PITOLISANT
Πιτολισάντη
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: **N07XX11**.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
G47 Διαταραχές του ύπνου
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: Μία φορά ημερησίως το πρωί με το πρωινό
- Δόση έναρξης: 4,5 mg ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Το pitolisant πρέπει να χρησιμοποιείται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση, ανάλογα με την ανταπόκριση και αντοχή του κάθε ασθενούς, ακολουθώντας ένα σχήμα σταδιακής αύξησης της δοσολογίας χωρίς να γίνεται υπέρβαση της δόσης των 18 mg/ημέρα. Η δόση μπορεί να μειωθεί (έως 4,5 mg ημερησίως το ελάχιστο) ή να αυξηθεί (έως 18ή 36 mg ημερησίως το μέγιστο) ανά πάσα στιγμή ανάλογα με την αξιολόγηση του ιατρού και την ανταπόκριση του ασθενούς.
-
ΗλικιωμένοιΠροσαρμογή της δοσολογίας ανάλογα με την ανταπόκριση και αντοχή. Αναφορά υψηλότερου ποσοστού αϋπνίας. Να γίνεται ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΜέγ. δόση18 mgΜέγιστη ημερήσια δόση.
-
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
-
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B)Μέγ. δόση18 mgΗ ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί χωρίς να γίνει υπέρβαση της μέγιστης δόσης δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)Αντενδείκνυται.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΔεν υπάρχει σχετική χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό στην Αποφρακτική Υπνική Άπνοια (ΑΥΑ).
-
Άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δοσολογίας ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανοχή του ασθενούς.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)
-
ΘηλασμόςΠληθυσμόςθηλάζουσες γυναίκες
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ψυχιατρικές διαταραχέςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών, όπως σοβαρό άγχος ή σοβαρή κατάθλιψη με κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμούΤο pitolisant πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Έχει αναφερθεί αυτοκτονικός ιδεασμός σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών υπό θεραπεία με pitolisant.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B)Το pitolisant πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Το δοσολογικό σχήμα πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. Δοσολογία).
-
Γαστρεντερικές διαταραχέςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με γαστρικές διαταραχές σχετιζόμενες με οξέα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) ή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με ουσίες που προκαλούν γαστρικό ερεθισμό όπως κορτικοστεροειδή ή ΜΣΑΦ (βλ. Αλληλεπιδράσεις)Πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Έχουν αναφερθεί γαστρικές διαταραχές με το pitolisant.
-
Διατροφικές διαταραχέςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που πάσχουν από σοβαρή παχυσαρκία ή σοβαρή ανορεξία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες)Το pitolisant πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Σε περίπτωση σημαντικής αλλαγής του βάρους, η θεραπεία θα πρέπει να επανεκτιμάται από τον ιατρό.
-
Καρδιακές διαταραχέςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με καρδιοπάθεια, υπέρταση, με κίνδυνο μείζονων καρδιαγγειακών συμβάντων (MACE), που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT ή που είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαταραχών επαναπόλωσης, ή που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που αυξάνουν σημαντικά το Cmax και την αναλογία AUC του pitolisant (βλ. Αλληλεπιδράσεις) ή ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)Θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
ΕπιληψίαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή επιληψίαΘα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή. Έχουν αναφερθεί σπασμοί σε υψηλές δόσεις σε μοντέλα ζώων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε ένα περιστατικό επιδείνωσης της επιληψίας σε έναν επιληπτικό ασθενή.
-
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαπροσοχήΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΠρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έως 21 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Εάν η ασθενής χρησιμοποιεί ορμονικά αντισυλληπτικά, πρέπει να χρησιμοποιεί και μια εναλλακτική μέθοδο αποτελεσματικής αντισύλληψης (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία). Το pitolisant ενδεχομένως να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών.
-
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακααντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό περιθώριοΟ συνδυασμός pitolisant με υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό περιθώριο πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Κατάχρηση του φαρμάκουχαμηλός κίνδυνοςΤο δυναμικό κατάχρησης του φαρμάκου ή ψυχαγωγικής χρήσης φαρμάκου με το pitolisant είναι πολύ χαμηλό.
-
Φαινόμενο αναπήδησης (rebound)προσοχήΔεν αναφέρθηκε κανένα φαινόμενο αναπήδησης κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών. Ωστόσο, η διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να παρακολουθείται.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Τρικυκλικά ή τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά με ιδιότητες έναντι των υποδοχέων ισταμίνης H1 (π.χ. ιμιπραμίνη, χλωμιπραμίνη, μιρταζαπίνη)προσοχήΜείωση της αποτελεσματικότητας του pitolisantΣύστασηΝα χρησιμοποιούνται εναλλακτικά φάρμακα
-
Αντιισταμινικά (ανταγωνιστές υποδοχέων H1) που διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (π.χ. φαινιραμίνη μηλεϊνική, χλωροφαινιραμίνη, διφαινυδραμίνη, προμεθαζίνη, μεπυραμίνη, δοξυλαμίνη)προσοχήΜείωση της αποτελεσματικότητας του pitolisantΣύστασηΝα χρησιμοποιούνται εναλλακτικά φάρμακα
-
Ουσίες που παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. αλοπεριδόλη, ρισπεριδόνη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ροξιθρομυκίνη, λοραταδίνη, σιλδεναφίλη)παρακολούθησηΑύξηση του κινδύνου εμφάνισης διαταραχών επαναπόλωσηςΣύστασηΠροσεκτική παρακολούθηση
-
Αναστολείς του CYP2D6 (π.χ. παροξετίνη, φλουοξετίνη, βενλαφαξίνη, ντουλοξετίνη, βουπροπιόνη, κινιδίνη, τερβιναφίνη, σινακαλσέτη)προσοχήΑύξηση της έκθεσης στο pitolisant (Cmax ~1.5 φορές, AUC ~2 φορές)ΣύστασηΧορήγηση με προσοχή. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δοσολογίας
-
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, υπερικό ή βαλσαμόχορτο)προσοχήΜείωση της έκθεσης στο pitolisant (Cmax ~0.6 φορές, AUC ~0.5 φορές)ΣύστασηΧορήγηση με προσοχή. Κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δοσολογίας κατά τη διάρκεια χορήγησης και μία εβδομάδα μετά τη θεραπεία
-
Αναστολείς του CYP2D6 και του CYP3A4προσοχήΣημαντική μείωση της κάθαρσης και αύξηση της έκθεσης στο pitolisantΣύστασηΠροσοχή κατά τη συγχορήγηση
-
ΠροβενεσίδηπροσοχήΜείωση της AUC του pitolisant κατά περίπου 0,7 φορέςΣύστασηΜπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δοσολογίας
-
Υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό περιθώριο (π.χ. ανοσοκατασταλτικά, ντοσεταξέλη, αναστολείς κινάσης, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη)αντένδειξηΤο pitolisant είναι ασθενής επαγωγέας του CYP3A, πιθανή μείωση της έκθεσης των υποστρωμάτωνΣύστασηΝα αποφεύγεται ο συνδυασμός
-
Υποστρώματα CYP3A4, CYP2C (π.χ. ρεπαγλινίδη, φαινυτοΐνη, βαρφαρίνη), P-gp (π.χ. δαμπιγκατράνη, διγοξίνη), UGT (π.χ. μορφίνη, παρακεταμόλη, ιρινοτεκάνη)παρακολούθησηΤο pitolisant μπορεί να επάγει, επηρεάζοντας την αποτελεσματικότητά τουςΣύστασηΠροσοχή με ταυτόχρονη παρακολούθηση της αποτελεσματικότητάς τους
-
Από του στόματος αντισυλληπτικάπροσοχήΤο pitolisant μπορεί να μειώσει την έκθεσηΣύστασηΝα χρησιμοποιείται μια άλλη αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης
-
Υποστρώματα του OCT1 (π.χ. μετφορμίνη)προσοχήΤο pitolisant είναι αναστολέας του OCT1, πιθανή κλινικά σημαντική αλληλεπίδρασηΣύστασηΣυνιστάται προσοχή
-
παρακολούθησηΤο pitolisant μειώνει την έκθεση στην ολανζαπίνη κατά 0,3 φορέςΣύστασηΕνδεχόμενη παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της ολανζαπίνης
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Έρπης ζωστήρας
- Ιογενής λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού
- Αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση
- Αυξημένη χοληστερόλη αίματος
- Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
- Αυξημένη αρτηριακή πίεση
- Εξάψεις
- Υπέρταση
- Τριγλυκερίδια αίματος αυξημένα
- Τρανσαμινάση αυξημένη
- Δυσανεξία οινοπνεύματος
- Αυξημένη όρεξη
- Υπογλυκαιμία
- Μειωμένο σωματικό βάρος
- Αυξημένο σωματικό βάρος
- Αϋπνία (όλοι οι τύποι)
- Αγχώδεις διαταραχές
- Συγχυτική έγερση
- Διαταραχές νευρικότητας
- Διαταραχή του ημερήσιου ρυθμού του ύπνου
- Διαταραχές ύπνου
- Καταθλιπτική διάθεση
- Φόβος
- Ευερεθιστότητα
- Διαταραχές γενετήσιας ορμής
- Αντίδραση πανικού
- Σύνδρομο στέρησης
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Δυσγευσία
- Ημικρανία
- Υποτονία
- Ίλιγγος
- Χασμουρητό
- Ψυχοκινητκή υπερδραστηριότητα
- Παράλυση ύπνου
- Πρήξιμο του βλεφάρου
- Ξηροφθαλμία
- Φωτοψία
- Εμβοή
- Κολποκοιλιακός αποκλεισμός πρώτου βαθμού
- Αίσθημα παλμών
- Ταχυκαρδία
- Κοιλιακές έκτακτες συστολές
- Αυξημένος καρδιακός ρυθμός
- Παράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
- Κρίση υπέρτασης
- Βήχας
- Νυκτερινή δύσπνοια
- Ναυτία
- Έμετος
- Κοιλιακό άλγος
- Κοιλιακή δυσφορία
- Διάρροια
- Δυσκοιλιότητα
- Ξηροστομία
- Εντεροκολίτιδα
- Αποχρωματισμός κοπράνων
- Μετεωρισμός
- Πρωκτική αιμορραγία
- Κακοσμία στόματος
- Υπερέκκριση σάλιου
- Εξάνθημα
- Υπερίδρωση
- Κνίδωση
- Ερύθημα
- Κρύος ιδρώτας
- Νυκτερινές εφιδρώσεις
- Φωτοδερματίτιδα
- Δυσφορία άκρων
- Μυικοί σπασμοί
- Μυαλγία
- Αρθραλγία
- Τενοντίτιδα
- Πολυουρία
- Πόνος και δυσφορία
- Κακουχία
- Πυρεξία
- Δίψα
- Περιφερικό οίδημα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΊλιγγοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΑγχώδεις διαταραχέςΨυχιατρικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΑϋπνία (όλοι οι τύποι)Ψυχιατρικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΔιαταραχές ύπνουΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚοιλιακή δυσφορίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΈρπης ζωστήραςΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΑίσθημα παλμώνΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΑντίδραση πανικούΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΑποχρωματισμός κοπράνωνΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΑυξημένα ηπατικά ένζυμαΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΑυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράσηΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΑυξημένη αρτηριακή πίεσηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΑυξημένη χοληστερόλη αίματοςΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΑυξημένη όρεξηΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΑυξημένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΑυξημένος καρδιακός ρυθμόςΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΔίψαΓενικές
-
Όχι συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΔιαταραχές γενετήσιας ορμήςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΔιαταραχές νευρικότηταςΨυχιατρικές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΔιαταραχή του ημερήσιου ρυθμού του ύπνουΨυχιατρικές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΔυσανεξία οινοπνεύματοςΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
Όχι συχνέςΔυσγευσίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΔυσφορία άκρωνΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΕμβοήΑυτί
-
Όχι συχνέςΕντεροκολίτιδαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΕξάψειςΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΕρύθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΕυερεθιστότηταΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΖάληΝευρικό
-
Όχι συχνέςΗμικρανίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΙογενής λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικούΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
Όχι συχνέςΚακοσμία στόματοςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςΚακουχίαΓενικές
-
Όχι συχνέςΚαταθλιπτική διάθεσηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΚοιλιακές έκτακτες συστολέςΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΚολποκοιλιακός αποκλεισμός πρώτου βαθμούΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΚρίση υπέρτασηςΑγγειακές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΚρύος ιδρώταςΔέρμα
-
Όχι συχνέςΜειωμένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΜετεωρισμόςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΜυικοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΝυκτερινές εφιδρώσειςΔέρμα
-
Όχι συχνέςΝυκτερινή δύσπνοιαΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
-
Όχι συχνέςΞηροστομίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΞηροφθαλμίαΟφθαλμικές
-
Όχι συχνέςΠαράλυση ύπνουΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΠαράταση διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημαΚαρδιακές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
Όχι συχνέςΠολυουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΠρήξιμο του βλεφάρουΟφθαλμικές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΠρωκτική αιμορραγίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
Όχι συχνέςΠόνος και δυσφορίαΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Όχι συχνέςΣυγχυτική έγερσηΨυχιατρικές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο στέρησηςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΤαχυκαρδίαΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΤενοντίτιδαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΤρανσαμινάση αυξημένηΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
Όχι συχνέςΤριγλυκερίδια αίματος αυξημέναΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
Όχι συχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΥπερέκκριση σάλιουΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςΥπερίδρωσηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΥπογλυκαιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΥποτονίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΦωτοδερματίτιδαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΦωτοψίαΟφθαλμικές
-
Όχι συχνέςΦόβοςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΧασμουρητόΝευρικό
-
Όχι συχνέςΨυχοκινητκή υπερδραστηριότηταΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΔεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του pitolisant σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της τερατογένεσης. Σε αρουραίους, καταδείχθηκε ότι το pitolisant/οι μεταβολίτες διαπερνούν τον πλακούντα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το pitolisant δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το πιθανό όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έως 21 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Το pitolisant/μεταβολίτες ενδεχομένως να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών, επομένως πρέπει να χρησιμοποιείται και μια εναλλακτική μέθοδος αποτελεσματικής αντισύλληψης.
-
ΓαλουχίαΑντενδείκνυταιΜελέτη σε ζώα κατέδειξε ότι το pitolisant/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο γάλα. Επομένως, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη θεραπεία με pitolisant (βλ. Αντενδείξεις).
-
ΓονιμότηταΜε προσοχήΜελέτη σε ζώα κατέδειξε επιπτώσεις σε παραμέτρους του σπέρματος, χωρίς σημαντική επίδραση στην αναπαραγωγική απόδοση των αρσενικών ζώων και χωρίς μείωση του ποσοστού των ζωντανών εμβρύων στα θηλυκά ζώα που έλαβαν θεραπεία (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- κεφαλαλγία
- αϋπνία
- ευερεθιστότητα
- ναυτία
- κοιλιακό άλγος
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: N07XX11.
Μηχανισμός δράσης
Το pitolisant είναι ένας από του στόµατος λαµβανόµενος ενεργός ανταγωνιστής των H3 υποδοχέων ισταμίνης/αντίστροφος αγωνιστής, ο οποίος μέσω του αποκλεισμού των αυτο-υποδοχέων ισταμίνης ενισχύει τη δράση ισταμινεργικών νευρώνων του εγκεφάλου, ένα σημαντικό σύστημα αφύπνισης με προεκβολές που εκτείνονται σε ολόκληρο τον εγκέφαλο. Το pitolisant επίσης ρυθμίζει διάφορα συστήματα νευροδιαβιβαστών, αυξάνοντας την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης, νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης στον εγκέφαλο.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα του pitolisant στη θεραπεία της υπερβολικής ημερήσιας υπνηλίας (EDS) σε ασθενείς με αποφρακτική υπνική άπνοια (ΑΥΑ) έχει μελετηθεί σε δύο κύριες κλινικές δοκιμές: HAROSA I και HAROSA II.
Η HAROSA I μελέτησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του pitolisant στη θεραπεία της EDS σε ασθενείς με αποφρακτική υπνική άπνοια (ΑΥΑ), που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συνεχή θετική πίεση αεραγωγών (CPAP), αλλά εξακολουθούσαν να παραπονιούνται για EDS. Ήταν μια προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του pitolisant έναντι του εικονικού φαρμάκου, διπλά τυφλή φάση διάρκειας 12 εβδομάδων. Αναλύθηκαν 244 ασθενείς (183 έλαβαν pitolisant, 61 έλαβαν εικονικό φάρμακο), 83% άνδρες, 53 ετών κατά μέσο όρο, 12% άνω των 65 ετών. Οι ασθενείς είχαν υπερβολική ημερήσια υπνηλία (βαθμολογία της κλίμακας υπνηλίας Epworth [ESS] μεγαλύτερη από ή ίση με 12), υποβλήθηκαν σε θεραπεία nCPAP για τουλάχιστον 3 μήνες και εξακολουθούσαν να παραπονούνται για EDS παρά τις προσπάθειες που καταβλήθηκαν για τη λήψη αποτελεσματικής nCPAP.
Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή της βαθμολογίας της κλίμακας Epworth (ESS) από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης, η μέγιστη δόση που συνταγογραφήθηκε ήταν 18 mg για 79,8% των ασθενών στην ομάδα δραστικού φαρμάκου και για 88,5% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η μέγιστη δόση επιτεύχθηκε μετά από τρεις εβδομάδες ρύθμισης της δόσης, ξεκινώντας με 4,5 mg.
Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας DB, αναφέρθηκε σημαντική βελτίωση του ESS με το pitolisant σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (πίνακας 1).
Πίνακας 1: επισκόπηση των αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας μετά από 12 εβδομάδες στη HAROSA I
| Παράμετροι | Ομάδα θεραπείας (n) | Βαθμολογία έναρξης (στην Ε2) | Τελική βαθμολογία (στην Ε6) | Μεταβολή | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο | 95% CI | Τιμή Ρ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ESS (SD) Εικονικό φάρμακο (61) | 61 | 14,6 (2,8) | 12,1 (6,4) | -2,75 | |||
| Pitolisant (183) | 183 | 14,9 (2,7) | 9 (4,8) | -5,52 | -2,6 | [-3,9, -1,4] | Ρ<0,001 |
Σχήμα 1 Αλλαγές στη βαθμολογία της κλίμακας υπνηλίας Epworth (ESS) στη μελέτη P09-08 Διπλά τυφλή φάση - Πληθυσμός ΙΤΤ (Ν=244)
Η HAROSA ΙI μελέτησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του pitolisant στη θεραπεία της EDS σε ασθενείς με αποφρακτική υπνική άπνοια (ΑΥΑ) που αρνήθηκαν τη θεραπεία με συνεχή θετική πίεση αεραγωγών (CPAP). Ήταν μια προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του pitolisant έναντι του εικονικού φαρμάκου, διπλά τυφλή φάση διάρκειας 12 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια ανοικτής επισήμανσης φάση επέκτασης διάρκειας 40 εβδομάδων. Αναλύθηκαν 268 ασθενείς (201 έλαβαν pitolisant, 67 έλαβαν εικονικό φάρμακο), 75% άνδρες, 52 ετών κατά μέσο όρο, 12% άνω των 65 ετών. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία της κλίμακας υπνηλίας Epworth [ESS] μεγαλύτερη από ή ίση με 12 και αρνήθηκαν να υποβληθούν σε θεραπεία nCPAP και εξακολουθούσαν να παραπονούνται για EDS.
Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή της βαθμολογίας της κλίμακας Epworth (ESS) από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης, η μέγιστη δόση που συνταγογραφήθηκε ήταν 18 mg για 82,5% των ασθενών στην ομάδα δραστικού φαρμάκου και για 86,6% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας DB, αναφέρθηκε σημαντική βελτίωση του ESS με το pitolisant σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μοντέλο ANCOVA με προσαρμογή για ESS και ΔΜΣ στην Ε2 και κέντρο μελέτης ως τυχαία επίδραση) (Πίνακας 2).
Πίνακας 2: επισκόπηση των αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας μετά από 12 εβδομάδες στη HAROSA IΙ
| Παράμετροι | Ομάδα θεραπείας (n) | Βαθμολογία έναρξης (στην Ε2) | Τελική βαθμολογία (στην Ε6) | Μεταβολή | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο | 95% CI | Τιμή Ρ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ESS (SD) Εικονικό φάρμακο (67) | 67 | 15,7 (3,6) | 12,2 (6,1) | -3,6 | |||
| Pitolisant (201) | 201 | 15,7 (3,1) | 9,1 (4,7) | -6,3 | -2,8 | [-4,0, -1,5] | Ρ<0,001 |
Σχήμα 2 Αλλαγές στη βαθμολογία της κλίμακας υπνηλίας Epworth (ESS) στη μελέτη P0909 Διπλά τυφλή φάση - Πληθυσμός ΙΤΤ (Ν=268)
Σε μια εκτεταμένη ανάλυση, οι δύο δοκιμές HAROSA συγκρίθηκαν και συνδυάστηκαν, υποδεικνύοντας σημαντικές βελτιώσεις από το pitolisant σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τις κύριες παραμέτρους (ESS, δοκιμασία OSleR, κλίμακα κόπωσης Pichot και CGI).
Πίνακας 3: Κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας σε συγκεντρωτική ανάλυση των HAROSA I HAROSA II
| Μέσος όρος | 95% CI | p | |
|---|---|---|---|
| Δοκιμασία OSleR | 1,18 | 1,02, 1,35 | Ρ=0,022 |
| Κλίμακα κόπωσης Pichot | -1,27 | -2,30, -0,23 | P=0,017 |
| CGI | -0,63 | -0,84, -0,47 | Ρ<0,001 |
- μέση αναλογία pitolisant/εικονικού φαρμάκου
- θεραπευτική επίδραση
- διαφορά pitolisant-εικονικού φαρμάκου
Δεδομένα ανοικτής επισήμανσης
Οι ασθενείς οι οποίοι συμμετείχαν στη διπλά τυφλή περίοδο διάρκειας 12 εβδομάδων των μελετών HAROSA I και HAROSA II, μπορούσαν να συμμετάσχουν στην ανοικτής επισήμανσης φάση διάρκειας 40 εβδομάδων. Ο κύριος στόχος της φάσης ανοικτής επισήμανσης ήταν η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του pitolisant σε δόση έως 18 mg/ημέρα. Η διατήρηση της επίδρασης του pitolisant στην EDS σε ασθενείς με ΑΥΑ δεν έχει τεκμηριωθεί σε τυφλές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Στη HAROSA I, το 1,5% των ασθενών διέκοψαν τη συμμετοχή στη μελέτη κατά τη διάρκεια της φάσης ανοικτής επισήμανσης, λόγω της έλλειψης αποτελεσματικότητας και το 4,0% λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών. Στη HAROSA IΙ, το 1,3% των ασθενών διέκοψαν τη συμμετοχή στη μελέτη κατά τη διάρκεια της φάσης ανοικτής επισήμανσης, λόγω της έλλειψης αποτελεσματικότητας και το 2,5% λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Η HAROSA III ήταν μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή (12 εβδομάδες), ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 361 ασθενείς με σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας (OSA). Οι ασθενείς παραπονέθηκαν για συμπτώματα του συνδρόμου Ehlers-Danlos (EDS) παρά τη λήψη θεραπείας με nCPAP ή είχαν EDS και αρνήθηκαν τη θεραπεία με nCPAP. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο pitolisant (n=242) ή το εικονικό φάρμακο (n=119). Το pitolisant τιτλοποιήθηκε από 9 σε 18 mg και, στη συνέχεια, ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς, είτε παρέμεινε σταθερό είτε τιτλοποιήθηκε περαιτέρω σε 36 mg είτε τιτλοποιήθηκε σε 9 mg. Οι ασθενείς βρίσκονταν σε φάση σταθερής δόσης για 9 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση της βαθμολογίας της κλίμακας υπνηλίας Epworth (ESS) στο τέλος της θεραπείας. Υπό το pitolisant (36 mg OD) η βαθμολογία της ESS βελτιώθηκε από 14,5 μονάδες σε 9,3 μονάδες, ενώ υπό το εικονικό φάρμακο βελτιώθηκε από 14,0 μονάδες σε 11,8 μονάδες. Η διαφορά ήταν 2,6 μονάδες (p<0,001). Η βελτίωση του EDS που αξιολογήθηκε με τη βαθμολογία ESS είναι του ίδιου μεγέθους με εκείνη που παρατηρήθηκε σε άλλες δοκιμές που διεξήχθησαν σε ασθενείς με OSA. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην ανταπόκριση μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nCPAP και των ασθενών που αρνήθηκαν τη θεραπείας με nCPAP.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Πιτολισάντη σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού στην Αποφρακτική Υπνική Άπνοια (ΑΥΑ) (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η έκθεση υγειών εθελοντών στο pitolisant αξιολογήθηκε σε μελέτες στις οποίες συμμετείχαν περισσότερα από 200 άτομα τα οποία έλαβαν εφάπαξ δόσεις pitolisant έως 216 mg για διάρκεια έως 28 ημερών.
Απορρόφηση
Το pitolisant απορροφάται καλώς και ταχέως ενώ η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος επιτυγχάνεται περίπου τρεις ώρες μετά τη χορήγηση. Ο γεωμετρικός μέσος (CV%) της Cmax και της AUC της θεραπευτικής δόσης (18 mg) σε σταθερή κατάσταση είναι 35,5 ng/mL (59,2%) και 378 ng x h/mL (86,3%), αντίστοιχα.
Κατόπιν επαναλαμβανόμενων χορηγήσεων, η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 5-6 ημέρες χορήγησης, το οποίο οδηγεί σε αυξημένο επίπεδο στον ορό κατά περίπου 2 φορές. Η μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών είναι σχετικά υψηλή (γεωμετρικός μέσος CV% 59,2 και 86,3 για τη Cmax και την AUC0-24h, αντίστοιχα), αλλά μερικοί εθελοντές παρουσίασαν κατ’ εξαίρεση υψηλό προφίλ (χωρίς ζητήματα ανοχής).
Η φαρμακοκινητική του pitolisant δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη κατανάλωση τροφής.
Κατανομή
Το pitolisant παρουσιάζει υψηλή δέσμευση πρωτεϊνών του ορού (91,4-95,2%) και κατανέμεται περίπου ισότιμα μεταξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων και του πλάσματος. Το pitolisant κατανέμεται ευρέως με φαινομενικό όγκο κατανομής 5-10 L/kg.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός του pitolisant στους ανθρώπους είναι καλά χαρακτηρισμένος και αποτελεί την κύρια οδό αποβολής. Οι κύριοι μη συζευγμένοι μεταβολίτες είναι μορφές του pitolisant που έχουν διασπαστεί που οδηγούν στον σχηματισμό ανενεργών κύριων μεταβολιτών του καρβοξυλικού οξέος, τρεις από τους οποίους είναι κύριοι και σε μικρότερο βαθμό πέντε παράγωγα Ν-οξειδίου που έχουν υποστεί υδροξυλίωση σε διάφορες θέσεις, στα ούρα και τον ορό. Συνδυάζοντας τη συνεισφορά του ενζύμου που προσδιορίστηκε in vitro με την έκθεση των κύριων μεταβολιτών που προσδιορίστηκαν στη μελέτη των ισοζυγίων μάζας, η εκτιμώμενη συνολική συνεισφορά των ενζύμων CYP στον μεταβολισμό του pitolisant είναι της τάξης του 60% για το CYP2D6 και ~ 30% για τα CYP3A4/3A5 όταν ο φαινότυπος του CYP2D6 είναι εκτενής μεταβολίτης. Ταυτοποιήθηκαν αρκετοί συζευγμένοι μεταβολίτες, όπου οι κύριοι μεταβολίτες (ανενεργοί) ήταν δύο συζεύγματα γλυκίνης των μεταβολιτών καρβοξυλικού οξέος του pitolisant και ένα γλυκουρονίδιο ενός κετονικού μεταβολίτη του μονοϋδροξυ- αποκορεσμένου pitolisant.
Αναστολή/επαγωγή
Σε ηπατικά μικροσώματα, το pitolisant και οι κύριοι μεταβολίτες του δεν αναστέλλουν σημαντικά τις δράσεις των κυτοχρωμάτων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ή CYP3A4 και των ισομορφών των διφωσφορικών ουριδινο γλυκουρονοσυλοτρανσφερασών UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7 σε συγκέντρωση έως 13,3 µM. Το pitolisant είναι ένας αναστολέας του CYP2D6 με μέτρια ισχύ (IC50 = 2,6 µM).
Σύμφωνα με στοιχεία in vitro, το pitolisant και οι κύριοι μεταβολίτες του μπορεί να προκαλέσουν επαγωγή των CYP3A4 και CYP2B6 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις και μέσω παρέκτασης, των CYP2C, UGT και P-gp. Διενεργήθηκε μια κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης του pitolisant στα CYP3A4 και CYP2B6 χρησιμοποιώντας μιδαζολάμη και βουπροπιόνη ως υπόστρωμα μοντέλου CYP3A4 και CYP2B6, αντίστοιχα. Το pitolisant δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της βουπροπιόνης και κατά συνέπεια δεν αποτελεί επαγωγέα του CYP2B6 ή του CYP1A2 και θα πρέπει να θεωρείται ως οριακός/ασθενής επαγωγέας σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το pitolisant δεν είναι ούτε υπόστρωμα ούτε αναστολέας της ανθρώπινης P-γλυκοπρωτεΐνης και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Το pitolisant δεν είναι υπόστρωμα του OATP1B1, OATP1B3. Το pitolisant δεν είναι σημαντικός αναστολέας των OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ή MATE2K στη συγκέντρωση που ελέγχθηκε. Το pitolisant παρουσιάζει αναστολή του OCT1 (μεταφορέας οργανικών κατιόντων 1) μεγαλύτερη από 50% σε συγκέντρωση 1,33 µM, ενώ η υπολογιζόμενη τιμή IC50 του pitolisant είναι ίση με 0,795 µM (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αποβολή
Το pitolisant έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 10-12 ώρες. Η αποβολή επιτυγχάνεται κυρίως με τα ούρα (περίπου 90%) μέσω φαρμακολογικά ανενεργών μη συζευγμένων μεταβολιτών και μεταβολιτών συζευγμένων με γλυκίνη. Ένα μικρό κλάσμα (2,3%) ανακτήθηκε στα κόπρανα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Μια αξιολόγηση των δεδομένων σχετικά με τη χορήγηση εφάπαξ δόσης μεταξύ των μελετών δείχνει ότι η έκθεση στο pitolisant αυξάνεται αναλόγως με δόσεις μεταξύ 18 και 216 mg pitolisant αλλά λίγο περισσότερο από αναλογικά με τη δόση στο εύρος κλινικών δόσεων 4,5 έως 18 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
- Φύλο: Δεν είναι πιθανό να υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη ΦK του pitolisant λόγω του φύλου.
- Παχύσαρκα άτομα: Το pitolisant δεν έχει μελετηθεί σε παχύσαρκα άτομα με ΔΜΣ > 40 kg/m2.
- Βάρος σώματος: Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, μια δόση 20 mg προβλέπεται να οδηγήσει σε μέση τιμή Cmax,ss και AUCτ,ss 41,3 ng/mL (90% διαστήματα πρόβλεψης [PI]: 5,6 έως 111,1 ng/mL) και 418 h.ng/mL (90% PI: 40 έως 1302 h.ng/mL) για ασθενείς με βάρος 48 έως 67 kg, αντίστοιχα, έναντι 23,6 ng/mL (90% PI από 3,9 έως 69,1 ng/mL) και 272 h.ng/mL (90% PI: 33 έως 1300 h.ng/mL) για ασθενείς με βάρος 95 έως 140 kg, αντίστοιχα. Μετά την τιτλοδότηση της πιτολισάντης, οι ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος είναι πιο πιθανό να καταλήξουν σε χαμηλότερη δόση σε σύγκριση με τους ασθενείς με υψηλό σωματικό βάρος.
- Ηλικιωμένοι: Η φαρμακοκινητική του pitolisant σε υγιείς εθελοντές ηλικίας 68 έως 80 ετών δεν διαφέρει σε σύγκριση με αυτή ασθενών νεότερης ηλικίας (18 έως 45 ετών). Σε ηλικία άνω των 80 ετών, η κινητική παρουσιάζει μια ελαφριά διακύμανση χωρίς κλινική σημασία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση σε ηλικιωμένους. Επομένως, πρέπει να γίνεται προσαρμογή της δοσολογίας ανάλογα με την ηπατική κατάστασή τους (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
- Νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (σταδίου 2 έως 4 σύμφωνα με τη διεθνή ταξινόμηση της χρόνιας νεφροπάθειας, δηλ. κάθαρση κρεατινίνης από 15 έως 89 ml/min), η Cmax και η AUC παρουσίασαν μια τάση αύξησης κατά έναν συντελεστή 2,5 (βλ. Δοσολογία). Ο υποκείμενος μηχανισμός είναι άγνωστος.
- Ηπατική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A), η AUC αυξήθηκε κατά έναν συντελεστή 1,4 ενώ η Cmax παρέμεινε αμετάβλητη σε σύγκριση με φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B), η AUC αυξήθηκε κατά έναν συντελεστή 2,4, ενώ η Cmax παρέμεινε αμετάβλητη (βλ. Δοσολογία). Η φαρμακοκινητική του pitolisant κατόπιν επαναλαμβανόμενης χορήγησης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί.
- Φυλή: Όλες οι μελέτες πραγματοποιήθηκαν κυρίως σε Καυκάσιους (Καυκάσιοι = 270, Μαύροι = 38, Ασιάτες = 20, Άλλοι = 3). Με βάση τα στοιχεία που παρασχέθηκαν από τον αιτούντα, η έκθεση φαίνεται να είναι παρόμοια μεταξύ των διαφόρων φυλών.
- Φαινότυποι CYP2D6 και πολυμορφισμός CYP3A: Η έκθεση στο pitolisant ήταν υψηλότερη στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθερή κατάσταση. Η Cmax και η AUC(0-tau) ήταν περίπου 2,7 φορές και 3,2 φορές μεγαλύτερη την Ημέρα 1 και 2,1 φορές και 2,4 φορές μεγαλύτερη την Ημέρα 7. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του pitolisant στον ορό ήταν μεγαλύτερος στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 σε σύγκριση με τα άτομα με εκτενή μεταβολική ικανότητα. Σε άτομα με ενδιάμεση, εκτενή (φυσιολογική) ή υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6, το CYP2D6 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στον βιομετασχηματισμό του pitolisant, ενώ το CYP3A εμπλέπεται σε μικρότερο βαθμό. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί των CYP3A4 και CYP3A5 δεν είναι πιθανό να έχουν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του pitolisant. Σε αυτά τα άτομα, οι αναστολείς του CYP2D6 θα έχουν επίδραση στη φαρμακοκινητική του pitolisant, όχι οι αναστολείς του CYP3A. Σε άτομα με υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6, οι επαγωγείς του CYP3A μπορεί να οδηγήσουν σε ακόμη πιο γρήγορη αποβολή του pitolisant και χαμηλότερες εκθέσεις σε σύγκριση με τις άλλες υποομάδες. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε εκθέσεις μικρότερες από τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 ή με ενδιάμεση, εκτενή ή υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 που λαμβάνουν επαγωγείς του CYP3A, το CYP3A εμπλέκεται σημαντικά στον βιομετασχηματισμό του pitolisant και το CYP2D6 εμπλέπεται σε μικρότερο βαθμό. Μόνο υπό αυτές τις συνθήκες, οι γενετικοί πολυμορφισμοί των CYP3A4 και 3A5 μπορεί να έχουν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του pitolisant. Σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6, οι αναστολείς και οι επαγωγείς του CYP3A θα έχουν επίδραση στη φαρμακοκινητική του pitolisant και οι αναστολείς του CYP2D6 σε πολύ μικρότερο βαθμό. Σε άτομα με ενδιάμεση, εκτενή ή υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 που λαμβάνουν έναν επαγωγέα του CYP3A, ένας αναστολέας του CYP3A θα οδηγήσει σε μείωση της συνεισφοράς του CYP3A στον συνολικό μεταβολισμό. Ωστόσο, η έκθεση είναι πιθανώς παρόμοια με εκείνη των ατόμων που δεν λαμβάνουν επαγωγέα του CYP3A. Επομένως, σε αυτόν τον υποπληθυσμό, η αναστολή του CYP3A είναι απίθανο να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του pitolisant.
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: N07XX11. ### Μηχανισμός δράσης Το pitolisant είναι ένας από του στόµατος λαµβανόµενος ενεργός ανταγωνιστής των H3 υποδοχέων ισταμίνης/αντίστροφος αγωνιστής, ο οποίος μέσω…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κλινική παρακολούθηση | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | παρακολούθηση | — |
ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Διάστημα QTc | cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) | προσεκτικά | Καρδιοπάθεια, υπέρταση, κίνδυνος MACE, συγχορήγηση φαρμάκων που παρατείνουν QT ή αυξάνουν Cmax/AUC pitolisant, νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η πιτολισάντη προάγει την εγρήγορση στη ναρκοληψία, ενισχύοντας την ισταμινεργική σηματοδότηση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Δεν δεσμεύεται σημαντικά στους υποδοχείς H1, H2 ή H4. Σε ασθενείς με ναρκοληψία, με ή χωρίς καταπληξία, η θεραπεία με πιτολισάντη συσχετίστηκε με βελτίωση στο επίπεδο και τη διάρκεια της εγρήγορσης και της ημερήσιας εγρήγορσης, όπως αξιολογήθηκε με αντικειμενικά μέτρα ικανότητας διατήρησης της εγρήγορσης (π.χ. Maintenance of Wakefulness Test (MWT) και Epworth Sleepiness Scale (ESS) Scores) και προσοχής (π.χ. Sustained Attention to Response Task (SART)). Η πιτολισάντη βελτίωσε επίσης τη συχνότητα και τη σοβαρότητα της καταπληξίας που σχετίζεται με τη ναρκοληψία. Η πιτολισάντη δρα ως αναστολέας στους διαύλους hERG. Σε δύο μελέτες QT, υπερθεραπευτικές δόσεις πιτολισάντης (3-6 φορές η θεραπευτική δόση, δηλαδή 108 mg έως 216 mg) προκάλεσαν ήπια έως μέτρια παράταση του διαστήματος QTc (10-13 ms).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η σηματοδότηση των ισταμινεργικών νευρώνων παίζει βασικό ρόλο στην ενεργοποίηση του συστήματος εγρήγορσης με εκτεταμένες προβολές σε ολόκληρο τον εγκέφαλο μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων orexin. Η ναρκοληψία χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή νευροδιαβίβαση από τα orexins, ή υποκρετίνες, τα οποία είναι διεγερτικά πεπτίδια που απελευθερώνονται από νευρώνες που βρίσκονται στον πλάγιο υποθάλαμο. Αυτοί οι νευρώνες προβάλλουν σε αμινεργικούς νευρώνες, όπως οι ισταμινεργικοί ή οι νοραδρενεργικοί νευρώνες, που είναι υπεύθυνοι για τις επιδράσεις του orexin και τον έλεγχο της εγρήγορσης. Οι υποδοχείς ισταμίνης H3 είναι προ-συναπτικοί ανασταλτικοί αυτο-υποδοχείς που βρίσκονται στον εγκεφαλικό φλοιό, τον υποθάλαμο, τον ιππόκαμπο και τα βασικά γάγγλια. Οι υποδοχείς H3 προάγουν την επαναπρόσληψη της ισταμίνης στα συναπτικά τελικά και μειώνουν περαιτέρω την απελευθέρωση ισταμίνης στη σύναψη. Αναστέλλοντας τους αυτο-υποδοχείς H3 και αυξάνοντας τα επίπεδα των διαβιβαστών ισταμίνης στη σύναψη, η πιτολισάντη ενισχύει τη δραστηριότητα των ισταμινεργικών νευρώνων και προάγει την εγρήγορση. Η αντίστροφη αγωνία της πιτολισάντης στους υποδοχείς H3 οδηγεί επίσης σε αυξημένη σύνθεση και απελευθέρωση ενδογενούς ισταμίνης πάνω από το βασικό επίπεδο. Η πιτολισάντη δρα ως ανταγωνιστής υψηλής συγγένειας (Ki 0.16 nM) και ως αντίστροφος αγωνιστής (EC50 1.5 nM) στον ανθρώπινο υποδοχέα H3 και διαμεσολαβεί τη φαρμακολογική της δράση στο προ-συναπτικό επίπεδο. Θεωρείται ότι δεσμεύεται στην θέση δέσμευσης ανταγωνιστή του υποδοχέα H3, η οποία βρίσκεται στον διαμεμβρανικό πυρήνα ακριβώς κάτω από τους εξωκυττάριους βρόχους. Οι πιπεριδίνες σχηματίζουν δεσμό αλατοειδούς γέφυρας με τον Glu206 στο διαμεμβρανικό τμήμα, και η υδροξυλομάδα της Tyr374 σχηματίζει δεσμό υδρογόνου με το κεντρικό οξυγόνο της πιπεριδίνης. Η πιτολισάντη εμφανίζει υψηλή εκλεκτικότητα για τους υποδοχείς H3 σε σύγκριση με άλλους υποτύπους υποδοχέων ισταμίνης. Η πιτολισάντη τροποποιεί επίσης την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης, νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης στον εγκέφαλο αυξάνοντας τα επίπεδα των νευροδιαβιβαστών, αλλά δεν αυξάνει την απελευθέρωση ντοπαμίνης στο μεταιχμιακό σύμπλεγμα, συμπεριλαμβανομένου του πυρήνα accumbens. Σε χαμηλότερες νανομοριακές συγκεντρώσεις, η πιτολισάντη δρα ως αντίστροφος αγωνιστής στους υποδοχείς H3 και ενισχύει την απελευθέρωση ενδογενούς ισταμίνης πάνω από το βασικό επίπεδο.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η πιτολισάντη απορροφάται ταχέως και καλά μετά από από του στόματος χορήγηση, με αποτέλεσμα το φάρμακο να απορροφάται κατά 90%. Σε υγιή άτομα που έλαβαν από του στόματος δόση 20 mg, η Cmax ήταν περίπου 30 ng/mL. Μετά από από του στόματος χορήγηση πιτολισάντης 35,6 mg μία φορά την ημέρα, η μέση Cmax και AUC σε σταθερή κατάσταση ήταν 73 ng/mL και 812 ngxhr/mL, αντίστοιχα. Το Tmax συνήθως επιτυγχάνεται περίπου 3 ώρες μετά τη χορήγηση. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 5-6 ημέρες χορήγησης, αλλά η διατομική μεταβλητότητα στον χρόνο επίτευξης σταθερής κατάστασης αναφέρεται ότι είναι υψηλή. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της πιτολισάντης δεν έχει προσδιοριστεί.
Μετά από ηπατική μεταβολισμό, περίπου το 63% της συνολικής απέκκρισης συμβαίνει μέσω νεφρικής απέκκρισης στα ούρα ως ανενεργό μη συζευγμένο μεταβολίτη BP2.951 και ένας γλυκινικός συζευγμένος μεταβολίτης. Περίπου το 25% της συνολικής χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται μέσω του εκπνεόμενου αέρα ως μεταβολίτες, και ένα μικρό κλάσμα (<3%) του φαρμάκου μπορεί να ανακτηθεί στα κόπρανα.
Μετά από εφάπαξ και πολλαπλή από του στόματος χορήγηση πιτολισάντης σε υγιείς άνδρες ενήλικες σε δόσεις μεταξύ 1 και 240 mg, ο φαινομενικός όγκος κατανομής (V/F) κυμαίνεται από 1100 έως 2825 L. Η πιτολισάντη θεωρείται ότι κατανέμεται εξίσου μεταξύ ερυθρών αιμοσφαιρίων και πλάσματος. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση πιτολισάντης σε αρουραίους και πιθήκους, ο φαινομενικός Vd σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 10 φορές μεγαλύτερος από το συνολικό νερό του σώματος. Η πιτολισάντη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τον πλακούντα, και ανιχνεύθηκε στο γάλα σε αρουραίους.
Η φαινομενική από του στόματος κάθαρση (CL/F) της πιτολισάντης ήταν 43.9 L/hr μετά από εφάπαξ δόση 35.6 mg. Η ρυθμός κάθαρσης αναμένεται να είναι χαμηλότερος με την αύξηση της ηλικίας.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση σε Πρωτεΐνες
Η δέσμευση της πιτολισάντης στον ορό είναι περίπου 91% έως 96%. Η πιτολισάντη δεσμεύεται κυρίως με την αλβουμίνη του ορού και την άλφα-1-γλυκοπρωτεΐνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η πιτολισάντη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2D6 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4 στο ήπαρ. Οι κύριοι μη συζευγμένοι μεταβολίτες είναι η BP2.941 (πιπεριδινο-Ν-οξείδιο) και η BP2.951 (οξύ 5-αμινοβουτυρικό). Οι μεταβολίτες μπορούν περαιτέρω να υποστούν σύζευξη με γλυκίνη ή γλυκουρονικό οξύ, και οξείδωση σε ελάχιστο βαθμό. Οι περισσότεροι μεταβολίτες της πιτολισάντης δεν διατηρούν σημαντικές φαρμακολογικές δραστηριότητες. Εντοπίστηκαν επίσης αρκετοί συζευγμένοι μεταβολίτες. ο κύριος συζευγμένος ανενεργός μεταβολίτης ήταν ένα συζευγμένο γλυκίνης του όξινου μεταβολίτη της απο-αλκυλιωμένης αποκορεσμένης πιτολισάντης και ένα γλυκουρονίδιο ενός μεταβολίτη κετόνης της μονοϋδροξυλιωμένης αποκορεσμένης πιτολισάντης. Λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού της στο ήπαρ, η συστηματική έκθεση στην πιτολισάντη και οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου μπορεί να είναι αυξημένες σε περίπτωση διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης της πιτολισάντης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η πιτολισάντη έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 10-12 ώρες. Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 35,6 mg, ο διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής της πιτολισάντης ήταν περίπου 20 ώρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
4BC83L4PIY PITOLISANT Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής/Αντίστροφος Αγωνιστής Υποδοχέα Ισταμίνης-3
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αντίστροφοι Αγωνιστές Υποδοχέα Ισταμίνης H3
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέα Ισταμίνης H3
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Η πιτολισάντη είναι Ανταγωνιστής/Αντίστροφος Αγωνιστής Υποδοχέα Ισταμίνης-3. Ο μηχανισμός δράσης της πιτολισάντης είναι ως Αντίστροφος Αγωνιστής Υποδοχέα Ισταμίνης H3, και Ανταγωνιστής Υποδοχέα Ισταμίνης H3, και Επαγωγέας του Κυτοχρώματος P450 3A4.