APREPITANT WIN MEDICA

Μηχανισμός δράσης

Η φοσαπρεπιτάντη είναι η πρόδρομος ουσία της απρεπιτάντης και όταν χορηγηθεί ενδοφλεβίως μετατρέπεται ταχέως σε απρεπιτάντη (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η συμβολή της φοσαπρεπιτάντης στη συνολική αντιεμετική δράση δεν έχει πλήρως χαρακτηρισθεί, αλλά δεν μπορεί να αποκλεισθεί μία παροδική συμβολή κατά την φάση έναρξης. Η απρεπιτάντη είναι ένας εκλεκτικός υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής των υποδοχέων της ουσίας P νευροκινίνης 1 (NK1) στον άνθρωπο. Η φαρμακολογική δράση της φοσαπρεπιτάντης οφείλεται στην απρεπιτάντη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Σχήμα Φοσαπρεπιτάντης 1 Ημέρας σε Ενήλικες (Ισχυρώς Εμετογόνος Χημειοθεραπεία (IEX)): Σε μελέτη, το Απρεπιτάντη 150 mg έδειξε ότι δεν είναι κατώτερο από το δοσολογικό σχήμα απρεπιτάντης 3 ημερών. Η πλήρης ανταπόκριση ήταν 71,9% για το σχήμα φοσαπρεπιτάντης (έναντι 72,3% για απρεπιτάντη) για τη συνολική φάση και 74,3% (έναντι 74,2%) για την όψιμη φάση. Η απουσία εμέτου ήταν 72,9% (έναντι 74,6%) για τη συνολική φάση.

• Σχήμα Φοσαπρεπιτάντης 1 Ημέρας σε Ενήλικες (Μετρίως Εμετογόνος Χημειοθεραπεία (ΜΕΧ)): Το Απρεπιτάντη 150 mg αποδείχθηκε ότι είναι ανώτερο σε σχέση με το σχήμα ελέγχου όσον αφορά την πλήρη ανταπόκριση στην όψιμη και στη συνολική φάση. Πλήρης ανταπόκριση (απουσία εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) στην όψιμη φάση: 78,9% (Απρεπιτάντη) έναντι 68,5% (σχήμα ελέγχου), p<0,001. Πλήρης ανταπόκριση στη συνολική φάση: 77,1% (Απρεπιτάντη) έναντι 66,9% (σχήμα ελέγχου), p<0,001.

• Παιδιατρικός πληθυσμός: Η αποτελεσματικότητα του σχήματος φοσαπρεπιτάντης 1 ημέρας σε παιδιατρικούς ασθενείς υπολογίστηκε μέσω προβολής από την αποτελεσματικότητα που επιδείχθηκε σε ενήλικες και αναμένεται να είναι παρόμοια. Η αποτελεσματικότητα του σχήματος φοσαπρεπιτάντης 3 ημερών σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίστηκε στην αποτελεσματικότητα που επιδείχθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν το σχήμα 3 ημερών της χορηγούμενης από του στόματος απρεπιτάντης και αναμένεται να είναι παρόμοια.

• Συσχετισμός μεταξύ συγκέντρωσης και δράσης: Μελέτες τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) έδειξαν κατάληψη των NK1 υποδοχέων του εγκεφάλου κατά ≥ 100% στην Τmax και στις 24 ώρες, κατά ≥ 97% στις 48 ώρες και μεταξύ 41% και 75% στις 120 ώρες μετά τη λήψη της δόσης 150 mg φοσαπρεπιτάντης. Η κατάληψη των υποδοχέων NK1 του εγκεφάλου συσχετίζεται με τις συγκεντρώσεις της απρεπιτάντης στο πλάσμα.

Η φοσαπρεπιτάντη, πρόδρομος ουσία της απρεπιτάντης, όταν χορηγείται ενδοφλέβια μετατρέπεται ταχέως σε απρεπιτάντη. Οι συγκεντρώσεις της φοσαπρεπιτάντης στο πλάσμα είναι κάτω από τα επίπεδα ποσοτικοποίησης εντός 30 λεπτών από την ολοκλήρωση της έγχυσης.

Η απρεπιτάντη μετά τη χορήγηση της φοσαπρεπιτάντης

Μετά τη χορήγηση ενδοφλεβίως μίας εφάπαξ δόσης φοσαπρεπιτάντης 150 mg, που χορηγήθηκε ως έγχυση που διήρκεσε 20 λεπτά σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, η μέση AUC 0- της απρεπιτάντης ήταν 35,0 μg-hr/ml και η μέση μέγιστη συγκέντρωση της απρεπιτάντης ήταν 4,01 μg/ml.

Κατανομή

Η απρεπιτάντη δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες, κατά μέσο όρο 97%. Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vdss) της απρεπιτάντης που υπολογίσθηκε από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 150 mg φοσαπρεπιτάντης είναι περίπου 82 L στους ανθρώπους.

Βιομετασχηματισμός

Η φοσαπρεπιτάντη μετατράπηκε ταχέως σε απρεπιτάντη σε επωάσεις in vitro με ηπατικά παρασκευάσματα από άνθρωπο και σε S9 παρασκευάσματα από άλλους ανθρώπινους ιστούς (νεφρό, πνεύμονα, έντερο). Στους ανθρώπους, η φοσαπρεπιτάντη χορηγούμενη ενδοφλεβίως μετατράπηκε ταχέως σε απρεπιτάντη εντός 30 λεπτών μετά το τέλος της έγχυσης. Η απρεπιτάντη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό. Δώδεκα μεταβολίτες της απρεπιτάντης έχουν ταυτοποιηθεί στο ανθρώπινο πλάσμα. Ο μεταβολισμός της απρεπιτάντης συμβαίνει κατά κύριο λόγο μέσω οξείδωσης στον μορφολινο-δακτύλιο και τις πλευρικές του αλυσίδες και οι τελικοί μεταβολίτες ήταν ασθενώς μόνο ενεργοί. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η απρεπιτάντη μεταβολίζεται πρωταρχικά από το σύστημα CYP3A4 και δυνητικά με ελάχιστη συμμετοχή από το CYP1A2 και το CYP2C19.

Αποβολή

Η απρεπιτάντη δεν απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα και μέσω της απέκκρισης από τα χοληφόρα στα κόπρανα. Κατόπιν χορήγησης μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης 100 mg [14C]-φοσαπρεπιτάντης, το 57% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 45% στα κόπρανα. Η φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης είναι μη-γραμμική στο κλινικό δοσολογικό εύρος. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απρεπιτάντης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 150 mg φοσαπρεπιτάντης ήταν περίπου 11 ώρες. Η γεωμετρική μέση τιμή κάθαρσης της απρεπιτάντης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 150 mg φοσαπρεπιτάντης ήταν περίπου 73 ml/min.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

• Ηπατική δυσλειτουργία: Η φοσαπρεπιτάντη μεταβολίζεται σε διαφόρους εξωηπατικούς ιστούς. Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh class A) δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης σε κλινικά σημαντικό βαθμό και δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (Child-Pugh class B) δεν μπορούν να συναχθούν. Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία ή στοιχεία φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh class C).

• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl<30 ml/min) η AUC0-∞ της ολικής απρεπιτάντης μειώθηκε κατά 21% και η Cmax κατά 32%. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που κάνουν αιμοδιύλιση, η AUC0-∞ της ολικής απρεπιτάντης μειώθηκε κατά 42% και η Cmax κατά 32%. Η AUC της φαρμακολογικά ενεργής μη δεσμευμένης απρεπιτάντης δεν επηρεάσθηκε σημαντικά. Η αιμοδιύλιση δεν είχε σημαντική επίδραση. Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με ESRD που κάνουν αιμοδιύλιση.

• Παιδιατρικός πληθυσμός: Ανάλυση πληθυσμού υποδηλώνει ότι το φύλο και η φυλή δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης.

Μηχανισμός δράσης Η φοσαπρεπιτάντη είναι η πρόδρομος ουσία της απρεπιτάντης και όταν χορηγηθεί ενδοφλεβίως μετατρέπεται ταχέως σε απρεπιτάντη (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η συμβολή της φοσαπρεπιτάντης στη συνολική αντιεμετική δράση δεν έχει πλήρως…