BIVOL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Παράγοντες βήτα-αποκλεισμού, εκλεκτικοί. Κωδικός ATC: C07AB12.

Μηχανισμός δράσης

Η νεμπιβολόλη είναι ένα ρακεμικό μίγμα δύο εναντιομερών, SRRR-νεμπιβολόλης (ή d-νεμπιβολόλης) και RSSS-νεμπιβολόλης (ή l-νεμπιβολόλης). Συνδυάζει δυο φαρμακολογικές δραστηριότητες:

• Είναι ένας ανταγωνιστικός και εκλεκτικός ανταγωνιστής των βήτα-υποδοχέων: αυτή η δράση αποδίδεται στο SRRR-εναντιομερές (d-εναντιομερές).
• Έχει ήπιες αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες λόγω αλληλεπίδρασης με την οδό L-αργινίνης/ οξειδίου του αζώτου.

Μονήρεις και επαναλαμβανόμενες δόσεις νεμπιβολόλης μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση κατά τη διάρκεια της ανάπαυσης και της άσκησης, τόσο σε άτομα με φυσιολογική αρτηριακή πίεση όσο και σε υπερτασικούς ασθενείς. Η αντιυπερτασική δράση διατηρείται κατά τη διάρκεια χρόνιας θεραπείας.

Σε θεραπευτικές δόσεις, η νεμπιβολόλη στερείται άλφα-αδρενεργικού ανταγωνισμού. Κατά τη διάρκεια οξείας και χρόνιας θεραπευτικής αντιμετώπισης με νεμπιβολόλη σε υπερτασικούς ασθενείς, μειώνεται η συστηματική αγγειακή αντίσταση. Παρά τη μείωση του καρδιακού ρυθμού, η μείωση της καρδιακής παροχής κατά τη διάρκεια της ανάπαυσης και της άσκησης μπορεί να είναι περιορισμένη λόγω αύξησης στον όγκο εξώθησης. Το κατά πόσον αυτές οι αιμοδυναμικές διαφορές είναι κλινικά σημαντικές σε σύγκριση με άλλους ανταγωνιστές βήτα 1-υποδοχέων δεν έχει πλήρως τεκμηριωθεί.

Σε υπερτασικούς ασθενείς, η νεμπιβολόλη αυξάνει την μεσολαβούμενη από ΝΟ αγγειακή απόκριση στην ακετυλοχολίνη (Ach), η οποία είναι μειωμένη σε ασθενείς με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.

Σε μια ελεγχόμενη με ψευδοφάρμακο δοκιμασία θνησιμότητας-νοσηρότητας που διενεργήθηκε σε 2128 ασθενείς ≥70 ετών (διάμεση ηλικία 75,2 έτη) με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με ή χωρίς μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (μέσο LVEF: 36±12,3%, με την ακόλουθη κατανομή: LVEF μικρότερο του 35% στο 56% των ασθενών, LVEF μεταξύ 35% και 45% στο 25% των ασθενών και LVEF μεγαλύτερο του 45% στο 19% των ασθενών) οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για μέσο χρονικό διάστημα 20 μηνών, η νεμπιβολόλη, επιπρόσθετα στην τυπική θεραπεία, παρέτεινε σημαντικά το χρόνο εμφάνισης θανάτου ή νοσηλείας για καρδιαγγειακούς λόγους (κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας) με σχετική μείωση του κινδύνου 14% (απόλυτη μείωση: 4,2%). Αυτή η μείωση του κινδύνου αναπτύχθηκε μετά από 6 μήνες θεραπείας και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας (διάμεση διάρκεια: 18 μήνες). Η επίδραση της νεμπιβολόλης ήταν ανεξάρτητη από την ηλικία, το φύλο ή το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας του υπό μελέτη πληθυσμού. Το όφελος στη θνησιμότητα από όλα τα αίτια δεν έφθασε σε βαθμό που να θεωρείται κλινικά σημαντικός σε σύγκριση με το ψευδοφάρμακο (απόλυτη μείωση: 2,3%).

Παρατηρήθηκε μείωση στη συχνότητα αιφνιδίου θανάτου σε ασθενείς υπό θεραπεία με νεμπιβολόλη (4,1% έναντι 6,6%, σχετική μείωση 38%).

In vitro και in vivo πειράματα σε ζώα κατέδειξαν ότι η νεμπιβολόλη δεν έχει ενδογενή συμπαθητικομιμητική δραστηριότητα.

In vitro και in vivo πειράματα σε ζώα κατέδειξαν ότι, σε φαρμακολογικές δόσεις, η νεμπιβολόλη δεν έχει σταθεροποιητική δράση στις μεμβράνες.

Σε υγιείς εθελοντές, η νεμπιβολόλη δεν έχει σημαντική επίδραση στη μέγιστη ικανότητα για άσκηση ή στην αντοχή.

Απορρόφηση

Αμφότερα τα εναντιομερή της νεμπιβολόλης απορροφώνται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση της νεμπιβολόλης δεν επηρεάζεται από την τροφή, συνεπώς η νεμπιβολόλη μπορεί να χορηγείται μαζί με το γεύμα ή ανεξαρτήτως αυτού.

Μεταβολισμός

Η νεμπιβολόλη μεταβολίζεται εκτεταμένα, μερικώς σε ενεργούς υδροξυμεταβολίτες. Η νεμπιβολόλη μεταβολίζεται μέσω αλικυκλικής και αρωματικής υδροξυλίωσης, Ν-απαλκυλίωσης και γλυκουρονιδίωσης. Επιπλέον, δημιουργούνται γλυκουρονίδια των υδροξυμεταβολιτών. Ο μεταβολισμός της νεμπιβολόλης μέσω αρωματικής υδροξυλίωσης υπόκειται σε εξαρτώμενο από το CYP2D6 γενετικό οξειδωτικό πολυμορφισμό. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της νεμπιβολόλης είναι κατά μέσο όρο 12% στους ταχείς μεταβολίτες και είναι σχεδόν πλήρης στους βραδείς μεταβολίτες. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση και στο ίδιο επίπεδο δόσης, η συγκέντρωση κορυφής στο πλάσμα της αμετάβλητης νεμπιβολόλης είναι περίπου 23 φορές υψηλότερη στους πτωχούς μεταβολίτες από ότι στους εκτεταμένους μεταβολίτες. Όταν λαμβάνονται υπόψη το αμετάβλητο φάρμακο συν οι ενεργοί μεταβολίτες, η διαφορά στις συγκεντρώσεις κορυφής στο πλάσμα είναι 1,3 έως 1,4 φορές πολλαπλάσια. Λόγω της διακύμανσης στους ρυθμούς μεταβολισμού, η δόση των δισκίων Νεμπιβολόλη 2,5mg ή Νεμπιβολόλη 5mg πρέπει πάντοτε να προσαρμόζεται σύμφωνα με τις ατομικές απαιτήσεις του ασθενούς: οι πτωχοί μεταβολίτες μπορεί επομένως να απαιτούν χαμηλότερες δόσεις.

Στους ταχείς μεταβολίτες, η ημίσεια ζωή απέκκρισης των εναντιομερών νεμπιβολόλης είναι κατά μέσο όρο 10 ώρες. Στους βραδείς μεταβολίτες, είναι 3-5 φορές μεγαλύτερη. Στους ταχείς μεταβολίτες, τα επίπεδα πλάσματος του RSSS-εναντιομερούς είναι ελαφρώς υψηλότερα από εκείνα του SRRR-εναντιομερούς. Στους βραδείς μεταβολίτες, αυτή η διαφορά είναι μεγαλύτερη. Στους ταχείς μεταβολίτες, η ημίσεια ζωή απέκκρισης των υδροξυμεταβολιτών αμφοτέρων των εναντιομερών είναι κατά μέσο όρο 24 ώρες, και είναι περίπου διπλάσια στους βραδείς μεταβολίτες.

Τα επίπεδα πλάσματος σταθεροποιημένης κατάστασης στους περισσότερους ασθενείς (ταχείς μεταβολίτες) επιτυγχάνονται εντός 24 ωρών για τη νεμπιβολόλη και εντός λίγων ημερών για τους υδροξυμεταβολίτες.

Οι συγκεντρώσεις πλάσματος είναι μεταξύ 1 και 30 mg, ανάλογα με τη δόση. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της νεμπιβολόλης δεν επηρεάζονται από την ηλικία.

Κατανομή

Στο πλάσμα, αμφότερα τα εναντιομερή της νεμπιβολόλης δεσμεύονται κυρίως στη λευκωματίνη. Η δέσμευση πρωτεΐνης πλάσματος είναι 98,1% για την SRRR-νεμπιβολόλη και 97,9% για την RSSS-νεμπιβολόλη. Ο όγκος κατανομής είναι μεταξύ 10,1 και 39,4 l/kg.

Έκκριση

Μια εβδομάδα μετά τη χορήγηση, 38% της δόσης εκκρίνεται στα ούρα και 48% στα κόπρανα. Η έκκριση μέσω των ούρων της αμετάβλητης νεμπιβολόλης είναι μικρότερη από το 0,5% της δόσης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Παράγοντες βήτα-αποκλεισμού, εκλεκτικοί. Κωδικός ATC: C07AB12. ### Μηχανισμός δράσης Η νεμπιβολόλη είναι ένα ρακεμικό μίγμα δύο εναντιομερών, SRRR-νεμπιβολόλης (ή d-νεμπιβολόλης) και RSSS-νεμπιβολόλης (ή l-νεμπιβολόλης)….

Απορρόφηση Αμφότερα τα εναντιομερή της νεμπιβολόλης απορροφώνται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση της νεμπιβολόλης δεν επηρεάζεται από την τροφή, συνεπώς η νεμπιβολόλη μπορεί να χορηγείται μαζί με το γεύμα ή ανεξαρτήτως αυτού. ###…