ESOMEPRAZOLE-NOVIS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Φάρμακα για διαταραχές της γαστρικής έκκρισης, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, Κωδικός ATC: Α02Β C05

Η εσομεπραζόλη είναι το S-ισομερές της ομεπραζόλης και ελαττώνει τη γαστρική έκκριση οξέος μέσω ενός συγκεκριμένου στοχευμένου μηχανισμού δράσης. Είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της αντλίας πρωτονίων στα τοιχωματικά κύτταρα. Το R- και το S-ισομερές της ομεπραζόλης έχουν παρόμοια φαρμακοδυναμική δράση.

Μηχανισμός δράσης

Η εσομεπραζόλη είναι μια ασθενής βάση, που συγκεντρώνεται και μετατρέπεται σε δραστική μορφή στο πολύ όξινο περιβάλλον των εκκριτικών σωληναρίων του τοιχωματικού κυττάρου, όπου και αναστέλλει το ένζυμο Η+, Κ+-ΑΤΡάση, δηλαδή την αντλία πρωτονίων και αναστέλλει τόσο τη βασική, όσο και την μετά από διέγερση έκκριση οξέος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μετά την από του στόματος λήψη δόσης 20 mg και 40 mg εσομεπραζόλης η έναρξη της δράσης εμφανίζεται εντός μίας ώρας. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 20 mg εσομεπραζόλης μία φορά την ημέρα για πέντε ημέρες, η μέση μέγιστη έκκριση οξέος μετά από διέγερση με πενταγαστρίνη μειώνεται κατά 90% όταν μετράται 6-7 ώρες μετά τη λήψη της δόσης κατά την πέμπτη ημέρα.

Μετά από πέντε ημέρες από του στόματος χορήγηση δόσης 20 mg και 40 mg εσομεπραζόλης σε ασθενείς με συμπτωματική γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, τιμές του ενδογαστρικού pH άνω του 4 διατηρήθηκαν για διάστημα 13 ωρών και 17 ωρών κατά μέσο όρο αντίστοιχα, στη διάρκεια του 24ώρου. Το ποσοστό των ασθενών στους οποίους διατηρείται ενδογαστρικό pH > 4 για τουλάχιστο 8, 12 και 16 ώρες με 20 mg εσομεπραζόλης είναι 76%, 54% και 24% αντίστοιχα. Τα αντίστοιχα ποσοστά για τα 40 mg εσομεπραζόλης ήταν 97%, 92% και 56%.

Χρησιμοποιώντας την AUC ως παράμετρο για την εκτίμηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα, καταδεικνύεται μία σχέση μεταξύ της αναστολής της έκκρισης του γαστρικού οξέος και της έκθεσης στο φάρμακο.

Η επούλωση της οισοφαγίτιδας από παλινδρόμηση με 40 mg εσομεπραζόλης επιτυγχάνεται στο 78% περίπου των ασθενών μετά από τέσσερις εβδομάδες και στο 93% μετά από οκτώ εβδομάδες θεραπείας.

Θεραπεία μιας εβδομάδας με εσομεπραζόλη 20 mg δύο φορές την ημέρα και τα κατάλληλα αντιβιοτικά έχει ως αποτέλεσμα την επιτυχή εκρίζωση του Ελικοβακτηριδίου του πυλωρού περίπου στο 90% των ασθενών.

Μετά από τη θεραπεία εκρίζωσης για μία εβδομάδα, δεν υπάρχει ανάγκη επακόλουθης μονοθεραπείας με αντι-εκκριτικές δραστικές ουσίες για την αποτελεσματική επούλωση του έλκους και την εξάλειψη των συμπτωμάτων σε δωδεκαδακτυλικά έλκη χωρίς επιπλοκές.

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, ασθενείς με ενδοσκοπικά επιβεβαιωμένο πεπτικό έλκος με αιμορραγία, οι οποίοι χαρακτηρίστηκαν ως Forrest Ia, Ib, IIa, ή IIb (9%, 43%, 38% και 10% αντίστοιχα), τυχαιοποιήθηκαν έτσι ώστε να λάβουν εσομεπραζόλη διάλυμα προς έγχυση (n=375) ή εικονικό φάρμακο (n=389). Μετά την ενδοσκοπική αιμόσταση, οι ασθενείς έλαβαν είτε 80 mg εσομεπραζόλη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών και στη συνέχεια 8 mg την ώρα με συνεχόμενη έγχυση ή εικονικό φάρμακο για 72 ώρες. Μετά την αρχική περίοδο των 72 ωρών, όλοι οι ασθενείς έλαβαν με γνώση του χορηγούμενου φαρμάκου 40 mg από του στόματος εσομεπραζόλη για 27 μέρες για καταστολή του οξέος. Η επανεμφάνιση αιμορραγίας εντός τριών ημερών ήταν 5,9% στην ομάδα που έλαβε εσομεπραζόλη συγκριτικά με 10,3% στην ομάδα που έλαβε το εικονικό φάρμακο. Σε 30 μέρες μετά τη θεραπεία, η επανεμφάνιση αιμορραγίας στην ομάδα που έλαβε εσομεπραζόλη συγκριτικά με την ομάδα που έλαβε το εικονικό φάρμακο ήταν 7,7% έναντι 13,6%.

Κατά τη θεραπεία με αντιεκκριτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η μείωση της έκκρισης οξέων προκαλεί αύξηση των επιπέδων γαστρίνης στον ορό. Ομοίως, αυξάνονται τα επίπεδα CgA λόγω της μειωμένης γαστρικής οξύτητας. Τα αυξημένα επίπεδα CgA ενδέχεται να επηρεάζουν τη διερεύνηση νευροενδοκρινικών όγκων.

Από τα διαθέσιμα δημοσιευμένα στοιχεία προκύπτει ότι η χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων θα πρέπει να διακόπτεται 5 ημέρες έως και 2 εβδομάδες πριν από τις μετρήσεις της CgA. Σκοπός της διακοπής είναι να διευκολυνθεί η επάνοδος τυχόν ψευδώς αυξημένων τιμών της CgA μετά τη θεραπεία με PPI εντός του εύρους των τιμών αναφοράς.

Αυξημένος αριθμός ECL-κυττάρων που πιθανά σχετίζεται με τα αυξημένα επίπεδα της γαστρίνης στον ορό έχουν παρατηρηθεί σε παιδιά και ενήλικες, κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με εσομεπραζόλη. Τα ευρήματα θεωρούνται ως μη κλινικώς σημαντικά.

Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας με αντι-εκκριτικές δραστικές ουσίες έχει αναφερθεί η εμφάνιση γαστρικών αδενωδών κύστεων με κάπως αυξημένη συχνότητα. Οι αλλαγές αυτές είναι ένα φυσιολογικό επακόλουθο της έντονης αναστολής της έκκρισης οξέος, είναι καλοήθεις και φαίνεται ότι είναι αναστρέψιμες.

Μειωμένη γαστρική οξύτητα οποιασδήποτε αιτιολογίας συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, αυξάνει τον αριθμό των γαστρικών βακτηρίων που φυσιολογικά υπάρχουν στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μπορεί να οδηγήσει σε μικρή αύξηση του κινδύνου γαστρεντερικών λοιμώξεων όπως από Salmonella και Campylobacter και σε νοσηλευόμενους ασθενείς, πιθανώς επίσης από Clostridium difficile.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Σε δύο μελέτες με φάρμακο σύγκρισης τη ρανιτιδίνη, η εσομεπραζόλη έδειξε καλύτερη δράση στην επούλωση των γαστρικών ελκών σε ασθενείς που χρησιμοποίησαν ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των COX-2 εκλεκτικών ΜΣΑΦ.

Σε δύο μελέτες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εσομεπραζόλη έδειξε καλύτερη δράση στην πρόληψη γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών σε ασθενείς που χρησιμοποίησαν ΜΣΑΦ (ασθενείς ηλικίας >60 ετών και/ή με προϋπάρχον έλκος), συμπεριλαμβανομένων των COX-2 εκλεκτικών ΜΣΑΦ.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΓΟΠΝ (<1 έως 17 ετών) που λαμβάνουν μακροχρόνια αγωγή με αναστολείς αντλίας πρωτονίων, το 61% των παιδιών ανέπτυξε μικρού βαθμού κυτταρική υπερπλασία ECL με αγνωστή κλινική σημασία και χωρίς ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας ή καρκινοειδών όγκων.

Απορρόφηση

Η εσομεπραζόλη είναι οξεο-ευαίσθητη ουσία και χορηγείται από το στόμα υπό μορφή εντεροδιαλυτών κοκκίων. Η in vivo μετατροπή στο R-ισομερές είναι αμελητέα. Η απορρόφηση της εσομεπραζόλης είναι ταχεία, με επίτευξη μέγιστων επιπέδων στο πλάσμα εντός περίπου 1-2 ωρών από τη λήψη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι 64% μετά από εφάπαξ δόση 40 mg και αυξάνεται σε 89% μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις εφάπαξ ημερησίως. Για τα 20 mg εσομεπραζόλης οι αντίστοιχες τιμές είναι 50% και 68%.

Η λήψη της τροφής καθυστερεί και μειώνει την απορρόφηση της εσομεπραζόλης χωρίς όμως αυτό να έχει κάποια σημαντική επίδραση στη δράση της εσομεπραζόλης στην ενδογαστρική οξύτητα.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιή άτομα είναι περίπου 0,22 L/Kg βάρους σώματος. Η εσομεπραζόλη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 97%.

Βιομετασχηματισμός

Η εσομεπραζόλη μεταβολίζεται εξολοκλήρου, από το ενζυμικό σύστημα του κυτοχρώματος P450 (CYP). Ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης κατά το μεγαλύτερο μέρος, εξαρτάται από το πολυμορφικό CYP2C19, που είναι υπεύθυνο για το σχηματισμό των υδρόξυ- και ο δεσμεθυλ- μεταβολιτών της εσομεπραζόλης. Το υπόλοιπο μέρος του μεταβολισμού εξαρτάται από μια άλλη ειδική ισομορφή, το CYP3A4, που είναι υπεύθυνη για το σχηματισμό της σουλφονικής εσομεπραζόλης, κυρίου μεταβολίτη στο πλάσμα.

Αποβολή

Οι ακόλουθες παράμετροι απεικονίζουν κυρίως τη φαρμακοκινητική σε άτομα με λειτουργικό CYP2C19 ένζυμο, δηλαδή άτομα με δυνατότητα εκτεταμένου μεταβολισμού.

H ολική κάθαρση πλάσματος είναι περίπου 17 L/h μετά από μία εφάπαξ δόση και περίπου 9 L/h μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις. Ο χρόνος ημιζωής της εσομεπραζόλης είναι περίπου 1,3 ώρες μετά από επαναλαμβανόμενες εφάπαξ ημερησίως χορηγήσεις. Η εσομεπραζόλη απομακρύνεται εξ ολοκλήρου από το πλάσμα μεταξύ των δόσεων χωρίς να εμφανίζεται τάση συσσώρευσης σε εφάπαξ ημερήσια χορήγηση.

Οι κύριοι μεταβολίτες της εσομεπραζόλης δεν έχουν καμιά δράση στην έκκριση γαστρικού οξέος. Το 80% περίπου της από του στόματος χορηγούμενης δόσης της εσομεπραζόλης αποβάλλεται υπό τη μορφή μεταβολιτών στα ούρα και το υπόλοιπο στα κόπρανα. Λιγότερο από 1% της αρχικής ένωσης βρίσκεται στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της εσομεπραζόλης έχει μελετηθεί σε δόσεις μέχρι 40 mg δύο φορές την ημέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης ως προς τον χρόνο (AUC), στο πλάσμα, αυξάνει μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις. Αυτή η χρονο- και δοσο-εξάρτηση οφείλεται στη μείωση του μεταβολισμού πρώτης διόδου και της συστηματικής κάθαρσης που πιθανά προκαλείται από την αναστολή του ενζύμου CYP2C19 από την εσομεπραζόλη και/ή τον σουλφονικό μεταβολίτη της.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

• Άτομα με πτωχό μεταβολισμό Περίπου 2,9±1,5% του πληθυσμού παρουσιάζει έλλειψη λειτουργικού CYP2C19 ενζύμου και αναφέρονται ως άτομα με μικρή δυνατότητα μεταβολισμού. Στα άτομα αυτά ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης πιθανά καταλύεται κυρίως από το CYP3A4. Μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις 40 mg εσομεπραζόλης εφάπαξ ημερησίως, το μέσο εμβαδόν της περιοχής κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα ως προς τον χρόνο, ήταν περίπου 100% υψηλότερο σε άτομα με μικρή δυνατότητα μεταβολισμού από ότι σε άτομα που έχουν λειτουργικό CYP2C19 ένζυμο (άτομα με δυνατότητα εκτεταμένου μεταβολισμού). Η μέση τιμή των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα αυξήθηκε περίπου 60%. Τα ευρήματα αυτά δεν έχουν καμιά επίπτωση στη δοσολογία της εσομεπραζόλης.

• Φύλο Μετά από μία εφάπαξ δόση 40 mg εσομεπραζόλης η μέση τιμή του εμβαδού της περιοχής κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης ως προς το χρόνο είναι περίπου 30% υψηλότερη στις γυναίκες από τους άντρες. Δεν έχει παρατηρηθεί διαφορά μεταξύ των δύο φύλων μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις, εφάπαξ ημερησίως. Τα ευρήματα αυτά δεν έχουν καμιά επίπτωση στη δοσολογία της εσομεπραζόλης.

• Ηπατική δυσλειτουργία Ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης μπορεί να επηρεαστεί δυσμενώς σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ο ρυθμός μεταβολισμού μειώνεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία με αποτέλεσμα το διπλασιασμό του εμβαδού της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης - χρόνου της εσομεπραζόλης. Για το λόγο αυτό, σε ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια δεν πρέπει να χορηγείται δόση μεγαλύτερη από 20 mg. Η εσομεπραζόλη ή οι κύριοι μεταβολίτες της δεν παρουσιάζουν τάση συσσώρευσης όταν χορηγούνται εφάπαξ ημερησίως.

• Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Καθώς οι νεφροί είναι υπεύθυνοι για την απέκκριση των μεταβολιτών της εσομεπραζόλης αλλά όχι για την απομάκρυνση της αρχικής ουσίας, ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης δεν αναμένεται να αλλάξει σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.

• Ηλικιωμένοι Ο μεταβολισμός της εσομεπραζόλης δεν αλλάζει σημαντικά στους ηλικιωμένους (ηλικίας 71-80 ετών).

Παιδιατρικός πληθυσμός

• Έφηβοι 12-18 ετών: Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης 20 mg και 40 mg εσομεπραζόλης, η συνολική έκθεση (AUC) και ο χρόνος που απαιτείται για να επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (tmax) σε εφήβους ηλικίας 12-18 ετών ήταν παρόμοια με αυτά των ενηλίκων και για τις δύο δόσεις εσομεπραζόλης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα για διαταραχές της γαστρικής έκκρισης, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, Κωδικός ATC: Α02Β C05 Η εσομεπραζόλη είναι το S-ισομερές της ομεπραζόλης και ελαττώνει τη γαστρική έκκριση οξέος μέσω ενός συγκεκριμένου…

Απορρόφηση Η εσομεπραζόλη είναι οξεο-ευαίσθητη ουσία και χορηγείται από το στόμα υπό μορφή εντεροδιαλυτών κοκκίων. Η in vivo μετατροπή στο R-ισομερές είναι αμελητέα. Η απορρόφηση της εσομεπραζόλης είναι ταχεία, με επίτευξη μέγιστων επιπέδων στο πλάσμα…