PITOLISANT
Πιτολισάντη
**Φαρμακοδυναμική** Η πιτολισάντη προάγει την εγρήγορση στη ναρκοληψία, ενισχύοντας την ισταμινεργική σηματοδότηση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Δεν δεσμεύεται σημαντικά στους υποδοχείς H1, H2 ή H4. Σε ασθενείς με ναρκοληψία, με ή χωρίς καταπληξία, η θεραπεία με πιτολισάντη …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η πιτολισάντη προάγει την εγρήγορση στη ναρκοληψία, ενισχύοντας την ισταμινεργική σηματοδότηση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Δεν δεσμεύεται σημαντικά στους υποδοχείς H1, H2 ή H4. Σε ασθενείς με ναρκοληψία, με ή χωρίς καταπληξία, η θεραπεία με πιτολισάντη συσχετίστηκε με βελτίωση στο επίπεδο και τη διάρκεια της εγρήγορσης και της ημερήσιας εγρήγορσης, όπως αξιολογήθηκε με αντικειμενικά μέτρα ικανότητας διατήρησης της εγρήγορσης (π.χ. Maintenance of Wakefulness Test (MWT) και Epworth Sleepiness Scale (ESS) Scores) και προσοχής (π.χ. Sustained Attention to Response Task (SART)). Η πιτολισάντη βελτίωσε επίσης τη συχνότητα και τη σοβαρότητα της καταπληξίας που σχετίζεται με τη ναρκοληψία. Η πιτολισάντη δρα ως αναστολέας στους διαύλους hERG. Σε δύο μελέτες QT, υπερθεραπευτικές δόσεις πιτολισάντης (3-6 φορές η θεραπευτική δόση, δηλαδή 108 mg έως 216 mg) προκάλεσαν ήπια έως μέτρια παράταση του διαστήματος QTc (10-13 ms).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η σηματοδότηση των ισταμινεργικών νευρώνων παίζει βασικό ρόλο στην ενεργοποίηση του συστήματος εγρήγορσης με εκτεταμένες προβολές σε ολόκληρο τον εγκέφαλο μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων orexin. Η ναρκοληψία χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή νευροδιαβίβαση από τα orexins, ή υποκρετίνες, τα οποία είναι διεγερτικά πεπτίδια που απελευθερώνονται από νευρώνες που βρίσκονται στον πλάγιο υποθάλαμο. Αυτοί οι νευρώνες προβάλλουν σε αμινεργικούς νευρώνες, όπως οι ισταμινεργικοί ή οι νοραδρενεργικοί νευρώνες, που είναι υπεύθυνοι για τις επιδράσεις του orexin και τον έλεγχο της εγρήγορσης. Οι υποδοχείς ισταμίνης H3 είναι προ-συναπτικοί ανασταλτικοί αυτο-υποδοχείς που βρίσκονται στον εγκεφαλικό φλοιό, τον υποθάλαμο, τον ιππόκαμπο και τα βασικά γάγγλια. Οι υποδοχείς H3 προάγουν την επαναπρόσληψη της ισταμίνης στα συναπτικά τελικά και μειώνουν περαιτέρω την απελευθέρωση ισταμίνης στη σύναψη. Αναστέλλοντας τους αυτο-υποδοχείς H3 και αυξάνοντας τα επίπεδα των διαβιβαστών ισταμίνης στη σύναψη, η πιτολισάντη ενισχύει τη δραστηριότητα των ισταμινεργικών νευρώνων και προάγει την εγρήγορση. Η αντίστροφη αγωνία της πιτολισάντης στους υποδοχείς H3 οδηγεί επίσης σε αυξημένη σύνθεση και απελευθέρωση ενδογενούς ισταμίνης πάνω από το βασικό επίπεδο. Η πιτολισάντη δρα ως ανταγωνιστής υψηλής συγγένειας (Ki 0.16 nM) και ως αντίστροφος αγωνιστής (EC50 1.5 nM) στον ανθρώπινο υποδοχέα H3 και διαμεσολαβεί τη φαρμακολογική της δράση στο προ-συναπτικό επίπεδο. Θεωρείται ότι δεσμεύεται στην θέση δέσμευσης ανταγωνιστή του υποδοχέα H3, η οποία βρίσκεται στον διαμεμβρανικό πυρήνα ακριβώς κάτω από τους εξωκυττάριους βρόχους. Οι πιπεριδίνες σχηματίζουν δεσμό αλατοειδούς γέφυρας με τον Glu206 στο διαμεμβρανικό τμήμα, και η υδροξυλομάδα της Tyr374 σχηματίζει δεσμό υδρογόνου με το κεντρικό οξυγόνο της πιπεριδίνης. Η πιτολισάντη εμφανίζει υψηλή εκλεκτικότητα για τους υποδοχείς H3 σε σύγκριση με άλλους υποτύπους υποδοχέων ισταμίνης. Η πιτολισάντη τροποποιεί επίσης την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης, νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης στον εγκέφαλο αυξάνοντας τα επίπεδα των νευροδιαβιβαστών, αλλά δεν αυξάνει την απελευθέρωση ντοπαμίνης στο μεταιχμιακό σύμπλεγμα, συμπεριλαμβανομένου του πυρήνα accumbens. Σε χαμηλότερες νανομοριακές συγκεντρώσεις, η πιτολισάντη δρα ως αντίστροφος αγωνιστής στους υποδοχείς H3 και ενισχύει την απελευθέρωση ενδογενούς ισταμίνης πάνω από το βασικό επίπεδο.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η πιτολισάντη απορροφάται ταχέως και καλά μετά από από του στόματος χορήγηση, με αποτέλεσμα το φάρμακο να απορροφάται κατά 90%. Σε υγιή άτομα που έλαβαν από του στόματος δόση 20 mg, η Cmax ήταν περίπου 30 ng/mL. Μετά από από του στόματος χορήγηση πιτολισάντης 35,6 mg μία φορά την ημέρα, η μέση Cmax και AUC σε σταθερή κατάσταση ήταν 73 ng/mL και 812 ngxhr/mL, αντίστοιχα. Το Tmax συνήθως επιτυγχάνεται περίπου 3 ώρες μετά τη χορήγηση. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 5-6 ημέρες χορήγησης, αλλά η διατομική μεταβλητότητα στον χρόνο επίτευξης σταθερής κατάστασης αναφέρεται ότι είναι υψηλή. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της πιτολισάντης δεν έχει προσδιοριστεί.
Μετά από ηπατική μεταβολισμό, περίπου το 63% της συνολικής απέκκρισης συμβαίνει μέσω νεφρικής απέκκρισης στα ούρα ως ανενεργό μη συζευγμένο μεταβολίτη BP2.951 και ένας γλυκινικός συζευγμένος μεταβολίτης. Περίπου το 25% της συνολικής χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται μέσω του εκπνεόμενου αέρα ως μεταβολίτες, και ένα μικρό κλάσμα (<3%) του φαρμάκου μπορεί να ανακτηθεί στα κόπρανα.
Μετά από εφάπαξ και πολλαπλή από του στόματος χορήγηση πιτολισάντης σε υγιείς άνδρες ενήλικες σε δόσεις μεταξύ 1 και 240 mg, ο φαινομενικός όγκος κατανομής (V/F) κυμαίνεται από 1100 έως 2825 L. Η πιτολισάντη θεωρείται ότι κατανέμεται εξίσου μεταξύ ερυθρών αιμοσφαιρίων και πλάσματος. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση πιτολισάντης σε αρουραίους και πιθήκους, ο φαινομενικός Vd σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 10 φορές μεγαλύτερος από το συνολικό νερό του σώματος. Η πιτολισάντη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τον πλακούντα, και ανιχνεύθηκε στο γάλα σε αρουραίους.
Η φαινομενική από του στόματος κάθαρση (CL/F) της πιτολισάντης ήταν 43.9 L/hr μετά από εφάπαξ δόση 35.6 mg. Η ρυθμός κάθαρσης αναμένεται να είναι χαμηλότερος με την αύξηση της ηλικίας.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση σε Πρωτεΐνες
Η δέσμευση της πιτολισάντης στον ορό είναι περίπου 91% έως 96%. Η πιτολισάντη δεσμεύεται κυρίως με την αλβουμίνη του ορού και την άλφα-1-γλυκοπρωτεΐνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η πιτολισάντη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2D6 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4 στο ήπαρ. Οι κύριοι μη συζευγμένοι μεταβολίτες είναι η BP2.941 (πιπεριδινο-Ν-οξείδιο) και η BP2.951 (οξύ 5-αμινοβουτυρικό). Οι μεταβολίτες μπορούν περαιτέρω να υποστούν σύζευξη με γλυκίνη ή γλυκουρονικό οξύ, και οξείδωση σε ελάχιστο βαθμό. Οι περισσότεροι μεταβολίτες της πιτολισάντης δεν διατηρούν σημαντικές φαρμακολογικές δραστηριότητες. Εντοπίστηκαν επίσης αρκετοί συζευγμένοι μεταβολίτες. ο κύριος συζευγμένος ανενεργός μεταβολίτης ήταν ένα συζευγμένο γλυκίνης του όξινου μεταβολίτη της απο-αλκυλιωμένης αποκορεσμένης πιτολισάντης και ένα γλυκουρονίδιο ενός μεταβολίτη κετόνης της μονοϋδροξυλιωμένης αποκορεσμένης πιτολισάντης. Λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού της στο ήπαρ, η συστηματική έκθεση στην πιτολισάντη και οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου μπορεί να είναι αυξημένες σε περίπτωση διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης της πιτολισάντης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η πιτολισάντη έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 10-12 ώρες. Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 35,6 mg, ο διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής της πιτολισάντης ήταν περίπου 20 ώρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
4BC83L4PIY PITOLISANT Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής/Αντίστροφος Αγωνιστής Υποδοχέα Ισταμίνης-3
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αντίστροφοι Αγωνιστές Υποδοχέα Ισταμίνης H3
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέα Ισταμίνης H3
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Η πιτολισάντη είναι Ανταγωνιστής/Αντίστροφος Αγωνιστής Υποδοχέα Ισταμίνης-3. Ο μηχανισμός δράσης της πιτολισάντης είναι ως Αντίστροφος Αγωνιστής Υποδοχέα Ισταμίνης H3, και Ανταγωνιστής Υποδοχέα Ισταμίνης H3, και Επαγωγέας του Κυτοχρώματος P450 3A4.