία (48 εβδομάδες HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml) 32 εβδομάδες 144 εβδομάδες ZDV/3TC/ABC 26% ZDV/3TC/EFV 16% ZDV/3TC/ABC/EFV 13%

26% 25% 63% 80% 86% Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει ποτέ αντιρετροϊκή θεραπεία, συνδυασμός αβακαβίρης, λαμιβουδίνης ζιδοβουδίνης και εφαβιρένζη, σε μία μικρή ανοικτή μελέτη, η αναλογία ασθενών με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (< 400 αντίγραφα/ml) ήταν περίπου 90% με 80% να έχουν < 50 αντίγραφα/ml, μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν στοιχεία για τη χρήση του Trizivir σε ασθενείς που είχαν λάβει πολλές γραμμές θεραπείας, ασθενείς στους οποίους απέτυχαν άλλες προηγούμενες θεραπείες, ή σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο (κύτταρα CD4 < 50 κύτταρα/mm3). Ο βαθμός του θεραπευτικού οφέλους αυτού του νουκλεοσιδικού συνδυασμού σε ασθενείς που έχουν λάβει πολλές γραμμές θεραπείας εξαρτάται από τη φύση και τη διάρκεια της προηγούμενης θεραπείας η οποία μπορεί να είχε επιλεχθεί για στελέχη του ιού HIV-1 με διασταυρούμενη αντοχή στην αβακαβίρη, λαμιβουδίνη ή ζιδοβουδίνη. Σήμερα υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Trizivir όταν συγχορηγείται με NNRTI ή PI.

Φαρμακοκινητική

23 Απορρόφηση Η αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη όταν χορηγούνται από το στόμα, απορροφώνται άμεσα και ικανοποιητικά από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η βιοδιαθεσιμότητα της αβακαβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης όταν χορηγούνται από το στόμα στους ενήλικους είναι περίπου 83%, 80 - 85% και 60 - 70% αντίστοιχα. Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη σε HIV-1 μολυνθέντες ασθενείς οι σταθερής κατάστασης φαρμακοκινητικές παράμετροι της αβακαβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης ήταν παρόμοιες είτε δόθηκαν σαν Trizivir ή σαν δισκίο συνδυασμού λαμιβουδίνης/ζιδοβουδίνης και αβακαβίρης, ενώ επίσης ήταν παρόμοιες με τις τιμές που επιτεύχθηκαν στη μελέτη βιοϊσοδυναμίας του Trizivir σε υγιείς εθελοντές. Μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας συνέκρινε το Trizivir με αβακαβίρη 300 mg, λαμιβουδίνη 150 mg και ζιδοβουδίνη 300 mg σε δισκία χορηγούμενα μαζί. Η επίδραση της τροφής στο ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης μελετήθηκαν επίσης. Tο Trizivir βρέθηκε ότι ήταν βιοϊσοδύναμο με αβακαβίρη 300 mg, λαμιβουδίνη, 150 mg και ζιδοβουδίνη 300 mg, όταν δόθηκαν σε ξεχωριστά δισκία ως προς την AUC0- και Cmax. Η τροφή μείωσε το ρυθμό απορρόφησης του Trizivir (ελαφρά μείωση Cmax (κατά μέσο όρο 18 - 32%) και αύξηση tmax (περίπου 1 ώρα), αλλά όχι το μέγεθος της απορρόφηση (AUC0-). Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές για αυτό δεν προτείνονται περιορισμοί ως προς τη λήψη τροφής σχετικά με τη χορήγηση του Trizivir. Σε θεραπευτική δόση σε ασθενείς (ένα δισκίο Trizivir δύο φορές την ημέρα), η μέση (CV) Cmax της αβακαβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 3.49 µg/ml (45%), 1.33 µg/ml (33%) και 1.56 µg/ml (83%), αντίστοιχα. Αντίστοιχες τιμές για τη Cmin δεν μπορούν να καθιερωθούν για την αβακαβίρη και είναι 0.14 µg/ml (70%) για τη λαμιβουδίνη και 0.01 µg/ml (64%) για τη ζιδοβουδίνη. Οι μέσες (CV) AUC για την αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη σε ένα δοσολογικό διάστημα 12 ωρών είναι 6.39 µg.h/ml (31%), 5.73 µg.h/ml (31%) και 1.50 µg.h/ml (47%), αντίστοιχα. Μία μέτρια αύξηση του Cmax (28%) παρατηρήθηκε για τη ζιδοβουδίνη όταν χορηγήθηκε με λαμιβουδίνη, πάντως η συνολική έκθεση (AUC) δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Η ζιδοβουδίνη δεν έχει δράση στη φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνη. Μία δράση της αβακαβίρης παρατηρείται στη ζιδοβουδίνη (η Cmax μειώνεται κατά 20%) και στη λαμιβουδίνη (η Cmax μειώνεται κατά 35%). Κατανομή Μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης με αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη έδειξαν ότι ο μέσος όγκος κατανομής είναι 0,8, 1,3 και 1,6 l/kg αντίστοιχα. Η λαμιβουδίνη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική επάνω από τα όρια της θεραπευτικής δοσολογίας και επιδεικνύει περιορισμένη δέσμευση στην κυριότερη πρωτεΐνη του πλάσματος αλβουμίνη (< 36% με την αλβουμίνη του ορού σε in vitro μελέτες). H σύνδεση της ζιδοβουδίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 34 -38%. Μελέτες πρωτεϊνικής δέσμευσης στο πλάσμα in vitro υποδεικνύουν ότι η αβακαβίρη συνδέεται μόνο λίγο έως μέτρια (περίπου 49%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Αυτό υποδεικνύει μία μικρή πιθανότητα για αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, μέσω εκτόπισης της πρωτεϊνικής δέσμευσης στο πλάσμα. Δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να οφείλονται στην παρεκτόπιση από τις θέσεις της πρωτεϊνικής σύνδεσης με το Trizivir. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη διαπερνούν το κεντρικό νευρικό σύστημα (KNΣ) και διεισδύουν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η μέση αναλογία συγκέντρωσης της λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό/ορό, 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα, ήταν περίπου 0,12 και 0,5 αντίστοιχα. H πραγματική έκταση διείσδυσης στο ΚΝΣ της λαμιβουδίνης και η σχέση με οποιαδήποτε κλινική αποτελεσματικότητα είναι άγνωστη. 24 Μελέτες με αβακαβίρη δείχνουν αναλογία εγκεφαλονωτιαίου υγρού AUC προς το πλάσμα AUC, μεταξύ 30 - 44%. Οι παρατηρηθείσες τιμές των μέγιστων συγκεντρώσεων είναι 9 φορές υψηλότερες από την IC50 της αβακαβίρης σε συγκέντρωση 0,08 μg/ml ή 0,26 μΜ, όταν η αβακαβίρη χορηγείται σε δόση 600 mg δύο φορές ημερησίως. Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός της λαμιβουδίνης αποτελεί ελάσσονα οδό κάθαρσης. Η λαμιβουδίνη αποβάλλεται κυρίως με νεφρική κάθαρση αναλλοίωτη. Η πιθανότητα των μεταβολικών αλληλεπιδράσεων της λαμιβουδίνης με άλλα φάρμακα είναι μικρή λόγω του περιορισμένου ηπατικού μεταβολισμού (5 - 10%) και της χαμηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης. Το 5’-γλυκουρoνίδιο της ζιδοβουδίνης είναι ο βασικός μεταβολίτης και στον ορό και στα ούρα και αντιπροσωπεύει περίπου το 50 - 80% της χορηγούμενης δόσης που αποβάλλεται με νεφρική κάθαρση. Η 3’-αμινο-3’-δεοξυθυμιδίνη (ΑΜΤ) έχει αποδειχθεί ότι είναι ο μεταβολίτης της ζιδοβουδίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, ενώ περίπου 2% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται από τους νεφρούς ως αναλλοίωτο φάρμακο. Οι κύριες μεταβολικές οδοί στον άνθρωπο είναι αυτές της αλκοολικής αφυδρογoνάσης και της γλυκουρονιδίωσης ώστε να παραχθεί το 5’καρβοξυλικό οξύ και το 5’-γλυκουρονίδιο, τα οποία αποτελούν περίπου το 66% της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα. Αποβολή O παρατηρηθείς χρόνος ημίσειας αποβολής της λαμιβουδίνης είναι 5 - 7 ώρες. Η μέση συστηματική κάθαρση της λαμιβουδίνης είναι περίπου 0.32 l/h/kg, με κύρια νεφρική κάθαρση (> 70%) μέσω του οργανικού κατιονικού συστήματος μεταφοράς. Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια έδειξαν ότι η αποβολή της λαμιβουδίνης επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία. Απαιτείται μείωση της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50 ml/min (βλέπε παράγραφο 4.2). Από μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης ζιδοβουδίνης, ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής στον ορό είναι 1.1 ώρες και η μέση συστηματική κάθαρση είναι 1.6 l/h/kg. H νεφρική κάθαρση της ζιδοβουδίνης υπολογίζεται σε 0.34 l/h/kg, υποδηλώνοντας σπειραματική διήθηση και σωληναριακή έκκριση από τους νεφρούς. Οι συγκεντρώσεις της ζιδοβουδίνης αυξάνουν σε ασθενείς με προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αβακαβίρης είναι περίπου 1.5 ώρες. Μετά από πολλαπλές δόσεις από του στόματος 300 mg αβακαβίρης δύο φορές την ημέρα, δεν υπάρχει σημαντική συσσώρευση αβακαβίρης. Η αποβολή της αβακαβίρης γίνεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού με επακόλουθη απέκκριση των μεταβολιτών κυρίως στα ούρα. Οι μεταβολίτες και η αναλλοίωτη αβακαβίρη αποτελούν περίπου το 83% της χορηγηθείσας δόσης της αβακαβίρης στα ούρα ενώ η υπόλοιπη αποβάλλεται με τα κόπρανα. Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Ηπατική δυσλειτουργία Φαρμακοκινητικά δεδομένα έχουν ληφθεί για την αβακαβίρη, λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη ξεχωριστά. Περιορισμένα στοιχεία σε ασθενείς με κίρρωση δείχνουν ότι σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να υπάρξει συσσώρευση ζιδοβουδίνης λόγω μειωμένης γλυκουρονιδίωσης. Στοιχεία που λήφθηκαν από ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ηπατική δυσλειτουργία. Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Η φαρμακοκινητική της αβακαβίρης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κλίμακα 5-6) που έλαβαν εφάπαξ δόση 600 mg, η μέση (εύρος) τιμή της AUC ήταν 24.1 (10.4 έως 54.8) ug.h/ml. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι 25 υπήρξε μια μέση αύξηση της AUC (90% Cl) της αβακαβίρης κατά 1.89 φορές [1.32; 2.70] και της ημιπεριόδου αποβολής της αβακαβίρης κατά 1.58 φορές [1.22; 2.04]. Δεν είναι δυνατόν να γίνει συγκεκριμένη σύσταση για μείωση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία λόγω σημαντικής μεταβλητότητας στην έκθεση σε αβακαβίρη σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών. Με βάση τα δεδομένα που προέκυψαν με την αβακαβίρη, το Trizivir δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Νεφρική δυσλειτουργία H παρατηρηθείσα ημιπερίοδος απέκκρισης της λαμιβουδίνης είναι 5 - 7 ώρες. Η μέση συστηματική απέκκριση της λαμιβουδίνη είναι περίπου 0.32 l/h/kg, κυρίως με νεφρική απέκκριση (> 70%) μέσω οργανικού κατιονικού συστήματος μεταφοράς. Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η απέκκριση της λαμιβουδίνης επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία. Από μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης ζιδοβουδίνης, ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής στον ορό είναι 1.1 ώρες και η μέση συστηματική κάθαρση είναι 1.6 l/h/kg. H νεφρική κάθαρση της ζιδοβουδίνης υπολογίζεται σε 0.34 l/h/kg, υποδηλώνοντας σπειραματική διήθηση και σωληναριακή έκκριση από τους νεφρούς. Οι συγκεντρώσεις της ζιδοβουδίνης αυξάνουν σε ασθενείς με προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια. Η αβακαβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ με περίπου 2% της δόσης της αβακαβίρης να απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η φαρμακοκινητική της αβακαβίρης σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου είναι παρόμοια με εκείνη των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, επομένως δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Επειδή μπορεί να χρειασθεί ρύθμιση της δόσης της λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης, συνιστάται να χορηγούνται ξεχωριστά παρασκευάσματα αβακαβίρης, λαμιβουδίνης και ζιδοβουδίνης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 50 ml/min). Το Trizivir αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλέπε παράγραφο 4.3). Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά στοιχεία διαθέσιμα για ασθενείς άνω των 65 ετών.

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

oral

Μορφή

tablet

science