ROSUVASTATIN+ACETYLSALICYLIC ACID RAFARM

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί παράγοντες λιπιδίων, συνδυασμοί, κωδικός ATC: C10BX05.

Ροσουβαστατίνη

Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, το ρυθμοκαθοριστικό ένζυμο που μετατρέπει το 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνένζυμο Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη ουσία της χοληστερόλης. Η κύρια θέση δράσης της ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το όργανο-στόχος για τη μείωση της χοληστερόλης. Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL και αναστέλλει τη σύνθεση της VLDL στο ήπαρ, μειώνοντας έτσι τον συνολικό αριθμό των VLDL και LDL σωματιδίων. Η ροσουβαστατίνη μειώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη, την ολική χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη. Μειώνει επίσης την ApoB, τη μη HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG και αυξάνει την ApoA-I. Η ροσουβαστατίνη μειώνει επίσης την αναλογία LDL-C/HDL-C, ολικής χοληστερόλης/HDL-χοληστερόλης, μη HDL-C/HDL-C και ApoB/ApoA-I. Η θεραπευτική επίδραση επιτυγχάνεται εντός 1 εβδομάδας μετά την έναρξη της θεραπείας και το 90% της μέγιστης ανταπόκρισης επιτυγχάνεται σε 2 εβδομάδες. Η μέγιστη ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως μέχρι τις 4 εβδομάδες και στη συνέχεια διατηρείται.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει μη αναστρέψιμα τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων. Αυτή η επίδραση στα αιμοπετάλια οφείλεται στην ακετυλίωση της κυκλοοξυγενάσης. Αυτό αναστέλλει μη αναστρέψιμα τη σύνθεση της θρομβοξάνης Α2 (μιας προσταγλανδίνης που προωθεί τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων και έχει αγγειοσυσπαστική δράση) στα αιμοπετάλια. Αυτή η επίδραση είναι μόνιμη και συνήθως διαρκεί για όλη την 8ήμερη διάρκεια ζωής ενός αιμοπεταλίου. Παραδόξως, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει επίσης τη σύνθεση της προστακυκλίνης (μιας προσταγλανδίνης που αναστέλλει τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων αλλά έχει αγγειοδιασταλτική δράση) στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων. Η επίδραση αυτή είναι προσωρινή. Μόλις το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αποβληθεί από το αίμα, τα εμπύρηνα ενδοθηλιακά κύτταρα συνθέτουν προστακυκλίνη ξανά. Ως αποτέλεσμα, η μια, χαμηλή ημερήσια δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (<100 mg/ημέρα) οδηγεί σε αναστολή της θρομβοξάνης Α2 στα αιμοπετάλια χωρίς να επηρεάζεται σημαντικά η σύνθεση της προστακυκλίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rosuvastatin And Acetylsalicylic Acid-ASA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με την εγκεκριμένη ένδειξη (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση, κατανομή

Ροσουβαστατίνη Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%. Η ροσουβαστατίνη συγκεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ. Ο όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι περίπου 134 l. Περίπου το 90% της ροσουβαστατίνης είναι προσδεδεμένη σε πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως τη λευκωματίνη.

Γενετικοί πολυμορφισμοί Η διάθεση των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης, περιλαμβάνει τις πρωτεΐνες μεταφορείς OATP1B1 και BCRP. Σε ασθενείς με τους γενετικούς πολυμορφισμούς SLCO1B1 (OATP1B1) ή/και ABCG2 (BCRP) υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη. Οι συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί των SLCO1B1 c.521CC και ABCG2 c.421AA σχετίζονται με υψηλότερη έκθεση ροσουβαστατίνης (AUC) σε σύγκριση με τους γονότυπους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC. Ο συγκεκριμένος προσδιορισμός γονοτύπου δεν έχει τεκμηριωθεί στην κλινική πρακτική, ωστόσο για τους ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν αυτά τα είδη των πολυμορφισμών συνιστάται μείωση της ημερήσιας δόσης ροσουβαστατίνης.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Μετά από του στόματος χορήγηση, το ASA απορροφάται ταχέως στο εγγύς τμήμα του λεπτού εντέρου. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 0,5-2 ώρες. Ωστόσο, ένα σημαντικό μέρος της δόσης υδρολύεται στο γαστρικό τοίχωμα κατά την απορρόφηση. Η απορρόφηση του ASA είναι γενικά ταχεία και πλήρης μετά την από του στόματος χορήγηση. Η τροφή ελαττώνει τον ρυθμό, αλλά όχι την έκταση, της απορρόφησης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Ο όγκος κατανομής του ASA είναι περίπου 0.20 l/kg σωματικού βάρους. Το πρώτο προϊόν που σχηματίζεται από τη μετατροπή του ASA, το αντιφλεγμονώδους δράσης σαλικυλικό οξύ, προσδένεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως τη λευκωματίνη, στην τάξη του 90%. Το σαλικυλικό οξύ διαχέεται αργά προς τους αρθρικούς υμένες και το αρθρικό υγρό. Διεισδύει τον πλακούντα και εισέρχεται στο μητρικό γάλα.

Βιομετασχηματισμός, αποβολή

Ροσουβαστατίνη H ροσουβαστατίνη υφίσταται περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%). In vitro μελέτες μεταβολισμού με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη είναι πτωχό υπόστρωμα για το μεταβολισμό που βασίζεται στο κυτόχρωμα P450. Το CYP2C9 ήταν το κύριο συμμετέχον ισοένζυμο, ενώ τα 2C19, 3A4 και 2D6 συμμετείχαν σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες που προσδιορίζονται είναι ο Ν-απομεθυλιωμέμος μεταβολίτης και οι λακτονικοί μεταβολίτες. Ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης είναι περίπου 50% λιγότερο δραστικός μεταβολίτης από τη ροσουβαστατίνη, ενώ η λακτονική μορφή θεωρείται κλινικά αδρανής. Η ροσουβαστατίνη ευθύνεται για το 90% και άνω της ανασταλτικής δράσης της κυκλοφορούσας HMG CoA αναγωγάσης. Περίπου το 90% της δόσης της ροσουβαστατίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα κόπρανα (αποτελούμενη από απορροφημένη και μη απορροφημένη δραστική ουσία) και το υπόλοιπο ποσοστό απεκκρίνεται στα ούρα. Περίπου το 5% απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής στο πλάσμα είναι περίπου 20 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής δεν αυξάνεται σε υψηλότερες δόσεις. H γεωμετρική μέση κάθαρση είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής μεταβλητότητας 21,7%). Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η ηπατική πρόσληψη της ροσουβαστατίνης περιλαμβάνει τον μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C. Ο μεταφορέας αυτός είναι σημαντικός για την ηπατική απομάκρυνση της ροσουβαστατίνης.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Το ASA κυρίως μετατρέπεται σε σαλικυλικό οξύ με υδρόλυση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του ASA είναι μικρός, περίπου 15-20 λεπτά. Το σαλικυλικό οξύ στη συνέχεια μετατρέπεται σε προϊόντα σύζευξης γλυκίνης και γλυκουρονικού οξέος και ίχνη γεντισινικού οξέος. Σε υψηλότερες θεραπευτικές δόσεις έχει ήδη σημειωθεί υπέρβαση της ικανότητας μετατροπής του σαλικυλικού οξέος και η φαρμακοκινητική είναι μη γραμμική. Αυτό οδηγεί σε παράταση του φαινομενικού χρόνου ημίσειας ζωής του σαλικυλικού οξέος από λίγες ώρες σε περίπου 24 ώρες. Η απέκκριση γίνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Η σωληναριακή επαναρρόφηση του σαλικυλικού οξέος είναι pH-εξαρτώμενη. Με την αλκάλωση των ούρων το ποσοστό του αμετάβλητου σαλικυλικού οξέος στην απέκκριση αυξάνεται από περ. 10% σε περίπου 80%.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη αυξάνει αναλογικά με τη δόση. Δεν παρατηρούνται μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά τη χορήγηση πολλαπλών ημερήσιων δόσεων.

Ειδικοί πληθυσμοί:

Ηλικία και φύλο Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης σε ενήλικες. Η φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία ήταν παρόμοια με εκείνη ενηλίκων εθελοντών.

Φυλή Φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν περίπου 2πλάσια αύξηση στη διάμεση AUC και Cmax της ροσουβαστατίνης σε Ασιάτες ασθενείς (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιππινέζους, Βιετναμέζους και Κορεάτες) συγκριτικά με τους Καυκάσιους. Οι Ασιάτες-Ινδοί παρουσιάζουν αύξηση κατά περίπου 1,3 φορές στη μέση AUC και Cmax. Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν αποκάλυψε κλινικά σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ των ομάδων Καυκασίων και Μαύρων.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μία μελέτη σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η ήπια έως μέτρια νεφροπάθεια δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα ή τον Ν-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη. Ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (CK < 30 ml/min) είχαν 3πλάσια αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και 9πλάσια αύξηση των συγκεντρώσεων του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Οι συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς ήταν περίπου 50% υψηλότερες συγκριτικά με υγιείς εθελοντές.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε μία μελέτη σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη σε ασθενείς με βαθμολογία 7 ή μικρότερη στην κλίμακα Child-Pugh. Ωστόσο, δύο ασθενείς με βαθμολογία 8 και 9 στην κλίμακα Child-Pugh παρουσίασαν αύξηση στη συστηματική έκθεση τουλάχιστον διπλάσια συγκριτικά με ασθενείς με χαμηλότερη βαθμολογία στην κλίμακα Child-Pugh. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με βαθμολογία άνω του 9 στην κλίμακα Child-Pugh.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί παράγοντες λιπιδίων, συνδυασμοί, κωδικός ATC: C10BX05. ### Ροσουβαστατίνη Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, το ρυθμοκαθοριστικό…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί παράγοντες λιπιδίων, συνδυασμοί, κωδικός ATC: C10BX05. ### Ροσουβαστατίνη Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, το ρυθμοκαθοριστικό…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση, κατανομή Ροσουβαστατίνη Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%. Η ροσουβαστατίνη…