IVACAFTOR
Ιβακαφτόρη
**Φαρμακοδυναμική** Η χρήση της Ιβακαφτόρης έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα συμπτώματα της κυστικής ίνωσης (ΚΙ) και τροποποιεί την υποκείμενη παθολογία της νόσου. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενίσχυση της πιθανότητας ανοίγματος (ή πύλης) του καναλιού της πρωτεΐνης CFTR σε ασθενείς …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η χρήση της Ιβακαφτόρης έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα συμπτώματα της κυστικής ίνωσης (ΚΙ) και τροποποιεί την υποκείμενη παθολογία της νόσου. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενίσχυση της πιθανότητας ανοίγματος (ή πύλης) του καναλιού της πρωτεΐνης CFTR σε ασθενείς με διαταραγμένους μηχανισμούς πύλης. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με το [DB09280], ένα άλλο φάρμακο για την ΚΙ, το οποίο λειτουργεί αποτρέποντας την εσφαλμένη αναδίπλωση της πρωτεΐνης CFTR, οδηγώντας έτσι σε αυξημένη επεξεργασία και μεταφορά της ώριμης πρωτεΐνης στην επιφάνεια των κυττάρων.
Αποτελέσματα από κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι η θεραπεία με ιβακαφτόρη οδηγεί σε βελτιωμένη πνευμονική λειτουργία, μειωμένο κίνδυνο πνευμονικής έξαρσης, μειωμένο χλωριούχο ιδρώτα, αυξημένη αύξηξη βάρους και βελτιώσεις στα συμπτώματα της ΚΙ και στην ποιότητα ζωής. Όταν συνδυάζεται με τεζακαφτόρη, έχουν παρατηρηθεί σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία σε κλινικές μελέτες. Η ιβακαφτόρη δεν βρέθηκε να αυξάνει το διάστημα QTc με κλινικά σημαντικό τρόπο.
Αν και η ιβακαφτόρη μόνη της δεν έχει δείξει σημαντικές βελτιώσεις σε ασθενείς με τη μετάλλαξη delta-F508, έχει δείξει σημαντικές βελτιώσεις (>10% αύξηση FEV1 από την αρχική τιμή) στην πνευμονική λειτουργία για τις ακόλουθες μεταλλάξεις: E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, R117H, G178R, E193K, L206W, R347H, R352Q, A455E, S549N, S549R, G551D, G551S, D579G, S945L, S977F, F1052V, K1060T, A1067T, G1069R, R1070Q, R1070W, F1074L, D1152H, G1244E, S1251N, S1255P, D1270N, και G1349. Αυτή η λίστα διευρύνθηκε από τον FDA τον Μάιο του 2017 από 10 σε 33 για να συμπεριλάβει περισσότερες σπάνιες μεταλλάξεις.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών (ALT, AST). Διασφαλίστε την αξιολόγηση των ηπατικών τρανσαμινασών πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 3 μήνες κατά τον πρώτο χρόνο χορήγησης, και στη συνέχεια ετησίως.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Μια ευρεία ποικιλία μεταλλάξεων CFTR συσχετίζεται με το φαινότυπο της κυστικής ίνωσης και συνδέεται με διαφορετικά επίπεδα σοβαρότητας της νόσου. Η πιο κοινή μετάλλαξη, που επηρεάζει περίπου το 70% των ασθενών με ΚΙ παγκοσμίως, είναι γνωστή ως F508del-CFTR ή delta-F508 (ΔF508), στην οποία μια έλλειψη στο αμινοξύ φαινυλαλανίνη στη θέση 508 οδηγεί σε διαταραγμένη παραγωγή της πρωτεΐνης CFTR, προκαλώντας έτσι σημαντική μείωση της ποσότητας του ιοντικού μεταφορέα που υπάρχει στις κυτταρικές μεμβράνες.
Η ιβακαφτόρη ως μονοθεραπεία απέτυχε να δείξει όφελος για ασθενείς με μεταλλάξεις delta-F508, πιθανότατα λόγω ανεπαρκούς ποσότητας πρωτεΐνης διαθέσιμης στην κυτταρική μεμβράνη για αλληλεπίδραση και ενίσχυση από το φάρμακο. Η επόμενη πιο κοινή μετάλλαξη, G551D, που επηρεάζει 4-5% των ασθενών με ΚΙ παγκοσμίως, χαρακτηρίζεται ως μετάλλαξη σημείου, όπου υπάρχει επαρκής ποσότητα πρωτεΐνης στην επιφάνεια των κυττάρων, αλλά οι μηχανισμοί ανοίγματος και κλεισίματος του καναλιού είναι αλλοιωμένοι.
Η ιβακαφτόρη ενδείκνυται για τη διαχείριση της ΚΙ σε ασθενείς με αυτόν τον δεύτερο τύπο μετάλλαξης, καθώς συνδέεται και ενισχύει την ικανότητα ανοίγματος του καναλιού των πρωτεϊνών CFTR στην κυτταρική μεμβράνη. Η ιβακαφτόρη ασκεί την επίδρασή της λειτουργώντας ως ενισχυτής της πρωτεΐνης CFTR, ενός ιοντικού καναλιού που εμπλέκεται στη μεταφορά ιόντων χλωρίου και νατρίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών των πνευμόνων, του παγκρέατος και άλλων οργάνων. Οι αλλοιώσεις στο γονίδιο CFTR οδηγούν σε αλλοιωμένη παραγωγή, εσφαλμένη αναδίπλωση ή δυσλειτουργία της πρωτεΐνης και, κατά συνέπεια, σε αφύσικη μεταφορά υγρών και ιόντων μέσω των κυτταρικών μεμβρανών.
Η ιβακαφτόρη βελτιώνει τα συμπτώματα της ΚΙ και την υποκείμενη παθολογία της νόσου ενισχύοντας την πιθανότητα ανοίγματος του καναλιού (ή πύλης) της πρωτεΐνης CFTR σε ασθενείς με διαταραγμένους μηχανισμούς πύλης CFTR. Το συνολικό επίπεδο της χλωριούχου μεταφοράς CFTR που προκαλείται από την ιβακαφτόρη εξαρτάται από την ποσότητα της πρωτεΐνης CFTR στην επιφάνεια των κυττάρων και πόσο ανταποκρίνεται μια συγκεκριμένη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη CFTR στην ενίσχυση από την ιβακαφτόρη.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η ιβακαφτόρη απορροφάται καλά από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Μετά τη χορήγηση ιβακαφτόρης με τροφές που περιέχουν λίπος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτεύχθηκαν στις 4 ώρες (Tmax) με μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) 768 ng/mL και AUC 10600 ng * hr/mL. Συνιστάται η λήψη ιβακαφτόρης με τροφές που περιέχουν λίπος, καθώς αυξάνουν την απορρόφηση κατά περίπου 2,5 έως 4 φορές.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η ιβακαφτόρη αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή, και αυτή η απέκκριση αντιπροσωπεύει το 87,8% της δόσης. Από τη συνολική αποβληθείσα δόση, οι μεταβολίτες M1 και M6 αποτελούν την πλειονότητα της αποβληθείσας δόσης, όντας 22% για τον M1 και 43% για τον M6. Η ιβακαφτόρη εμφανίζει αμελητέα νεφρική απέκκριση ως αμετάβλητο φάρμακο.
Μετά από από του στόματος χορήγηση 150 mg κάθε 12 ώρες για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση λήψης τροφής, ο μέσος όρος (±SD) για τον φαινόμενο όγκο κατανομής ήταν 353 (122) L.
Το CL/F (SD) για τη δόση των 150 mg ήταν 17,3 (8,4) L/hr σε υγιή άτομα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Περίπου το 99% της ιβακαφτόρης συνδέεται με πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την άλφα-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την αλβουμίνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ιβακαφτόρη μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους. Μελέτες in vitro και κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η ιβακαφτόρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Από αυτόν τον μεταβολισμό, οι κύριοι σχηματιζόμενοι μεταβολίτες είναι οι M1 και M6. Ο M1 θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός, παρόλο που παρουσιάζει μόνο περίπου το ένα έκτο της επίδρασης της μητρικής ένωσης ιβακαφτόρης. Από την άλλη πλευρά, ο M6 δεν θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός, καθώς αντιπροσωπεύει λιγότερο από το ένα πεντηκοστό της επίδρασης της μητρικής ένωσης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Σε μια κλινική μελέτη, ο φαινόμενος τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 12 ώρες μετά από μία μόνο δόση ιβακαφτόρης. Μια πηγή αναφέρει ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 12 έως 14 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Μια κατηγορία φαρμάκων που διεγείρουν την εισροή ιόντων χλωρίου μέσω των καναλιών της κυτταρικής μεμβράνης.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
1Y740ILL1Z
IVACAFTOR
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ενισχυτής Διαμεμβρανικής Αγωγιμότητας Κυστικής Ίνωσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ενισχυτές Αγωγιμότητας Καναλιών Χλωρίου
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A
Η ιβακαφτόρη είναι Ενισχυτής Διαμεμβρανικής Αγωγιμότητας Κυστικής Ίνωσης. Ο μηχανισμός δράσης της ιβακαφτόρης είναι ως Ενισχυτής Αγωγιμότητας Καναλιών Χλωρίου, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C9, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A.
IVACAFTOR
Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A [MoA]; Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]; Ενισχυτής Διαμεμβρανικής Αγωγιμότητας Κυστικής Ίνωσης [EPC]; Ενισχυτές Αγωγιμότητας Καναλιών Χλωρίου [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Μια κατηγορία φαρμάκων που διεγείρουν την εισροή ιόντων χλωρίου μέσω των καναλιών της κυτταρικής μεμβράνης.