EMEND

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεμετικά φάρμακα και φάρμακα κατά της ναυτίας, κωδικός ATC: A04AD12

Η απρεπιτάντη είναι ένας εκλεκτικός υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής των υποδοχέων της ουσίας P νευροκινίνης 1 (NK1) στον άνθρωπο.

Σχήμα 3 ημερών απρεπιτάντης σε ενήλικες

Σε 2 τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές μελέτες που περιλάμβαναν συνολικά 1.094 ενήλικες ασθενείς, που έλαβαν χημειοθεραπεία η οποία περιελάμβανε σισπλατίνη ≥ 70 mg/m2, η απρεπιτάντη σε συνδυασμό με ένα σχήμα ονδανσετρόνης/δεξαμεθαζόνης (βλ. Δοσολογία) συγκρίθηκε με ένα καθιερωμένο σχήμα. Η αποτελεσματικότητα βασίσθηκε στην αξιολόγηση της πλήρους ανταπόκρισης (ορίζεται ως απουσία επεισοδίων εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) πρωταρχικά κατά την διάρκεια του Κύκλου 1. Τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν για κάθε μελέτη ξεχωριστά και συνδυασμένα για τις δύο μελέτες.

Πίνακας 1: Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που λαμβάνουν Ισχυρή Εμετογόνο Χημειοθεραπεία που ανταποκρίθηκαν ανά ομάδα θεραπείας και φάση - Κύκλος 1

*Τα διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν χωρίς να γίνει αναπροσαρμογή για το φύλο και την συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία, τα οποία είχαν συμπεριληφθεί στην πρωταρχική ανάλυση της διαφοράς αναλογιών και λογιστικών μοντέλων. † Ένας ασθενής στο σχήμα απρεπιτάντης είχε δεδομένα μόνο κατά την οξεία φάση και αποκλείστηκε από τις αναλύσεις της συνολικής και καθυστερημένης φάσης. Ένας ασθενής στο Καθιερωμένο σχήμα είχε δεδομένα μόνο κατά την όψιμη φάση και αποκλείστηκε από τις αναλύσεις της συνολικής και της οξείας φάσης.

Ο εκτιμώμενος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου στην συνδυασμένη ανάλυση απεικονίζεται στην Εικόνα 1 (γράφημα Kaplan-Meier).

Στατιστικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα έχουν επίσης παρατηρηθεί σε κάθε μία από τις 2 μεμονωμένες μελέτες.

Στις 2 ίδιες κλινικές μελέτες, 851 ενήλικες ασθενείς συνέχισαν στην επέκταση των Πολλαπλών-Κύκλων ως 5 επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας. Η αποτελεσματικότητα του δοσολογικού σχήματος απρεπιτάντης προφανώς διατηρήθηκε κατά την διάρκεια όλων των κύκλων.

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σε συνολικά 866 ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία (με κυκλοφωσφαμίδη ή/και δοξορουβικίνη/επιρουβικίνη), η απρεπιτάντη σε συνδυασμό με ένα δοσολογικό σχήμα ονδανσετρόνης/δεξαμεθαζόνης (βλ. Δοσολογία) είχε συγκριθεί με καθιερωμένη θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα βασίσθηκε στην αξιολόγηση της πλήρους ανταπόκρισης (που προσδιορίζεται ως απουσία επεισοδίων εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) πρωταρχικά κατά την διάρκεια του Κύκλου 1.

Πίνακας 2: Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που ανταποκρίθηκαν ανά ομάδα θεραπείας και φάση - Κύκλος 1 (Μετρίως Εμετογόνος Χημειοθεραπεία)

*Τα διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν χωρίς να γίνει αναπροσαρμογή για την κατηγορία ηλικίας (< 55 ετών, ≥ 55 ετών) και ερευνητικής ομάδας, τα οποία είχαν συμπεριληφθεί στην πρωταρχική ανάλυση της διαφοράς αναλογιών και λογιστικών μοντέλων. † Ένας ασθενής στο σχήμα απρεπιτάντης είχε δεδομένα μόνο κατά την οξεία φάση και αποκλείστηκε από τις αναλύσεις της συνολικής και καθυστερημένης φάσης.

Στην ίδια κλινική μελέτη, 744 ενήλικες ασθενείς συνέχισαν με επέκταση Πολλαπλών-κύκλων για 3 επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας. Η αποτελεσματικότητα του σχήματος της απρεπιτάντης είχε προφανώς διατηρηθεί κατά την διάρκεια όλων των κύκλων.

Σε μία δεύτερη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων, κλινική μελέτη, το σχήμα της απρεπιτάντης συγκρίθηκε με καθιερωμένη θεραπεία σε 848 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν ένα σχήμα χημειοθεραπείας που περιελάμβανε οξαλιπλατίνη, καρβοπλατίνη, επιρουβικίνη, ιδαρουβικίνη, ιφωσφαμίδη, ιρινοτεκάνη, δαουνορουβικίνη, δοξορουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη ή κυταραβίνη. Η αποτελεσματικότητα βασίσθηκε στην αξιολόγηση των ακόλουθων κύριων και σημαντικών δευτερευόντων τελικών σημείων: Απουσία εμέτου στη συνολική περίοδο, αξιολόγηση της ασφάλειας και ανεκτικότητας του σχήματος απρεπιτάντης για ΝΕΧ, και πλήρης ανταπόκριση στη συνολική περίοδο. Επιπλέον, η απουσία σημαντικής ναυτίας αξιολογήθηκε ως τελικό σημείο προς διερεύνηση, καθώς και στην οξεία και στην όψιμη φάση ως post-hoc ανάλυση.

Πίνακας 3: Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που ανταποκρίθηκαν ανά ομάδα θεραπείας και φάση για τη Μελέτη 2 - Κύκλος 1 Μετρίως Εμετογόνου Χημειοθεραπείας

*Τα διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν χωρίς να γίνει προσαρμογή ως προς το φύλο και την περιοχή, τα οποία είχαν συμπεριληφθεί στην πρωταρχική ανάλυση με τη χρήση λογιστικών μοντέλων.

Το όφελος της συνδυασμένης θεραπείας της απρεπιτάντης προήλθε κυρίως από τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μη ικανοποιητικό έλεγχο με το καθιερωμένο δοσολογικό σχήμα όπως αυτό στις γυναίκες, ακόμη και όταν τα αποτελέσματα ήταν αριθμητικά καλύτερα ανεξάρτητα από την ηλικία, τον τύπο καρκίνου ή το φύλο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία, κλινική μελέτη (302 παιδιά και εφήβους 6 μηνών έως 17 ετών) το σχήμα της απρεπιτάντης συγκρίθηκε με το σχήμα ελέγχου για την πρόληψη της ΝΕΧ. Το σχήμα της απρεπιτάντης σε εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών (n=47) αποτελούνταν από καψάκια Απρεπιτάντη 125 mg την Ημέρα 1 και 80 mg/ημέρα τις Ημέρες 2 και 3 σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη. Το σχήμα της απρεπιτάντης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 12 ετών (n=105) αποτελούνταν από Απρεπιτάντη κόνις για πόσιμο εναιώρημα 3,0 mg/kg (έως 125 mg) την Ημέρα 1 και 2,0 mg/kg (έως 80 mg) τις Ημέρες 2 και 3 σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη.

Πίνακας 4: Αριθμός (%) των παιδιατρικών ασθενών με πλήρη ανταπόκριση και απουσία εμέτου ανά ομάδα θεραπείας και φάση - Κύκλος 1 (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

*Πλήρης ανταπόκριση = Απουσία εμέτου ή ακούσιας προσπάθειας για έμετο ή τάσης προς έμετο και χωρίς τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης. † p < 0,01 κατά τη σύγκριση με το σχήμα ελέγχου. ‡ p < 0,05 κατά τη σύγκριση με το σχήμα ελέγχου. § Απουσία εμέτου = Απουσία εμέτου ή ακούσιας προσπάθειας για έμετο ή τάσης προς έμετο. n/m = Αριθμός ασθενών με επιθυμητή ανταπόκριση/αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στο χρονικό σημείο. Οξεία φάση: 0 έως 24 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας. Όψιμη φάση: 25 έως 120 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας. Συνολική φάση: 0 έως 120 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας.

Ο εκτιμώμενος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας ήταν μεγαλύτερος με το σχήμα της απρεπιτάντης (εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος 94,5 ώρες) σε σύγκριση με την ομάδα του σχήματος ελέγχου (εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος 26,0 ώρες).

Μια ανάλυση της αποτελεσματικότητας σε υποπληθυσμούς στον Κύκλο 1, έδειξε ότι ανεξαρτήτως της ηλικιακής κατηγορίας, του φύλου, της χρήσης δεξαμεθαζόνης ως αντιεμετική προφύλαξη και του εμετογόνου δυναμικού της χημειοθεραπείας, το σχήμα της απρεπιτάντης παρείχε καλύτερο έλεγχο σε σχέση με το σχήμα ελέγχου όσον αφορά τα καταληκτικά σημεία της πλήρους ανταπόκρισης.

Φαρμακοκινητικές

Η απρεπιτάντη επιδεικνύει μη-γραμμική φαρμακοκινητική. Και η κάθαρση και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μειώνονται με την αυξανόμενη δόση.

Απορρόφηση Η μέση απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της απρεπιτάντης είναι 67% για το καψάκιο των 80 mg και 59% για το καψάκιο των 125 mg. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της απρεπιτάντης επιτεύχθηκε περίπου σε 4 ώρες (tmax). Η χορήγηση του καψακίου από το στόμα με ένα συνηθισμένο πρωϊνό περίπου 800 Kcal οδήγησε σε αύξηση της AUC της απρεπιτάντης ως 40%. Αυτή η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Η φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης είναι μη-γραμμική σε όλο το εύρος της κλινικής δοσολογίας. Σε υγιείς νέους ενήλικες, η αύξηση στην καμπύλη AUC0- ήταν 26% μεγαλύτερη από ότι αναλόγως της δόσης μεταξύ 80 mg και 125 mg εφάπαξ δόση που χορηγήθηκε στο στάδιο του σιτισμού. Μετά την χορήγηση από το στόμα μίας εφάπαξ δόσης 125 mg του Απρεπιτάντη κατά την Ημέρα 1 και 80 mg μία φορά την ημέρα κατά τις Ημέρες 2 και 3, η καμπύλη AUC 0-24hr (μέση τιμή ±SD) ήταν 19,6 ± 2,5 μg- h/ml και 21,2 ± 6,3 μg-h/ml κατά τις Ημέρες 1 και 3, αντιστοίχως. Η τιμή Cmax ήταν 1,6 ± 0,36 μg /ml και 1,4 ± 0,22 μg/ml κατά τις Ημέρες 1 και 3, αντιστοίχως.

Κατανομή Η απρεπιτάντη δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες, κατά μέσο όρο 97%. Ο γεωμετρικός μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss) είναι περίπου 66 l στον άνθρωπο.

Βιομετασχηματισμός Η απρεπιτάντη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό. Δώδεκα μεταβολίτες της απρεπιτάντης έχουν ταυτοποιηθεί στο ανθρώπινο πλάσμα. Ο μεταβολισμός της απρεπιτάντης συμβαίνει αργά μέσω οξείδωσης στον μορφολινο-δακτύλιο και των πλευρικών του αλυσίδων και οι τελικοί μεταβολίτες ήταν ασθενώς μόνο ενεργοί. Μελέτες in vitro δεικνύουν ότι η απρεπιτάντη μεταβολίζεται πρωταρχικά από το σύστημα CYP3A4 και δυνητικά με ελάχιστη συμμετοχή από το CYP1A2 και CYP2C19.

Αποβολή Η απρεπιτάντη δεν απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα και μέσω της χοληφόρου απέκκρισης στα κόπρανα. Κατόπιν χορήγησης μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης 100-mg της [14C]-φοσαπρεπιτάντης, το 57% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 45% στα κόπρανα. Η κάθαρση της απρεπιτάντης στο πλάσμα είναι δοσοεξαρτώμενη, μειούμενη αυξανομένης της δόσης και κυμαίνεται από περίπου 60 ως 72 ml/min στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 9 ως 13 ώρες.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικιωμένοι: Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Απρεπιτάντη στους ηλικιωμένους ασθενείς, καθώς οι διαφορές στην AUC και Cmax δεν θεωρείται ότι έχουν κλινικά νόημα.

Φύλο: Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Απρεπιτάντη λόγω φύλου, καθώς οι διαφορές σε Cmax και χρόνο ημίσειας ζωής δεν θεωρείται ότι έχουν κλινικά σημασία.

Ηπατική δυσλειτουργία: Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α) δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης σε κλινικά σημαντική έκταση. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για μέτρια (Child-Pugh κατηγορία Β) ή σοβαρή (Child Pugh κατηγορία C) ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας του Απρεπιτάντη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με ESRD που κάνουν αιμοδιύλιση, καθώς η AUC του φαρμακολογικά ενεργού μη δεσμευμένου της απρεπιτάντης δεν επηρεάσθηκε σημαντικά.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Ως μέρος ενός σχήματος 3-ημερών, με τη δοσολογία των καψακίων απρεπιτάντης (125/80/80-mg) σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως 17 ετών) επιτεύχθηκε μια AUC0-24hr πάνω από 17 μg -hr/ml την Ημέρα 1. Για την κόνι για πόσιμο εναιώρημα (3/2/2-mg/kg) σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 12 ετών, επιτεύχθηκε μια AUC0-24hr πάνω από 17 μg -hr/ml την Ημέρα 1. Το φύλο και η φυλή δεν έχουν καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Σχέση μεταξύ συγκέντρωσης και επίδρασης

Οι συγκεντρώσεις της απρεπιτάντης στο πλάσμα που επιτυγχάνονται με το δοσολογικό σχήμα των 3-ημερών του Απρεπιτάντη σε ενήλικες, αναμένεται να καταλαμβάνουν περισσότερο από το 95% των NK1 υποδοχέων του εγκεφάλου.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεμετικά φάρμακα και φάρμακα κατά της ναυτίας, κωδικός ATC: A04AD12 Η απρεπιτάντη είναι ένας εκλεκτικός υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής των υποδοχέων της ουσίας P νευροκινίνης 1 (NK1) στον άνθρωπο. ###…

Φαρμακοκινητικές Η απρεπιτάντη επιδεικνύει μη-γραμμική φαρμακοκινητική. Και η κάθαρση και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μειώνονται με την αυξανόμενη δόση. Απορρόφηση Η μέση απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της απρεπιτάντης είναι 67% για το…