ALUNBRIG

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

αντινεοπλαστικός παράγοντας, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01ED04

Μηχανισμός δράσης

Η μπριγκατινίμπη είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που στοχεύει στην ALK, στο c-ros ογκογόνο 1 (ROS1) και στον υποδοχέα του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1R). Η μπριγκατινίμπη ανέστειλε την αυτοφωσφορυλίωση της ALK και τη μεσολαβούμενη από την ALK φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης σηματοδότησης καθόδου STAT3 σε δοκιμασίες in vitro και in vivo. Η μπριγκατινίμπη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό in vitro κυτταρικών γραμμών που εκφράζουν τις πρωτεΐνες σύντηξης EML4-ALK και NPM-ALK και κατέδειξε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της αύξησης θετικού στην EML4-ALK ξενομοσχεύματος ΜΜΚΠ σε μύες. Η μπριγκατινίμπη ανέστειλε την in vitro και την in vivo βιωσιμότητα κυττάρων που εκφράζουν μεταλλαγμένες μορφές της EML4-ALK που συσχετίζονται με ανθεκτικότητα σε αναστολείς της ALK, συμπεριλαμβανομένων των G1202R και L1196M.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Στη Μελέτη 101, το δυναμικό παράτασης του διαστήματος QT του Μπριγκατινίμπη αξιολογήθηκε σε 123 ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες μετά από δόσεις 30 mg έως 240 mg μπριγκατινίμπης μία φορά την ημέρα. Η μέγιστη μέση μεταβολή του QTcF (διορθωμένου με τη μέθοδο Fridericia QT) από την τιμή αναφοράς ήταν μικρότερη των 10 msec. Μια ανάλυση έκθεσης-QT δεν κατέδειξε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση παράταση του διαστήματος QT.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ALTA 1L

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Μπριγκατινίμπη αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη (1:1) πολυκεντρική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης (ALTA 1L) σε 275 ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο θετικό στην ALK ΜΜΚΠ που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία στόχευσης της ALK. Τα κριτήρια επιλεξιμότητας επέτρεπαν την ένταξη ασθενών με τεκμηριωμένη αναδιάταξη της ALK με βάση τοπική εξέταση προτύπου φροντίδας και κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0-2. Οι ασθενείς επιτρεπόταν να έχουν υποβληθεί σε έως 1 προηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας σε περίπτωση τοπικά προχωρημένης ή μεταστατικής νόσου. Οι νευρολογικά σταθεροί ασθενείς με μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) που είχαν ή δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων, ήταν επιλέξιμοι. Ασθενείς με ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας, πνευμονίτιδας από φαρμακοθεραπεία ή πνευμονίτιδας από ακτινοβολία αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Μπριγκατινίμπη 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών σε δόση 90 mg μία φορά την ημέρα (N = 137) είτε από του στόματος κριζοτινίμπη 250 mg δύο φορές την ημέρα (N = 138). Η τυχαιοποίηση ήταν στρωματοποιημένη με βάση τις μεταστάσεις στον εγκέφαλο (παρουσία, απουσία) και την προηγούμενη χρήση χημειοθεραπείας για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο (ναι, όχι). Οι ασθενείς στο σκέλος με κριζοτινίμπη που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου είχαν τη δυνατότητα να μεταβούν στο άλλο σκέλος για να λάβουν θεραπεία με το Μπριγκατινίμπη. Μεταξύ και των 121 ασθενών που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος με κριζοτινίμπη και διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης έως τη στιγμή της τελικής ανάλυσης, 99 (82%) ασθενείς έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με αναστολείς της ALK τυροσινικής κινάσης (TKI). Ογδόντα (66%) ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος της κριζοτινίμπης έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με Μπριγκατινίμπη, συμπεριλαμβανομένων 65 (54%) ασθενών που άλλαξαν σκέλος στη μελέτη. Ο κύριος δείκτης μέτρησης της έκβασης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1)], όπως αξιολογήθηκε από μια Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (BIRC). Οι πρόσθετοι δείκτες μέτρησης της έκβασης, όπως αξιολογήθηκαν από την BIRC, συμπεριλάμβαναν το ποσοστό επιβεβαιωμένης αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), τον χρόνο έως την ανταπόκριση, το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR), την ενδοκρανιακή ORR, την ενδοκρανιακή PFS και την ενδοκρανιακή DOR. Στις εκβάσεις που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή περιλαμβάνονταν η PFS και η συνολική επιβίωση. Τα δημογραφικά στοιχεία κατά την ένταξη στη δοκιμή και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην ALTA 1L ήταν διάμεση ηλικία 59 ετών (εύρος 27 έως 89, 32% 65 και άνω), 59% Λευκοί και 39% Ασιάτες, 55% γυναίκες, 39% ECOG PS 0 και 56% ECOG PS 1, 58% άτομα που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές, 93% με νόσο Σταδίου IV, 96% με ιστολογική επιβεβαίωση αδενοκαρκινώματος, 30% με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την ένταξη στη δοκιμή, 14% με προηγούμενη ακτινοθεραπεία του εγκεφάλου και 27% με προηγούμενη χημειοθεραπεία. Οι θέσεις εξωθωρακικής μετάστασης περιλάμβαναν τον εγκέφαλο (30% των ασθενών), τα οστά (31% των ασθενών) και το ήπαρ (20% των ασθενών). Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης ήταν 97% για το Μπριγκατινίμπη και 99% για την κριζοτινίμπη. Κατά την πρωτεύουσα ανάλυση, που εκτελέστηκε σε διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 11 μηνών στο σκέλος με Μπριγκατινίμπη, η μελέτη ALTA 1L εκπλήρωσε το πρωτεύον τελικό σημείο της καταδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS βάσει της BIRC. Μια προσδιορισμένη στο πρωτόκολλο ενδιάμεση ανάλυση με καταληκτική ημερομηνία την 28η Ιουνίου 2019 εκτελέστηκε σε διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 24,9 μηνών στο σκέλος με Μπριγκατινίμπη. Η διάμεση PFS βάσει της BIRC στον πληθυσμό ITT ήταν 24 μήνες στο σκέλος με Μπριγκατινίμπη και 11 μήνες στο σκέλος με κριζοτινίμπη (HR = 0,49 [95% CI (0,35, 0,68)], p < 0,0001). Τα αποτελέσματα από την προσδιορισμένη στο πρωτόκολλο τελική ανάλυση με ημερομηνία τελευταίας επικοινωνίας με τελευταίο ασθενή την 29η Ιανουαρίου 2021, που εκτελέστηκε σε διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 40,4 στο σκέλος με Μπριγκατινίμπη, παρατίθενται παρακάτω.

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στην ALTA IL (πληθυσμός ITT)

BIRC = Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης, ΜΕ = Μη Εκτιμώμενο, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης Τα αποτελέσματα σε αυτόν τον πίνακα βασίζονται στην τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας με ημερομηνία τελευταίας επικοινωνίας με τελευταίο ασθενή την 29η Ιανουαρίου 2021. α Διάρκεια παρακολούθησης για όλη τη μελέτη β Περιλαμβάνει 3 ασθενείς με παρηγορητική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου γ Περιλαμβάνει 9 ασθενείς με παρηγορητική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου δ Στρωματοποίηση βάσει παρουσίας απομονωμένων μεταστάσεων ΚΝΣ κατά την ένταξη στη δοκιμή και προηγούμενης χημειοθεραπείας για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο για δοκιμή λογαριθμικής κατάταξης και δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel, αντίστοιχα ε Από δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel στ Οι ασθενείς στο σκέλος με κριζοτινίμπη που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου είχαν τη δυνατότητα να μεταβούν στο άλλο σκέλος για να λάβουν θεραπεία με το Μπριγκατινίμπη.

Εικόνα 1: Διάγραμμα Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη βάσει BIRC στην ALTA 1L [Διάγραμμα Kaplan-Meier] Τα αποτελέσματα σε αυτήν την εικόνα βασίζονται στην τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας με ημερομηνία τελευταίας επικοινωνίας με τελευταίο ασθενή την 29η Ιανουαρίου 2021 Η αξιολόγηση της ενδοκρανιακής αποτελεσματικότητας από την BIRC σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 σε ασθενείς με οποιεσδήποτε μεταστάσεις στον εγκέφαλο και ασθενείς με μετρήσιμες μεταστάσεις στον εγκέφαλο (≥ 10 mm στη διάμετρο μεγαλύτερου μήκους) κατά την ένταξη στη δοκιμή συνοψίζεται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Ενδοκρανιακή αποτελεσματικότητα βάσει αξιολόγησης BIRC σε ασθενείς στην ALTA 1L

CI = Διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ = Μη Εκτιμώμενο Τα αποτελέσματα σε αυτόν τον πίνακα βασίζονται στην τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας με ημερομηνία τελευταίας επικοινωνίας με τελευταίο ασθενή την 29η Ιανουαρίου 2021. α Στρωματοποίηση βάσει παρουσίας προηγούμενης χημειοθεραπείας για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο για δοκιμή λογαριθμικής κατάταξης και δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel, αντίστοιχα β Από δοκιμή Cochran Mantel-Haenszel γ Μέτρηση από την ημερομηνία πρώτης επιβεβαιωμένης ενδοκρανιακής ανταπόκρισης έως την ημερομηνία ενδοκρανιακής εξέλιξης της νόσου (νέες ενδοκρανιακές βλάβες, αύξηση διαμέτρου ενδοκρανιακής στοχευόμενης βλάβης ≥ 20% από το ναδίρ ή αδιαμφισβήτητη εξέλιξη ενδοκρανιακών μη στοχευόμενων βλαβών) ή θανάτου ή διακοπής καταγραφής δεδομένων δ Μέτρηση από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία ενδοκρανιακής εξέλιξης της νόσου (νέες ενδοκρανιακές βλάβες, αύξηση διαμέτρου ενδοκρανιακής στοχευόμενης βλάβης ≥ 20% από το ναδίρ ή αδιαμφισβήτητη εξέλιξη ενδοκρανιακών μη στοχευόμενων βλαβών) ή θανάτου ή διακοπής καταγραφής δεδομένων. ε Περιλαμβάνει 1 ασθενή με παρηγορητική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου στ Περιλαμβάνει 3 ασθενείς με παρηγορητική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου

ALTA

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Μπριγκατινίμπη αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη (1:1), πολυκεντρική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης (ALTA) σε 222 ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό θετικό στην ALK ΜΜΚΠ που είχαν παρουσιάσει εξέλιξη ενώ ήταν υπό θεραπεία με κριζοτινίμπη. Τα κριτήρια επιλεξιμότητας επέτρεπαν την ένταξη ασθενών με τεκμηριωμένη αναδιάταξη της ALK με βάση επικυρωμένη δοκιμή, κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 - 2 και προηγούμενη χημειοθεραπεία. Επιπλέον, ασθενείς με μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) συμπεριλήφθηκαν, με την προϋπόθεση ότι ήταν νευρολογικά σταθεροί και δεν απαιτούσαν αυξανόμενη δόση κορτικοστεροειδών. Ασθενείς με ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας ή πνευμονίτιδας σχετιζόμενης με φάρμακο αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λόγο 1:1 να λάβουν Μπριγκατινίμπη είτε 90 mg μία φορά την ημέρα (σχήμα 90 mg, N = 112) είτε 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών με δόση 90 mg μία φορά την ημέρα (σχήμα 180 mg, N = 110). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 22,9 μήνες. Η τυχαιοποίηση ήταν στρωματοποιημένη με βάση τις μεταστάσεις στον εγκέφαλο (παρουσία, απουσία) και την καλύτερη προηγούμενη ανταπόκριση στη θεραπεία με κριζοτινίμπη (πλήρης ή μερική ανταπόκριση, οποιαδήποτε άλλη ανταπόκριση/μη γνωστή). Το κύριο μέτρο έκβασης ήταν το ποσοστό επιβεβαιωμένης αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1)], όπως αξιολογήθηκε από έναν ερευνητή. Τα πρόσθετα μέτρα έκβασης συμπεριλάμβαναν την επιβεβαιωμένη ORR όπως αξιολογήθηκε από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC), τον χρόνο έως την ανταπόκριση, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), τη συνολική επιβίωση και την ενδοκρανιακή ORR και ενδοκρανιακή DOR όπως αξιολογήθηκε από μια IRC. Τα δημογραφικά στοιχεία κατά την ένταξη στη δοκιμή και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην ALTA ήταν διάμεση ηλικία 54 ετών (εύρος 18 έως 82, 23% 65 και άνω), 67% Λευκοί και 31% Ασιάτες, 57% γυναίκες, 36% ECOG PS 0 και 57% ECOG PS 1, 7% ECOG PS2, 60% άτομα που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές, 35% πρώην καπνιστές, 5% νυν καπνιστές, 98% Σταδίου IV, 97% αδενοκαρκίνωμα και 74% προηγούμενη χημειοθεραπεία. Οι πιο συχνές θέσεις εξωθωρακικής μετάστασης περιλάμβαναν 69% στον εγκέφαλο (εκ των οποίων 62% είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη ακτινοβόληση του εγκεφάλου), 39% στα οστά και 26% στο ήπαρ. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από την ανάλυση της ALTA συνοψίζονται στον Πίνακα 6 και η καμπύλη Kaplan-Meier (KM) για την αξιολογηθείσα από τον ερευνητή PFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 2.

Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στην ALTA (πληθυσμός ITT)

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, ΜΕ = Μη Εκτιμώμενο, ΔΕ = Δεν Εφαρμόζεται *Σχήμα 90 mg μία φορά την ημέρα †Σχήμα 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών με δόση 90 mg μία φορά την ημέρα ‡Το διάστημα εμπιστοσύνης για την ORR όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή είναι 97,5% και όπως αξιολογήθηκε από την IRC 95%

Εικόνα 2: Επιβίωση χωρίς συστηματική εξέλιξη αξιολογηθείσα από τον ερευνητή: πληθυσμός ITT ανά σκέλος θεραπείας (ALTA) [Διάγραμμα Kaplan-Meier] Συντομογραφίες: ITT = με πρόθεση για θεραπεία Σημείωση: Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ορίστηκε ως ο χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως την ημερομηνία κατά την οποία έγινε για πρώτη φορά εμφανής η εξέλιξη της νόσου ή τον θάνατο, όποιο συμβεί πρώτο. *Σχήμα 90 mg μία φορά την ημέρα †Σχήμα 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών με δόση 90 mg μία φορά την ημέρα Οι αξιολογήσεις από την IRC της ενδοκρανιακής ORR και της διάρκειας της ενδοκρανιακής ανταπόκρισης σε ασθενείς της ALTA με μετρήσιμες εγκεφαλικές μεταστάσεις (≥ 10 mm στη μεγαλύτερη διάμετρο) κατά την ένταξη στη δοκιμή συνοψίζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Ενδοκρανιακή αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με μετρήσιμες εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την ένταξη στη δοκιμή στην ALTA

%CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, ΜΕ = Μη Εκτιμώμενο *Σχήμα 90 mg μία φορά την ημέρα †Σχήμα 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών με δόση 90 mg μία φορά την ημέρα ‡Τα συμβάντα περιλαμβάνουν εξέλιξη της ενδοκρανιακής νόσου (νέες βλάβες, αύξηση της διαμέτρου της ενδοκρανιακής βλάβης-στόχου ≥ 20% από το ελάχιστο ή αδιαμφισβήτητη εξέλιξη μη στοχευόμενων ενδοκρανιακών βλαβών) ή θάνατο. Σε ασθενείς με οποιεσδήποτε εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την ένταξη στη δοκιμή, το ποσοστό ελέγχου της ενδοκρανιακής νόσου ήταν 77,8% (95% CI 67,2-86,3) στο σκέλος των 90 mg (N = 81) και 85,1% (95% CI 75-92,3) στο σκέλος των 180 mg (N = 74).

Μελέτη 101

Σε μια χωριστή μελέτη προσδιορισμού της δόσης, σε 25 ασθενείς με θετικό στην ALK ΜΜΚΠ που είχαν παρουσιάσει εξέλιξη ενώ ήταν υπό θεραπεία με κριζοτινίμπη χορηγήθηκε Μπριγκατινίμπη στο σχήμα 180 mg μία φορά την ημέρα με εισαγωγική περίοδο 7 ημερών με δόση 90 mg μία φορά την ημέρα. Από αυτούς τους ασθενείς, 19 ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή (76%, 95% CI: 55, 91) και η εκτιμώμενη κατά KM διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης μεταξύ των 19 ανταποκρινόμενων ασθενών ήταν 26,1 μήνες (95% CI: 7,9, 26,1). Η διάμεση PFS κατά KM ήταν 16,3 μήνες (95% CI: 9,2, ΜΕ) και η 12-μηνη πιθανότητα συνολικής επιβίωσης ήταν 84,0% (95% CI: 62,8, 93,7).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Μπριγκατινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο καρκίνωμα του πνεύμονα (μικροκυτταρικό και μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα) (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Στη Μελέτη 101, μετά από χορήγηση από του στόματος μίας εφάπαξ δόσης μπριγκατινίμπης (30-240 mg) σε ασθενείς, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) ήταν 1-4 ώρες μετά τη δόση. Μετά από μια εφάπαξ δόση και σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η συστηματική έκθεση ήταν ανάλογη με τη δόση στο εύρος δόσεων 60-240 mg μία φορά την ημέρα. Μετά από επανειλημμένη χορήγηση, παρατηρήθηκε μέτρια συσσώρευση (γεωμετρικός μέσος λόγος συσσώρευσης: 1,9 έως 2,4). Η γεωμετρική μέση Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης της μπριγκατινίμπης σε δόσεις 90 mg και 180 mg μία φορά την ημέρα ήταν 552 και 1.452 ng/ml, αντίστοιχα, και η αντίστοιχη AUC0-τ ήταν 8.165 και 20.276 h∙ng/ml, αντίστοιχα. Η μπριγκατινίμπη αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων πρωτεϊνών P-gp και BCRP. Σε υγιή υποκείμενα, ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά μείωσε τη Cmax της μπριγκατινίμπης κατά 13% σε σύγκριση με ολονύκτια νηστεία, χωρίς επίδραση στην AUC. Η μπριγκατινίμπη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η μπριγκατινίμπη συνδεόταν μέτρια (91%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση δεν εξαρτιόταν από τη συγκέντρωση. Ο λόγος συγκεντρώσεων στο αίμα προς το πλάσμα ήταν 0,69. Σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνταν μπριγκατινίμπη 180 mg μία φορά την ημέρα, ο γεωμετρικός μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) της μπριγκατινίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 307 l, υποδεικνύοντας μέτρια κατανομή στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι η μπριγκατινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP2C8 και CYP3A4 και σε πολύ μικρότερη έκταση από το CYP3A5. Μετά από χορήγηση από του στόματος μίας εφάπαξ δόσης 180 mg [14C]μπριγκατινίμπης σε υγιή υποκείμενα, η Ν-απομεθυλίωση και η σύζευξη με κυστεΐνη ήταν οι δύο κύριες μεταβολικές οδοί κάθαρσης. Στα ούρα και τα κόπρανα συνδυαστικά, απεκκρίθηκε 48%, 27% και 9,1% της ραδιενεργού δόσης ως αμετάβλητη μπριγκατινίμπη, N-απομεθυλιωμένη μπριγκατινίμπη (AP26123) και σύζευγμα μπριγκατινίμπης-κυστεΐνης, αντίστοιχα. Η αμετάβλητη μπριγκατινίμπη ήταν το κύριο κυκλοφορούν ραδιενεργό συστατικό (92%) μαζί με την AP26123 (3,5%), τον κύριο μεταβολίτη όπως παρατηρήθηκε και in vitro. Σε ασθενείς, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η AUC πλάσματος της AP26123 ήταν < 10% της έκθεσης σε μπριγκατινίμπη. Σε δοκιμασίες κινάσης και κυτταρικές δοκιμασίες in vitro, ο μεταβολίτης AP26123 ανέστειλε την ALK με περίπου 3 φορές χαμηλότερη ισχύ από την μπριγκατινίμπη.

Αποβολή

Σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνταν μπριγκατινίμπη 180 mg μία φορά την ημέρα, η γεωμετρική μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της μπριγκατινίμπης από του στόματος σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 8,9 l/h και ο διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή από το πλάσμα ήταν 24 h. Η κύρια οδός απέκκρισης της μπριγκατινίμπης είναι στα κόπρανα. Σε έξι υγιή άρρενα υποκείμενα στα οποία χορηγήθηκε εφάπαξ από του στόματος δόση 180 mg [14C]μπριγκατινίμπης, 65% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και 25% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα. Η αμετάβλητη μπριγκατινίμπη αντιπροσωπεύε το 41% και 86% της συνολικής ραδιενέργειας στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα, με το υπόλοιπο να είναι μεταβολίτες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης χαρακτηρίστηκε σε υγιή υποκείμενα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (N = 9) και σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh, N = 6), μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh, N = 6) ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh, N = 6). Η φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης ήταν παρόμοια μεταξύ των υγιών υποκειμένων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και των ασθενών με ήπια (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία. Η AUC0-INF της μη δεσμευμένης ουσίας ήταν 37% υψηλότερη σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) σε σύγκριση με ό,τι στα υγιή υποκείμενα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης είναι παρόμοια σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 ml/min) με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών αναλύσεων πληθυσμού. Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής, η AUC0-INF της μη δεσμευμένης ουσίας ήταν 94% υψηλότερη σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min, N = 6) συγκρινόμενη με αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8) (βλ. Δοσολογία).

Φυλή και φύλο

Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού κατέδειξαν ότι η φυλή και το φύλο δεν είχαν επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης.

Ηλικία, σωματικό βάρος και συγκεντρώσεις λευκωματίνης

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού έδειξαν ότι το σωματικό βάρος, η ηλικία και η συγκέντρωση λευκωματίνης δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπριγκατινίμπης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία αντινεοπλαστικός παράγοντας, αναστολείς των πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01ED04 ### Μηχανισμός δράσης Η μπριγκατινίμπη είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που στοχεύει στην ALK, στο c-ros ογκογόνο 1 (ROS1) και…

Απορρόφηση Στη Μελέτη 101, μετά από χορήγηση από του στόματος μίας εφάπαξ δόσης μπριγκατινίμπης (30-240 mg) σε ασθενείς, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) ήταν 1-4 ώρες μετά τη δόση. Μετά από μια εφάπαξ δόση και σε σταθεροποιημένη…