ZYDELIG

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, αναστολείς της φωσφατιδυλινοσιτόλης-3-κινάσης (Pi3K), κωδικός ATC: L01EM01

Μηχανισμός δράσης

Η idelalisib αναστέλλει τη φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση p110δ (PI3Kδ), η οποία είναι υπερδραστήρια σε κακοήθειες των B-κυττάρων και είναι σημαντική σε πολλαπλές οδούς σηματοδότησης που οδηγούν τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση, την παλιννόστηση και τη διατήρηση κακοήθων κυττάρων στους λεμφοειδείς ιστούς και στο μυελό των οστών. Η idelalisib είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας της σύνδεσης της 5’-τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) στην καταλυτική περιοχή της PI3Kδ, οδηγώντας στην αναστολή της φωσφορυλίωσης της φωσφατιδυλινοσιτόλης, ενός βασικού λιπιδίου δεύτερου αγγελιοφόρου και στην πρόληψη της φωσφορυλίωσης της Akt (πρωτεϊνική κινάση B).

Η idelalisib επάγει την απόπτωση και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό σε κυτταρικές σειρές που προέρχονται από κακοήθη B-κύτταρα και σε πρωτογενή καρκινικά κύτταρα. Μέσω της αναστολής της σηματοδότησης μέσω των υποδοχέων χημειοκίνης CXCR4 και CXCR5, η idelalisib αναστέλλει την παλιννόστηση και τη διατήρηση των κακοήθων B-κυττάρων στο μικροπεριβάλλον του όγκου, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοειδών ιστών και του μυελού των οστών. Δεν έχουν προσδιοριστεί, βάσει κλινικών μελετών, μηχανιστικές εξηγήσεις για την ανάπτυξη αντοχής στη θεραπεία με idelalisib. Δεν προγραμματίζεται περαιτέρω διερεύνηση του θέματος αυτού σε τρέχουσες μελέτες κακοηθειών των Β-κυττάρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ηλεκτροκαρδιογραφικές

Η επίδραση της idelalisib (150 mg και 400 mg) στο διάστημα QT/QTc αξιολογήθηκε σε μια ελεγχόμενη με εικονικό και με σύνηθες φάρμακο (μοξιφλοξασίνη 400 mg) διασταυρούμενη μελέτη σε 40 υγιή άτομα. Σε δόση 2,7 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, η idelalisib δεν επιμήκυνε το διάστημα QT/QTc (δηλ. < 10 ms).

Λεμφοκυττάρωση

Κατά την έναρξη της idelalisib, έχει παρατηρηθεί προσωρινή αύξηση στις τιμές των λεμφοκυττάρων (δηλ. ≥ 50% αύξηση από την έναρξη και απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων πάνω από 5.000/mm3). Αυτό παρουσιάζεται περίπου στα δύο τρίτα των ασθενών με ΧΛΛ οι οποίοι λαμβάνουν μονοθεραπεία με idelalisib και στο ένα τέταρτο των ασθενών με ΧΛΛ οι οποίοι λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία με idelalisib. Η εμφάνιση μεμονωμένης λεμφοκυττάρωσης εκδηλώνεται κατά κανόνα τις πρώτες 2 εβδομάδες της θεραπείας με idelalisib και σχετίζεται συχνά με μείωση της λεμφαδενοπάθειας. Η παρατηρούμενη λεμφοκυττάρωση αποτελεί φαρμακοδυναμική επίδραση και δεν θα πρέπει να θεωρείται προοδευτική νόσος απουσία άλλων κλινικών ευρημάτων.

Κλινική αποτελεσματικότητα στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Η idelalisib σε συνδυασμό με rituximab

Η μελέτη 312-0116 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3, σε 220 άτομα με ΧΛΛ που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, τα οποία απαιτούσαν θεραπεία αλλά δεν κρίνονταν κατάλληλα για κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν 8 κύκλους rituximab (πρώτος κύκλος στα 375 mg/m2 επιφάνειας σώματος body surface area [BSA], επόμενοι κύκλοι στα 500 mg/m2 BSA) σε συνδυασμό είτε με από του στόματος εικονικό φάρμακο δύο φορές την ημέρα είτε με idelalisib 150 mg λαμβανόμενο δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Η διάμεση ηλικία ήταν 71 έτη (εύρος: 47 έως 92) με το 78,2% των ατόμων άνω των 65 ετών, όπου 65,5% ήταν άνδρες και 90,0% ήταν λευκοί, 64,1% είχαν νόσο σταδίου III ή IV κατά Rai και 55,9% είχαν νόσο σταδίου C κατά Binet. Τα περισσότερα άτομα είχαν δυσμενείς κυτταρογενετικούς προγνωστικούς παράγοντες: 43,2% είχαν χρωμοσωμική έλλειψη του 17p και/ή μετάλλαξη της πρωτεΐνης όγκου 53 (TP53), ενώ 83,6% είχαν μη μεταλλαγμένα γονίδια για τη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας της ανοσοσφαιρίνης (IGHV). Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση της ΧΛΛ μέχρι την τυχαιοποίηση ήταν 8,5 έτη. Τα άτομα είχαν διάμεση βαθμολογία αθροιστικής κλίμακας αξιολόγησης της νόσου (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) 8. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 3,0. Σχεδόν όλα τα άτομα (95,9%) είχαν λάβει προηγουμένως αντι-CD20 μονοκλωνικά αντισώματα. Το κύριο τελικό σημείο ήταν επιβίωση χωρίς εξέλιξης της νόσου (PFS, progression free survival). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στους Πίνακες 3 και 4. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρέχεται στην Εικόνα 1. Σε σύγκριση με τη rituximab + εικονικό φάρμακο, η θεραπεία με idelalisib + rituximab οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές και κλινικά σχετικές βελτιώσεις στη σωματική ευεξία, την κοινωνική ευεξία, τη λειτουργική ευεξία, καθώς και τις ειδικές για τη λευχαιμία υποκλίμακες των εργαλείων Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia (FACT-LEU) και σε στατιστικά σημαντικές και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις του άγχους, της κατάθλιψης και των συνήθων δραστηριοτήτων, όπως μετρώνται από το εργαλείο EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D).

Πίνακας 3: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη 312-0116

CI: διάστημα εμπιστοσύνης, R: rituximab, n: αριθμός ανταποκρινόμενων ατόμων, Ν: αριθμός ατόμων ανά ομάδα, NR: δεν επετεύχθη (not reached). Οι αναλύσεις της PFS, του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR, overall response rate) και του ποσοστού ανταπόκρισης λεμφαδένων (LNR, lymph node response rate) βασίστηκαν στην αξιολόγηση από μια ανεξάρτητη επιτροπή επιθεώρησης (IRC).

• Το ORR ορίζεται ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (CR, complete response) ή μερική ανταπόκριση (PR, partial response) με βάση τα κριτήρια ανταπόκρισης του National Comprehensive Cancer Network (NCCN, Εθνικό Γενικό Αντικαρκινικό Δίκτυο) του 2013 και τον Cheson (2012). ** Το LNR ορίζεται ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν ≥ 50% μείωση στο άθροισμα των γινομένων των μεγαλύτερων κατακόρυφων διαμέτρων των κύριων αλλοιώσεων. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν μόνο άτομα που είχαν αξιολογήσεις κατά την έναρξη και ≥ 1 εκτιμήσιμες αξιολογήσεις μετά την έναρξη. ^ Η ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS, overall survival) περιλαμβάνει δεδομένα από άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο + R στη μελέτη 312-0116 και ακολούθως έλαβαν idelalisib σε μια μελέτη επέκτασης, με βάση την ανάλυση του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (intent-to-treat).

Πίνακας 4: Περίληψη της PFS και των ποσοστών ανταπόκρισης σε προκαθορισμένες υποομάδες από τη μελέτη 312-0116

CI: διάστημα εμπιστοσύνης, R: rituximab, N: αριθμός ατόμων ανά ομάδα, NR: δεν επετεύχθη (not reached)

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS από τη μελέτη 312-0116 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

Στη μελέτη 101-08/99 εντάχθηκαν 64 άτομα με ΧΛΛ χωρίς προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων 5 ατόμων με λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα (ΛΜΛ). Τα άτομα έλαβαν idelalisib 150 mg δύο φορές την ημέρα και rituximab 375 mg/m2 BSA την εβδομάδα για 8 δόσεις. Το ORR ήταν 96,9%, με 12 CR (18,8%) και 50 PR (78,1%), συμπεριλαμβανομένων 3 CR και 6 PR σε άτομα με έλλειψη του 17p και/ή μετάλλαξη του TP53 και 2 CR και 34 PR σε άτομα με IGHV χωρίς μετάλλαξη. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR, duration of response) δεν επετεύχθη.

Η idelalisib σε συνδυασμό με ofatumumab

Η μελέτη 312-0119 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, παράλληλων ομάδων μελέτη Φάσης 3 σε 261 άτομα με ΧΛΛ που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία τα οποία είχαν μετρήσιμη λεμφαδενοπάθεια, απαιτούσαν θεραπεία και παρουσίασαν εξέλιξη της ΧΛΛ < 24 μήνες από την ολοκλήρωση της τελευταίας προηγούμενης θεραπείας. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν idelalisib 150 mg δις ημερησίως και 12 εγχύσεις ofatumumab για 24 εβδομάδες ή 12 εγχύσεις μόνο ofatumumab για 24 εβδομάδες. Η πρώτη έγχυση ofatumumab χορηγήθηκε σε δόση 300 mg και συνεχίστηκε είτε σε δόση 1.000 mg στην ομάδα idelalisib + ofatumumab ή σε δόση 2.000 mg στην ομάδα μόνο ofatumumab μία φορά την εβδομάδα για 7 δόσεις και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για 4 δόσεις. Η idelalisib ελήφθη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη (εύρος: 61 έως 74) με το 64,0% των ατόμων άνω των 65 ετών, όπου 71,3% ήταν άνδρες και 84,3% ήταν λευκοί, 63,6% είχαν νόσο σταδίου III ή IV κατά Rai και 58,2% είχαν νόσο σταδίου C κατά Binet. Τα περισσότερα άτομα είχαν δυσμενείς κυτταρογενετικούς προγνωστικούς παράγοντες: 39,5% είχαν χρωμοσωμική έλλειψη του 17p και/ή μετάλλαξη TP53, ενώ 78,5% είχαν μη μεταλλαγμένα γονίδια για IGHV. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 7,7 έτη. Τα άτομα είχαν διάμεση βαθμολογία CIRS 4. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 3,0. Το κύριο τελικό σημείο ήταν PFS. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στους Πίνακες 5 και 6. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS παρέχεται στην Εικόνα 2.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη 312-0119

CI: διάστημα εμπιστοσύνης, O: ofatumumab, n: αριθμός ανταποκρινόμενων ατόμων, N: αριθμός ατόμων ανά ομάδα, NR: δεν επετεύχθη (not reached). Οι αναλύσεις της PFS, του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR, overall response rate) και του ποσοστού ανταπόκρισης λεμφαδένων (LNR, lymph node response rate) βασίστηκαν στην αξιολόγηση από μια ανεξάρτητη επιτροπή επιθεώρησης (IRC).

• Το ORR ορίζεται ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (CR, complete response) ή μερική ανταπόκριση (PR, partial response) και διατήρησαν την ανταπόκριση τους για τουλάχιστον 8 εβδομάδες. ** Το LNR ορίζεται ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν ≥ 50% μείωση στο άθροισμα των γινομένων των μεγαλύτερων κατακόρυφων διαμέτρων των κύριων αλλοιώσεων. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν μόνο άτομα που είχαν αξιολογήσεις κατά την έναρξη και ≥ 1 εκτιμήσιμες αξιολογήσεις μετά την έναρξη.

Πίνακας 6: Περίληψη της PFS και των ποσοστών ανταπόκρισης σε προκαθορισμένες υποομάδες από τη μελέτη 312-0119

CI: διάστημα εμπιστοσύνης, O: ofatumumab, N: αριθμός ατόμων ανά ομάδα

Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS από τη μελέτη 312-0119 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

Κλινική αποτελεσματικότητα στο οζώδες λέμφωμα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της idelalisib αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική κλινική μελέτη μονού σκέλους (μελέτη 101-09) που πραγματοποιήθηκε σε 125 άτομα με λέμφωμα μη-Hodgkin χαμηλού βαθμού κακοήθειας από Β-κύτταρα (iNHL που περιλαμβάνει: FL, n = 72· ΛΜΛ, n = 28· λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα/μακροσφαιριναιμία Waldenström [LPL/WM], n = 10· και λέμφωμα οριακής ζώνης [MZL, marginal zone lymphoma], n = 15). Όλα τα άτομα ήταν ανθεκτικά στη rituximab και 124 από τα 125 άτομα ήταν ανθεκτικά σε τουλάχιστον έναν αλκυλιωτικό παράγοντα. Εκατόν δώδεκα (89,6%) άτομα ήταν ανθεκτικά στην τελευταία τους αγωγή πριν από την είσοδο στη μελέτη. Από τα 125 άτομα που εντάχθηκαν, 80 (64%) ήταν άνδρες, η διάμεση ηλικία ήταν 64 έτη (εύρος: 33 έως 87) και 110 (89%) ήταν λευκοί. Τα άτομα έλαβαν 150 mg idelalisib από του στόματος δύο φορές την ημέρα μέχρι να υπάρχουν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ORR οριζόμενο ως η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν CR ή PR (με βάση τα αναθεωρημένα κριτήρια ανταπόκρισης για κακόηθες λέμφωμα [Cheson]) και, για άτομα με μακροσφαιριναιμία Waldenström, μια μικρή ανταπόκριση (MR, minor response) (με βάση την αξιολόγηση ανταπόκρισης για μακροσφαιριναιμία Waldenström [Owen]). Η DOR ήταν ένα δευτερεύον τελικό σημείο και καθορίστηκε ως ο χρόνος από την πρώτη τεκμηριωμένη ανταπόκριση (CR, PR ή MR) μέχρι την πρώτη τεκμηρίωση της εξέλιξης της νόμου ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Περίληψη της αποτελεσματικότητας στη μελέτη 101-09 (αξιολόγηση IRC)

CI: διάστημα εμπιστοσύνης, n: αριθμός ανταποκρινόμενων ατόμων NR: δεν επετεύχθη (not reached)

• Ανταπόκριση όπως προσδιορίστηκε από μια ανεξάρτητη επιτροπή αναθεώρησης (IRC) όπου ORR = πλήρης ανταπόκριση (CR) + μερική ανταπόκριση (PR) + μικρή ανταπόκριση (MR, minor response) σε άτομα με WM. † Στη συνολική κοόρτη iNHL, 1 άτομο (0,6%) με WM είχε MR ως βέλτιστη συνολική ανταπόκριση

Η διάμεση DOR για όλα τα άτομα ήταν 12,5 μήνες (12,5 μήνες για τα άτομα με ΛΜΛ, και 11,8 μήνες για τα άτομα με FL, 20,4 μήνες για τα άτομα με LPL/WM και 18,4 μήνες για τα άτομα με MZL). Μεταξύ των 122 ατόμων με μετρήσιμους λεμφαδένες τόσο κατά την έναρξη όσο και μετά την έναρξη, 71 άτομα (58,2%) πέτυχαν ≥ 50% μείωση από την έναρξη στο άθροισμα των γινομένων των διαμέτρων (SPD, sum of the products of the diameters) των κύριων αλλοιώσεων. Από τα 53 άτομα που δεν ανταποκρίθηκαν, 41 (32,8%) είχαν σταθερή νόσο, 10 (8,0%) είχαν εξέλιξη της νόσου και 2 (1,6%) ήταν μη αξιολογήσιμα. Η διάμεση OS, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας παρακολούθησης και για τα 125 άτομα, ήταν 48,6 μήνες. Η διάμεση OS, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας παρακολούθησης για όλα τα άτομα με FL, ήταν 61,2 μήνες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την idelalisib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία των νεοπλασμάτων από ώριμα B-κύτταρα (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης idelalisib, παρατηρήθηκαν ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 2 έως 4 ώρες μετά τη δόση υπό συνθήκες πρόσληψης τροφής και μετά από 0,5 έως 1,5 ώρες υπό κατάσταση νηστείας. Μετά από χορήγηση 150 mg idelalisib δύο φορές την ημέρα, η μέση (εύρος) Cmax και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 1.953 (272, 3.905) ng/ml και 10.439 (2.349, 29.315) ng-h/ml για την idelalisib και 4.039 (669, 10.897) ng/ml και 39.744 (6.002, 119.770) ng-h/ml για το GS-563117, αντίστοιχα. Οι εκθέσεις πλάσματος (Cmax και AUC) στην idelalisib είναι περίπου ανάλογες προς τη δόση μεταξύ 50 mg και 100 mg και λιγότερο ανάλογες προς τη δόση πάνω από τα 100 mg.

Επιδράσεις της τροφής

Σε σχέση με την κατάσταση νηστείας, η χορήγηση μιας μορφής καψακίου (σε πρώιμο στάδιο ανάπτυξης) της idelalisib με ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά προκάλεσε καμία μεταβολή στην Cmax και αύξηση κατά 36% στη μέση AUCinf. Η idelalisib μπορεί να χορηγηθεί χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή.

Κατανομή

Η idelalisib συνδέεται κατά 93% έως 94% στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος σε συγκεντρώσεις που παρατηρούνται κλινικά. Ο μέσος λόγος συγκέντρωσης στο αίμα προς πλάσμα ήταν περίπου 0,5. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής για την idelalisib (μέσος) ήταν περίπου 96 l.

Βιομετασχηματισμός

Η idelalisib μεταβολίζεται κυρίως μέσω της αλδεϋδo-οξειδάσης και σε μικρότερο βαθμό μέσω του CYP3A και του UGT1A4. Ο κύριος και μόνος κυκλοφορών μεταβολίτης, GS-563117, είναι αδρανής έναντι της PI3Kδ.

Αποβολή

Η ημίσεια ζωή τελικής απέκκρισης της idelalisib ήταν 8,2 (εύρος: 1,9-37,2) ώρες και η φαινομενική κάθαρση της idelalisib ήταν 14,9 (εύρος: 5,1-63,8) l/h μετά την από του στόματος χορήγηση 150 mg idelalisib δύο φορές την ημέρα. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 150 mg σημασμένης με [14C] idelalisib, περίπου 78% και 15% απεκκρίθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Αμετάβλητη idelalisib αποτελούσε το 23% της ολικής ραδιενέργειες που ανακτήθηκε στα ούρα σε διάρκεια 48 ωρών και το 12% της ολικής ραδιενέργειες που ανακτήθηκε στα κόπρανα σε διάρκεια 144 ωρών.

In vitro δεδομένα αλληλεπιδράσεων

In vitro δεδομένα έδειξαν ότι η idelalisib δεν είναι αναστολέας των μεταβολικών ενζύμων CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ή UGT1A1 ή των μεταφορέων OAT1, OAT3 ή OCT2. Το GS-563117 δεν είναι αναστολέας των μεταβολικών ενζύμων CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή UGT1A1 ή των μεταφορέων P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ή OCT2.

Ειδικοί πληθυσμοί

Φύλο και φυλή

Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού έδειξαν ότι το φύλο και η φυλή δεν είχαν καμία κλινικά σχετική επίδραση στις εκθέσεις στην idelalisib ή στο GS-563117.

Ηλικιωμένοι

Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού έδειξαν ότι η ηλικία δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στις εκθέσεις στην idelalisib ή στο GS-563117, συμπεριλαμβανομένων ηλικιωμένων ατόμων (ηλικίας 65 ετών και άνω), σε σύγκριση με νεότερα άτομα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μια μελέτη της φαρμακοκινητικής και της ασφάλειας της idelalisib πραγματοποιήθηκε σε υγιή άτομα και σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl 15 έως 29 ml/min). Μετά από εφάπαξ δόση των 150 mg, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στις εκθέσεις στην idelalisib ή στο GS-563117 σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μια μελέτη της φαρμακοκινητικής και της ασφάλειας της idelalisib πραγματοποιήθηκε σε υγιή άτομα και σε άτομα με μέτρια (Κατηγορία Child-Pugh B) ή σοβαρή (Κατηγορία Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Μετά από εφάπαξ δόση των 150 mg, η AUC της idelalisib (ολική, δηλ. δεσμευμένη συν αδέσμευτη) ήταν ~60% υψηλότερη στη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με αντίστοιχους μάρτυρες. Η AUC της idelalisib (αδέσμευτη), αφού ελήφθησαν υπόψη διαφορές στη δέσμευση σε πρωτεΐνες, ήταν ~80% (1,8 φορές) υψηλότερη στη μέτρια και ~152% (2,5 φορές) υψηλότερη στη σοβαρή δυσλειτουργία σε σύγκριση με αντίστοιχους μάρτυρες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της idelalisib στα παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης idelalisib, παρατηρήθηκαν ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 2 έως 4 ώρες μετά τη δόση υπό συνθήκες πρόσληψης τροφής και μετά από 0,5 έως 1,5 ώρες υπό κατάσταση νηστείας. Μετά από χορήγηση…