DAXIREM

Μηχανισμός δράσης

Η ετεξιλική δαβιγατράνη είναι ένα μικρομοριακό προφάρμακο το οποίο δεν επιδεικνύει καμία φαρμακολογική δραστικότητα. Μετά από του στόματος χορήγηση, η ετεξιλική δαβιγατράνη απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται σε δαβιγατράνη μέσω υδρόλυσης καταλυόμενης από εστεράση στο πλάσμα και το ήπαρ. Η δαβιγατράνη είναι ένας δραστικός, ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος άμεσος αναστολέας της θρομβίνης και είναι το κύριο δραστικό συστατικό στο πλάσμα. Εφόσον η θρομβίνη (πρωτεάση σερίνης) καθιστά δυνατή τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες κατά τη διεργασία της πήξης, η αναστολή της εμποδίζει τη δημιουργία θρόμβου. Η δαβιγατράνη αναστέλει την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη η οποία είναι δεσμευμένη στο ινώδες και τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη θρομβίνη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μελέτες σε ζώα in vivo και ex vivo έχουν επιδείξει αντιθρομβωτική αποτελεσματικότητα και αντιπηκτική δραστικότητα της δαβιγατράνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και της ετεξιλικής δαβιγατράνης μετά την από του στόματος χορήγηση σε διάφορα μοντέλα θρόμβωσης σε ζώα. Υπάρχει μια καθαρή συσχέτιση ανάμεσα στη συγκέντρωση πλάσματος της δαβιγατράνης και στο βαθμό της αντιπηκτικής δράσης με βάση τις μελέτες φάσης ΙΙ. Η δαβιγατράνη παρατείνει το χρόνο θρομβίνης (ΤΤ), το ECT και το aPTT. Η βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία χρόνου αραιωμένης θρομβίνης (dTT) παρέχει μία εκτίμηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα της δαβιγατράνης η οποία μπορεί να συγκριθεί με τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της δαβιγατράνης. Το ECT μπορεί να παρέχει μία άμεση μέτρηση της δραστηριότητας των άμεσων αναστολέων της θρομβίνης. Η δοκιμασία aPTT είναι ευρέως διαθέσιμη και παρέχει μία προσεγγιστική ένδειξη της αντιπηκτικής έντασης που επιτυγχάνεται με την δαβιγατράνη.

• Πρωτογενής πρόληψη ΦΘΕ σε ορθοπεδικό χειρουργείο: Ο γεωμετρικός μέσος της μέγιστης συγκέντρωσης πλάσματος της δαβιγατράνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση (220 mg) ήταν 70,8 ng/ml. Ο γεωμετρικός μέσος της κατώτερης συγκέντρωσης ήταν 22,0 ng/ml. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL 30-50 ml/min) που έλαβαν 150 mg, ο γεωμετρικός μέσος της κατώτατης συγκέντρωσης ήταν 47,5 ng/ml.
• Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με ΜΒΚΜ με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου (SPAF): Ο γεωμετρικός μέσος της μέγιστης συγκέντρωσης πλάσματος της δαβιγατράνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση (150 mg δύο φορές την ημέρα) ήταν 175 ng/ml. Ο γεωμετρικός μέσος της κατώτερης συγκέντρωσης ήταν 91,0 ng/ml.
• Θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ και πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ σε ενήλικες (ΕΒΦΘ/ΠΕ): Ο γεωμετρικός μέσος της κατώτερης συγκέντρωσης (150 mg δύο φορές την ημέρα) ήταν 59,7 ng/ml.

Μετά από του στόματος χορήγηση, η εξετιλική δαβιγατράνη μετατρέπεται ταχέως και πλήρως σε δαβιγατράνη, το οποίο είναι η δραστική μορφή στο πλάσμα. Ο διαχωρισμός του προφαρμάκου ετεξιλικής δαβιγατράνης με υδρόλυση καταλυόμενη από εστεράση στη δραστική μορφή δαβιγατράνη αποτελεί την κύρια μεταβολική αντίδραση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της δαβιγατράνης μετά από του στόματος χορήγηση ετεξιλικής δαβιγατράνης ήταν περίπου 6,5%. Μετά από του στόματος χορήγηση, το φαρμακοκινητικό προφίλ της δαβιγατράνης στο πλάσμα χαρακτηρίζεται από ταχεία αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος με επιτευχθείσα Cmax μεταξύ 0,5 και 2,0 ώρες μετά τη χορήγηση.

Απορρόφηση

• Στη μετεγχειρητική περίοδο (1-3 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση), παρατηρείται σχετικά αργή απορρόφηση με μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να επιτυγχάνονται σε 6 ώρες. Τις επόμενες ημέρες, η απορρόφηση είναι ταχεία με Cmax σε 2 ώρες.
• Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα, αλλά καθυστερεί το χρόνο μέχρι τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος κατά 2 ώρες.
• Η Cmax και η AUC ήταν ανάλογες της δόσης.
• Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί κατά 75% μετά από εφάπαξ δόση και 37% σε σταθεροποιημένη κατάσταση αν τα σφαιρίδια ληφθούν χωρίς το κέλυφος του καψακίου. Η ακεραιότητα των καψακίων πρέπει να διατηρείται.

Κατανομή

Παρατηρήθηκε χαμηλή (34-35%) ανεξάρτητη των συγκεντρώσεων σύνδεση της δαβιγατράνης στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος. Ο όγκος κατανομής των 60-70 l υποδεικνύει μέτρια κατανομή στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός

Η δαβιγατράνη υπόκειται σε σύζευξη σχηματίζοντας φαρμακολογικά δραστικά ακυλγλυκουρονίδια. Δεν μεταβολίζεται από το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450.

Αποβολή

Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της δαβιγατράνης έδειξαν διεκθετική μείωση με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 11 ώρες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα. Μετά από πολλαπλές δόσεις, ένας τελικός χρόνος ημίσειας ζωής των 12-14 ωρών περίπου παρατηρήθηκε. Ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται αν η νεφρική λειτουργία είναι διαταραγμένη. Η δαβιγατράνη αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητο στα ούρα, σε ρυθμό περίπου 100 ml/min. Η απέκκριση από τα κόπρανα υπολογίσθηκε στο 6%.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Νεφρική ανεπάρκεια: Σε μελέτες φάσης Ι η έκθεση (AUC) στη δαβιγατράνη είναι περίπου 2,7 φορές υψηλότερη σε ενήλικες εθελοντές με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCL 30-50 ml/min) και περίπου 6 φορές υψηλότερη σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCL 10-30 ml/min). Ο χρόνος ημιζωής διπλασιάζεται σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

  Πίνακας: Χρόνος ημιζωής της συνολικής δαβιγατράνης σε υγιή άτομα και άτομα με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία

  Ρυθμός σπειραματικής διήθησης (CrCL) [ml/min]	Μέσος (gCV%, εύρος) χρόνος ημίσειας ζωής [h]
  ≥80	13,4 (25,7%, 11,0-21,6)
  ≥50-<80	15,3 (42,7%, 11,7-34,1)
  ≥30-<50	18,4 (18,5%, 13,3-23,0)
  <30	27,2 (15,3%, 21,6-35,0)

  • Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL 15-30 ml/min) που λάμβαναν 75 mg δύο φορές την ημέρα, ο γεωμετρικός μέσος της κατώτερης συγκέντρωσης ήταν 155 ng/ml και της μέγιστης συγκέντρωσης 202 ng/ml.
  • Η κάθαρση της δαβιγατράνης με αιμοδιύλιση απομάκρυνε το 50% έως 60% των συγκεντρώσεων δαβιγατράνης.

• Ηλικιωμένοι ασθενείς: Ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες έδειξαν αύξηση από 40 έως 60% στην AUC και περισσότερο από 25% στη Cmax σε σύγκριση με νεαρά άτομα. Η κατώτερη συγκέντρωση ήταν 31% υψηλότερη για άτομα >75 ετών και 22% χαμηλότερη για άτομα <65 ετών.

• Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν διαπιστώθηκε καμία μεταβολή στην έκθεση στη δαβιγατράνη σε ενήλικα άτομα με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh B).

• Σωματικό βάρος: Οι κατώτερες συγκεντρώσεις δαβιγατράνης ήταν περίπου 20% χαμηλότερες σε ενήλικες ασθενείς με σωματικό βάρος >100 kg. Δεν απαιτείται ρύθμιση δόσης.

• Φύλο: Η έκθεση στη δραστική ουσία ήταν περίπου 40% με 50% υψηλότερη σε γυναίκες ασθενείς για πρωτογενή πρόληψη ΦΘΕ. Στην κολπική μαρμαρυγή, οι γυναίκες ασθενείς είχαν κατά μέσο όρο 30% υψηλότερες κατώτερες και μετά τη δόση συγκεντρώσεις. Δεν απαιτείται ρύθμιση δόσης.

• Εθνική προέλευση: Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές δια-εθνικές διαφορές.

• Παιδιατρικός πληθυσμός: Η από του στόματος χορήγηση οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρείται στους ενήλικες με ΕΒΦΘ/ΠΕ. Οι παρατηρούμενες εκθέσεις στο κατώτερο επίπεδο γεωμετρικού μέσου ήταν 53,9 ng/ml (0-<2 έτη), 63,0 ng/ml (2-<12 έτη) και 99,1 ng/ml (12-<18 έτη).

• Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις: In vitro μελέτες δεν έχουν δείξει αναστολή ή επαγωγή των κύριων ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450. Δεν παρατηρήθηκε αλληλεπίδραση με ατορβαστατίνη (CYP3A4), διγοξίνη (P-gp) και δικλοφαινάκη (CYP2C9).

Μηχανισμός δράσης Η ετεξιλική δαβιγατράνη είναι ένα μικρομοριακό προφάρμακο το οποίο δεν επιδεικνύει καμία φαρμακολογική δραστικότητα. Μετά από του στόματος χορήγηση, η ετεξιλική δαβιγατράνη απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται σε δαβιγατράνη μέσω…