LOPRESOR

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: καρδιοεκλεκτικός β-αναστολέας, κωδικός ATC: C07A B02

Μηχανισμός δράσης

H μετοπρολόλη είναι ένας καρδιοεκλεκτικός β-αναστολέας, αναστέλλει τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς (που είναι εγκατεστημένοι κυρίως στην καρδιά) σε χαμηλότερες δόσεις από αυτές που χρειάζονται για να αναστείλουν τους β2-υποδοχείς, που είναι εγκατεστημένοι κυρίως στους βρόγχους και στα περιφερικά αγγεία. Η μετοπρολόλη δεν έχει σταθεροποιητική δράση στην κυτταρική μεμβράνη, ούτε ασκεί μερική αγωνιστική δράση (δηλ. ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η διεγερτική δράση των κατεχολαμινών στην καρδιά μειώνεται ή αναστέλλεται από τη μετοπρολόλη. Αυτό οδηγεί σε μείωση του καρδιακού ρυθμού, της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου και της καρδιακής παροχής. Η μετοπρολόλη μειώνει την αυξημένη αρτηριακή πίεση, τόσο στην όρθια, όσο και στην ύπτια θέση. Επίσης μειώνει την αύξηση της αρτηριακής πίεσης, που εμφανίζεται μετά από άσκηση. Η θεραπεία επιφέρει μία αρχική αύξηση της περιφερικής αγγειακής αντίστασης, που ομαλοποιείται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία ή και σε ορισμένες περιπτώσεις μειώνεται. Όπως με όλους τους β-αναστολείς, ο ακριβής μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης της μετοπρολόλης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Ωστόσο, η μακροχρόνια μείωση της αρτηριακής πίεσης που παρατηρείται με τη μετοπρολόλη φαίνεται να συμβαδίζει με τη σταδιακή μείωση της ολικής περιφερικής αντίστασης. Σε ασθενείς με στηθάγχη, η μετοπρολόλη μειώνει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των ισχαιμικών επεισοδίων και αυξάνει τη ικανότητα σωματικής εργασίας. Αυτές οι ευεργετικές δράσεις μπορεί να οφείλονται σε μειωμένη ζήτηση του μυοκαρδίου σε οξυγόνο, ως αποτέλεσμα του μειωμένου καρδιακού ρυθμού και της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου. Σε ασθενείς με υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή, ή κοιλιακές έκτακτες συστολές ή άλλες κοιλιακές αρρυθμίες, η μετοπρολόλη έχει ρυθμιστική δράση στον καρδιακό ρυθμό. Η αντιαρρυθμική δράση της οφείλεται κυρίως στην αναστολή του αυτοματισμού των κυττάρων βηματοδοτών και στην παράταση της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας. Σε ασθενείς με υποψία ή επιβεβαιωμένο έμφραγμα του μυοκαρδίου, η μετοπρολόλη μειώνει τη θνησιμότητα. Η δράση αυτή μπορεί ενδεχομένως να αποδοθεί στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης σοβαρών κοιλιακών αρρυθμιών, καθώς και στον περιορισμό του μεγέθους του εμφράγματος. Η μετοπρολόλη έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης μη θανατηφόρων νέων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου. Μέσω της β-ανασταλτικής δράσης, η μετοπρολόλη είναι κατάλληλη για τη θεραπεία λειτουργικών δυσλειτουργιών της καρδιάς με αίσθημα παλμών, για την πρόληψη της ημικρανίας και τη συμπληρωματική θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού. Η μακροχρόνια θεραπεία με μετοπρολόλη μπορεί να μειώσει την ευαισθησία σε ινσουλίνη. Ωστόσο, η μετοπρολόλη παρεμβαίνει λιγότερο στην αποδέσμευση ινσουλίνης και στο μεταβολισμό των υδατανθράκων, από όσο οι μη εκλεκτικοί β-αναστολείς. Σε βραχυχρόνιες μελέτες έχει αποδειχθεί ότι η μετοπρολόλη μπορεί να αλλάξει το προφίλ των λιπιδίων του αίματος. Μπορεί να προκαλέσει αύξηση των τριγλυκεριδίων και μείωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια μικρή μείωση του κλάσματος υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL) έχει παρατηρηθεί, αν και σε μικρότερο βαθμό από ό, τι με μη-εκλεκτικούς β-αναστολείς. Σε μια μακροχρόνια μελέτη που διήρκεσε μερικά χρόνια, τα επίπεδα χοληστερόλης βρέθηκαν να μειώνονται. Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές μελέτες δείχνουν ότι το 30% της μέγιστης ανταγωνιστικής δραστηριότητας επί των β1- αδρενεργικών υποδοχέων είναι απαραίτητη για την ελάχιστη φαρμακοδυναμική επίδραση που παρατηρείται με περίπου 45 nmol/l μετοπρολόλης στο πλάσμα.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Μετά από την από στόματος χορήγηση της συμβατικής μορφής δισκίου, η μετοπρολόλη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα. Το φάρμακο απορροφάται ομοιόμορφα από ολόκληρο το γαστρεντερικό σωλήνα. Επιτυγχάνονται μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από 1,5 έως 2 ώρες περίπου με τις συμβατικές μορφές δισκίων. Οι συγκεντρώσεις μετοπρολόλης στο πλάσμα αυξάνονται σχεδόν αναλογικά με τη δόση για ένα εύρος δόσεων 50 mg έως 200 mg. Λόγω του εκτενούς ηπατικού μεταβολισμού πρώτης διόδου, περίπου το 50% μίας εφάπαξ δόσης μετοπρολόλης χορηγούμενης από το στόμα φθάνει στη συστημική κυκλοφορία. Η έκταση της προ-συστηματικής απομάκρυνσης διαφέρει μεταξύ των ατόμων λόγω των γενετικών διαφορών στον οξειδωτικό μεταβολισμό. Παρά το γεγονός ότι τα προφίλ πλάσματος παρουσιάζουν μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ατόμων, είναι αναπαραγώγιμα για το ίδιο άτομο. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, το συστηματικά διαθέσιμο ποσοστό της δόσης είναι περίπου 40% υψηλότερο από ό, τι μετά από μια εφάπαξ δόση (δηλαδή, περίπου 70%). Αυτό μπορεί να οφείλεται σε μερικό κορεσμό του μεταβολισμού πρώτης διόδου, ή σε μειωμένη κάθαρση, ως αποτέλεσμα της μειωμένης ηπατικής ροής αίματος. Η λήψη μαζί με τροφή μπορεί να αυξήσει τη συστηματική διαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης από το στόμα κατά περίπου 20 - 40%.

Κατανομή Η μετοπρολόλη κατανέμεται εκτενώς και ταχέως, με ένα αναφερόμενο όγκο κατανομής 3,2 έως 5,6 l/kg. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό είναι σχετικά υψηλότερος (4,84 l/kg) από ό, τι άτομα με φτωχό μεταβολισμό (2,83 l/kg). Ο χρόνος ημίσειας ζωής δεν είναι δοσοεξαρτώμενος και δεν μεταβάλλεται κατά την επαναλαμβανόμενη δοσολογία. Περίπου το 10% της μετοπρολόλης στο πλάσμα είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες. Η μετοπρολόλη διαπερνά τον πλακούντα, και ανευρίσκεται στο μητρικό γάλα. Σε ασθενείς με υπέρταση, οι συγκεντρώσεις μετοπρολόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι παρόμοιες με αυτές στο πλάσμα. Η μετοπρολόλη δεν είναι ένα σημαντικό υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μετοπρολόλης μπορεί κυρίως να οφείλεται στο μεταβολισμό του CYP2D6.

Βιομετασχηματισμός/Μεταβολισμός Η μετοπρολόλη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ μέσω των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ. Οι κύριες μεταβολικές οδοί της μετοπρολόλης είναι η α-υδροξυλίωση, η Ο-απομεθυλίωση, και η οξειδωτική απαμίνωση. Η α-υδροξυλίωση της μετοπρολόλης είναι στερεοεκλεκτική. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της μετοπρολόλης είναι γενετικά ελεγχόμενος με μεγάλη συνεισφορά της ισομορφής 2D6 (CYP2D6) του πολυμορφικού κυτοχρώματος P450. Ωστόσο, ο εξαρτώμενος από το κυτόχρωμα P450 2D6 μεταβολισμός της μετοπρολόλης φαίνεται να έχει μικρή ή καμία επίδραση στην ασφάλεια ή στην ανοχή στο φαρμάκου. Κανένας από τους μεταβολίτες της μετοπρολόλης δεν συνεισφέρει αποτελεσματικά στη β-ανασταλτική δράση της.

Αποβολή Ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής της μετοπρολόλης είναι 3 έως 4 ώρες. Σε άτομα με πτωχό μεταβολισμό ο χρόνος ημιζωής μπορεί να είναι 7 έως 9 ώρες. Μετά από την εφάπαξ από στόματος χορήγηση 100 mg μετοπρολόλης η διάμεση κάθαρση ήταν 31, 168, και 367 l/h σε άτομα με πτωχό μεταβολισμό, με εκτεταμένο μεταβολισμό, και με υπερ-ταχείο μεταβολισμό αντίστοιχα. Η νεφρική κάθαρση των στερεοισομερών δεν παρουσιάζει στερεοεκλεκτικότητα στη νεφρική αποβολή τους. Περίπου το 95% της δόσης μπορεί να ανακτηθεί στα ούρα. Στα περισσότερα άτομα (με εκτενή μεταβολισμό), λιγότερο από το 5% της από του στόματος δόσης, και λιγότερο από το 10% της ενδοφλέβιας δόσης, αποβάλλεται ως αμετάβλητο φάρμακο. Σε άτομα με πτωχό μεταβολισμό, μέχρι το 30% ή 40% της από του στόματος ή ενδοφλέβιας δόσης, αντίστοιχα, μπορεί να απεκκρίνεται αμετάβλητη.

Αναλογικότητα της δόσης Η μετοπρολόλη παρουσιάζει προ-συστηματικό κορεσμένο μεταβολισμό που οδηγεί σε μη αναλογική αύξηση στην έκθεση με αυξημένη δόση. Ωστόσο, μια αναλογική της δόση φαρμακοκινητική αναμένεται με τις μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Επίδραση τροφής Η τροφή φαίνεται να αυξάνει το ρυθμό απορρόφησης της μετοπρολόλης οδηγώντας σε ελαφρώς υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε μικρότερο χρόνο. Ωστόσο, αυτό δεν επηρεάζει σημαντικά την κάθαρση ή το χρόνο κατά τον οποίο παρατηρείται η μέγιστη συγκέντρωση. Με σκοπό να μειωθούν οι μεταβολές στην δράση του φαρμάκου στο άτομο, συστήνεται να λαμβάνεται πάντα το Μετοπρολόλη σε καθορισμένη σχέση με την τροφή. Εάν ο γιατρός ζητήσει από τον ασθενή να λαμβάνει το Μετοπρολόλη είτε πριν το πρωινό ή είτε με το πρωινό τότε ο ασθενής πρέπει να λαμβάνει το Μετοπρολόλη με το ίδιο πρόγραμμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς Ο πληθυσμός των ηλικιωμένων μπορεί να εμφανίσει ελαφρώς υψηλότερες συγκεντρώσεις μετοπρολόλης στο πλάσμα ως ένα συνδυασμένο αποτέλεσμα του μειωμένου μεταβολισμού του φαρμάκου στον ηλικιωμένο πληθυσμό και της μειωμένης αιματικής ροής. Ωστόσο, αυτή η αύξηση δεν είναι κλινικώς σημαντική ή θεραπευτικώς σχετική. Η μετοπρολόλη δεν συσσωρεύεται κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση και δεν υπάρχει ανάγκη προσαρμογής της δοσολογίας στους ηλικιωμένους.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της μετοπρολόλης δεν επηρεάζεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, υπάρχει η πιθανότητα συσσώρευσης ενός από τους λιγότερο ενεργούς μεταβολίτες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης λιγότερο από 5 ml/min και η συσσώρευση αυτή δεν επηρεάζει την ανασταλτική επίδραση της μετοπρολόλης στους β-υποδοχείς. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία συνήθως αντιμετωπίζονται με συνήθεις δόσεις.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεδομένου ότι το φάρμακο αποβάλλεται κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού, η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της μετοπρολόλης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της μετοπρολόλης είναι αρκετά παρατεταμένος σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, ανάλογα με τη σοβαρότητα (έως 7,2 ώρες).

Ασθενείς με αναστόμωση της πυλαίας και της κάτω κοίλης φλέβας Ασθενείς με αναστόμωση της πυλαίας και της κάτω κοίλης φλέβας είχαν συστηματική κάθαρση μίας ενδοφλέβιας ένεσης περίπου 0,3 l/min και τιμές στην περιοχή κάτω από την καμπύλη μέχρι 6 φορές υψηλότερες από ό,τι σε υγιή άτομα.

Ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο Η φλεγμονώδης νόσος δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετοπρολόλης.

Ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό Ο υπερθυρεοειδισμός μπορεί να αυξήσει την προ-συστηματική κάθαρση της μετοπρολόλης.

Εθνοτικές διαφορές Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της μετοπρολόλης είναι γενετικά ελεγχόμενος με μεγάλη συνεισφορά της ισομορφής 2D6 (CYP2D6) του πολυμορφικού κυτοχρώματος P450. Υπάρχουν σημαντικές εθνοτικές διαφορές στην επικράτηση του φαινότυπου του πτωχού μεταβολισμού. Περίπου το 7% των Καυκάσιων και λιγότερο από 1% των Ασιατών είναι άτομα με πτωχό μεταβολισμό. Τα άτομα με πτωχό μεταβολισμό μέσω του CYP2D6 παρουσιάζουν πολλαπλάσιες υψηλότερες συγκεντρώσεις μετοπρολόλης στο πλάσμα από ότι τα άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμούς με κανονική δραστηριότητα του CYP2D6.

Επίδραση φύλου Δεν υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις που να υποδηλώνουν πιθανή διαφορά στην αποβολή μεταξύ ανδρικού και γυναικείου πληθυσμού. Δεν είναι απαραίτητες φυλο-εξαρτώμενες δοσολογικές συστάσεις για τη μετοπρολόλη.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: καρδιοεκλεκτικός β-αναστολέας, κωδικός ATC: C07A B02 ### Μηχανισμός δράσης H μετοπρολόλη είναι ένας καρδιοεκλεκτικός β-αναστολέας, αναστέλλει τους β1-αδρενεργικούς υποδοχείς (που είναι εγκατεστημένοι…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Μετά από την από στόματος χορήγηση της συμβατικής μορφής δισκίου, η μετοπρολόλη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα. Το φάρμακο απορροφάται ομοιόμορφα από ολόκληρο το γαστρεντερικό σωλήνα….