ZANUBRUTINIB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του Bruton, Κωδικός ATC: L01EL03.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
C82 Θυλακιώδες λέμφωμα
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Οζώδες λέμφωμα
-
C88 Κακοήθεις ανοσοπολλαπλασιαστικές παθήσεις και παθήσεις των βαρέων αλύσεων
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μακροσφαιριναιμία Waldenström
-
C91 Λεμφοειδής λευχαιμία
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
-
C83 Μη-οζώδες (διάχυτο) λέμφωμα
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Οριακής ζώνης λέμφωμα
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: με ή χωρίς τροφή
- Δόση έναρξης: 320 mg ημερησίως (μία φορά ημερησίως) ή 160 mg δύο φορές ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Για μη αιματολογικές τοξικότητες ≥ Βαθμού 3, εμπύρετη ουδετεροπενία ≥ Βαθμού 3, θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 με σημαντική αιμορραγία, ουδετεροπενία Βαθμού 4 (που διαρκεί >10 συνεχόμενες ημέρες), ή θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 4 (που διαρκεί >10 συνεχόμενες ημέρες): - Πρώτη εκδήλωση: Διακόψτε το zanubrutinib. Μετά την υποχώρηση της τοξικότητας σε ≤ Βαθμού 1 ή στην αρχική τιμή, συνεχίστε με 320 mg μία φορά ημερησίως ή 160 mg δύο φορές ημερησίως. - Δεύτερη εκδήλωση: Διακόψτε το zanubrutinib. Μετά την υποχώρηση της τοξικότητας σε ≤ Βαθμού 1 ή στην αρχική τιμή, συνεχίστε με 160 mg μία φορά ημερησίως ή 80 mg δύο φορές ημερησίως. - Τρίτη εκδήλωση: Διακόψτε το zanubrutinib. Μετά την υποχώρηση της τοξικότητας σε ≤ Βαθμού 1 ή στην αρχική τιμή, συνεχίστε με 80 mg μία φορά ημερησίως. - Τέταρτη εκδήλωση: Διακόψτε οριστικά το zanubrutinib.
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται συγκεκριμένη προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς (ηλικίας ≥65 ετών).
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
-
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α ή Β κατά Child-Pugh)Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Γ κατά Child-Pugh)Δόση80 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίωςΗ ασφάλεια δεν έχει αξιολογηθεί σε αυτούς τους ασθενείς. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ≥30 mL/min)Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης.
-
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30 mL/min) ή υπό αιμοκάθαρσηΘα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Φαρμακοκινητικές).
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΑιμορραγίαΠληθυσμόςΑσθενείς που ακολουθούν θεραπεία με zanubrutinib, ασθενείς που λαμβάνουν αντιαιμοπεταλιακή ή αντιπηκτική θεραπείαΠαρακολούθηση για σημεία αιμορραγίας. Μπορεί να απαιτείται τροποποίηση δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου. Βαρφαρίνη ή άλλοι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ δεν θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα. Παρακολούθηση πλήρους αιματολογικού ελέγχου. Αξιολόγηση κινδύνων και οφελών της αντιπηκτικής ή της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας. Εξέταση αναστολής της ζανουμπρουτινίμπης για 3 έως 7 ημέρες πριν και μετά από χειρουργική επέμβαση ανάλογα με το είδος της επέμβασης και τον κίνδυνο αιμορραγίας.
-
ΛοιμώξειςΠληθυσμόςΑσθενείς που ακολουθούν θεραπεία με zanubrutinibΕξακρίβωση κατάστασης του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) πριν την έναρξη της θεραπείας. Ζητήστε συμβουλή ιατρού ειδικού στα ηπατικά νοσήματα για HBV θετικούς ασθενείς. Παρακολούθηση και διαχείριση HBV σύμφωνα με τα ιατρικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης. Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης προφυλακτικής θεραπείας σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο. Παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και αντιμετώπιση.
-
ΚυτταροπενίαΠληθυσμόςΑσθενείς που ακολουθούν θεραπεία με zanubrutinibΠαρακολούθηση πλήρων αιματολογικών ελέγχων.
-
Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειεςΠληθυσμόςΑσθενείς που ακολουθούν θεραπεία με zanubrutinibΟι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να χρησιμοποιούν αντηλιακή προστασία.
-
Κολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμόςΠληθυσμόςΑσθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με zanubrutinib, ιδιαίτερα σε ασθενείς με καρδιακούς παράγοντες κινδύνου, υπέρταση, οξείες λοιμώξεις και σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών)Παρακολούθηση των σημείων και των συμπτωμάτων για κολπική μαρμαρυγή και κολπικό πτερυγισμό και αντιμετώπιση αναλόγως.
-
Σύνδρομο λύσης όγκουΠληθυσμόςΑσθενείς που λάμβαναν θεραπεία για τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ)Αξιολόγηση των σχετικών κινδύνων (π.χ. υψηλό φορτίο όγκου ή επίπεδο ουρικού οξέος στο αίμα) και λήψη των κατάλληλων προφυλάξεων. Παρακολούθηση στενά και αντιμετώπιση κατάλληλα.
-
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΠρέπει να χρησιμοποιούν πολύ αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της λήψης του zanubrutinib.
-
ΝάτριοΑυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A (π.χ. ποζακοναζόλη, βορικοναζόλη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, τελαπρεβίρη)προσοχήΑύξηση της έκθεσης στη ζανουμπρουτινίμπη (Cmax 2,6x, AUC 3,8x με ιτρακοναζόλη· AUC0-24ώρες 3,30x, Cmax 3,29x με βορικοναζόλη· AUC0-24ώρες 1,92x, Cmax 2,01x με κλαριθρομυκίνη).ΣύστασηΜείωση της δόσης του zanubrutinib σε 80 mg μία φορά ημερησίως. Παρακολούθηση για τοξικότητα.
-
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A (π.χ. ερυθρομυκίνη, σιπροφλοξασίνη, διλτιαζέμη, δρονεδαρόνη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, απρεπιτάντη, ιματινίμπη, χυμός γκρέιπφρουτ, νεράντζια)προσοχήΑύξηση της έκθεσης στη ζανουμπρουτινίμπη (AUC0-24ώρες 1,88x, Cmax 1,81x με φλουκοναζόλη· AUC0-24ώρες 1,62x, Cmax 1,62x με διλτιαζέμη).ΣύστασηΜείωση της δόσης του zanubrutinib σε 160 mg μία φορά ημερησίως ή 80 mg δύο φορές ημερησίως. Παρακολούθηση για τοξικότητα.
-
Ήπιοι αναστολείς του CYP3A (π.χ. κυκλοσπορίνη, φλουβοξαμίνη)παρακολούθησηΕνδέχεται να αυξήσουν την AUC της ζανουμπρουτινίμπης κατά <1,5 φορές.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολούθηση για τοξικότητα.
-
αντένδειξηΜείωση της έκθεσης στη ζανουμπρουτινίμπη (Cmax 92%, AUC 93% με ριφαμπικίνη).ΣύστασηΑποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση. Εξετάστε εναλλακτικούς παράγοντες με μικρότερη επαγωγή του CYP3A.
-
αντένδειξηΜείωση της έκθεσης στη ζανουμπρουτινίμπη (Cmax 48%, AUC 44% με ριφαμπουτίνη).ΣύστασηΑποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση.
-
Ήπιοι επαγωγείς του CYP3AπροσοχήΣύστασηΜπορούν να χρησιμοποιηθούν με προσοχή.
-
Παράγοντες που μειώνουν την έκκριση γαστρικού οξέος (αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές υποδοχέων Η2)παρακολούθησηΔεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης.
-
Υποστρώματα του CYP3A (π.χ. αλφεντανύλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους)προσοχήΗ ζανουμπρουτινίμπη (ήπιος επαγωγέας CYP3A) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα (μείωση Cmax μιδαζολάμης κατά 30%, AUC κατά 47%).ΣύστασηΧρησιμοποιήστε με προσοχή, ειδικά φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
-
Υποστρώματα CYP2C19 (π.χ. S-μεφαινυτοΐνη)προσοχήΗ ζανουμπρουτινίμπη (ήπιος επαγωγέας CYP2C19) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα (μείωση Cmax ομεπραζόλης κατά 20%, AUC κατά 36%).ΣύστασηΧρησιμοποιήστε με προσοχή, ειδικά φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
-
Υποστρώματα P-gp (π.χ. διγοξίνη)προσοχήΗ ζανουμπρουτινίμπη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα (αύξηση Cmax διγοξίνης κατά 34%, AUC κατά 11%).ΣύστασηΗ συγχορήγηση από του στόματος υποστρωμάτων της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
-
Υποστρώματα BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη)παρακολούθησηΔεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού
- Πνευμονία
- Λοίμωξη ουροποιητικού
- Βρογχίτιδα
- Λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού
- Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B
- Ουδετεροπενία
- Θρομβοκυτταροπενία
- Αναιμία
- Εμπύρετη ουδετεροπενία
- Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων
- Σύνδρομο λύσης όγκου
- Ζάλη
- Κολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμός
- Υπέρταση
- Αιμορραγία/Αιμάτωμα
- Μώλωπες
- Θλάση
- Αιματουρία
- Επίσταξη
- Βήχας
- Πετέχειες
- Πορφύρα
- Εκχύμωση
- Εξάνθημα
- Κνησμός
- Γαστρεντερική αιμορραγία
- Διάρροια
- Δυσκοιλιότητα
- Γενική αποφολιδωτική δερματίτιδα
- Μυοσκελετικός πόνος
- Αρθραλγία
- Οσφυαλγία
- Κόπωση
- Περιφερικό οίδημα
- Εξασθένηση
- Μειωμένα αιμοπετάλια
- Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
- Μειωμένος απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑιματουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Πολύ συχνέςΑιμορραγία/ΑιμάτωμαΑγγειακές διαταραχές
-
Πολύ συχνέςΑναιμίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΖάληΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΘλάσηΤραυματισμοί
-
Πολύ συχνέςΘρομβοκυτταροπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΛοίμωξη ανώτερου αναπνευστικούΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΛοίμωξη ουροποιητικούΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΜειωμένα αιμοπετάλιαΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΜειωμένη αιμοσφαιρίνηΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΜειωμένος απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλωνΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΜειωμένος αριθμός ουδετεροφίλωνΑίμα
-
Πολύ συχνέςΜυοσκελετικός πόνοςΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΜώλωπεςΤραυματισμοί
-
Πολύ συχνέςΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΠνευμονίαΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΒρογχίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΕκχύμωσηΔέρμα
-
ΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΕξασθένησηΓενικές
-
ΣυχνέςΕπίσταξηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΚολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμόςΚαρδιακές διαταραχές
-
ΣυχνέςΛοίμωξη κατώτερου αναπνευστικούΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΠετέχειεςΔέρμα
-
ΣυχνέςΠορφύραΔέρμα
-
Όχι συχνέςΓαστρεντερική αιμορραγίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΕπανενεργοποίηση ηπατίτιδας BΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο λύσης όγκουΜεταβολισμός
-
Μη γνωστέςΓενική αποφολιδωτική δερματίτιδαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΤο zanubrutinib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ζανουμπρουτινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ παίρνουν το zanubrutinib και για έως 1 μήνα μετά το τέλος της θεραπείας. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν πολύ αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης και να προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού εάν χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά. Συνιστάται ο έλεγχος εγκυμοσύνης πριν την έναρξη της θεραπείας.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΔεν είναι γνωστό αν η ζανουμπρουτινίμπη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με zanubrutinib.
-
ΓονιμότηταΜε προσοχήΔεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων αλλά σημειώθηκαν μορφολογικές ανωμαλίες στο σπέρμα και αυξημένη απώλεια μετά την εμφύτευση σε δόση 300 mg/kg/ημέρα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του Bruton, Κωδικός ATC: L01EL03.
Μηχανισμός δράσης
H ζανουμπρουτινίμπη είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). Η ζανουμπρουτινίμπη σχηματίζει έναν ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα κυστεΐνης στη δραστική θέση BTK, οδηγώντας σε αναστολή της δραστικότητας της BTK. H ΒΤΚ είναι ένα μόριο σηματοδότησης των οδών αντιγονικών υποδοχέων Β κυττάρων (BCR) και κυτοκίνη. Στα Β κύτταρα, η σηματοδότηση της BTK έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των οδών που είναι απαραίτητες για τον πολλαπλασιασμό, τη διακίνηση, τη χημειοταξία και την προσκόλληση των Β κυττάρων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ανίχνευση BTK σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMC) και βιοψίες λεμφαδένων
Η διάμεση ανίχνευση ΒΤΚ σε σταθερή κατάσταση σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος διατηρήθηκε στο 100% επί 24 ώρες με συνολική ημερήσια δόση 320 mg σε ασθενείς με κακοήθειες Β κυττάρων. Η διάμεση ανίχνευση ΒΤΚ σε σταθερή κατάσταση σε λεμφαδένες ήταν 94% έως 100% μετά τη συνιστώμενη δοσολογία.
Επίδραση στο διάστημα QT/QTc και στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Στις συνιστώμενες δόσεις (320 mg μία φορά ημερησίως ή 160 mg δύο φορές ημερησίως), δεν σημειώθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις στο διάστημα QTc. Σε εφάπαξ δόση 1,5 φορά τη μέγιστη συνιστώμενη δόση (480 mg), η ζανουμπρουτινίμπη δεν παρέτεινε το διάστημα QT σε οποιαδήποτε κλινικά σχετική έκταση (δηλαδή, ≥10 msec).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ασθενείς με μακροσφαιριναιμία του Waldenström (WM)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του zanubrutinib στη WM αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη, κατά την οποία συγκρίθηκαν η ζανουμπρουτινίμπη και η ιμπρουτινίμπη (μελέτη ASPEN, BGB-3111-302) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν αναστολείς της BTK. Οι επιλέξιμοι ασθενείς ήταν ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών με κλινική και σαφή ιστολογική διάγνωση υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής WM ή χωρίς να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, καθώς κρίθηκαν ακατάλληλοι για τυπικά σχήματα ανοσοχημειοθεραπείας από τον θεράποντα ιατρό τους. Οι ασθενείς έπρεπε να πληρούν τουλάχιστον ένα κριτήριο για θεραπεία σύμφωνα με τα κριτήρια της συναινετικής επιτροπής εμπειρογνωμόνων του Έβδομου Διεθνούς Εργαστηρίου για τη Μακροσφαιριναιμία του Waldenström (IWWM) και να έχουν μετρήσιμη νόσο, βάσει επιπέδων IgM >0,5 g/dl στον ορό. Ασθενείς με μετάλλαξη MYD88 (MYD88MUT) εκχωρήθηκαν στην Κοόρτη 1 (N = 201) και τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε ζανουμπρουτινίμπη 160 mg δύο φορές ημερησίως (Σκέλος A) είτε ιμπρουτινίμπη 420 mg μία φορά ημερησίως (Σκέλος B) μέχρι την εξέλιξη της νόμου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς που βρέθηκαν να έχουν άγριου τύπου MYD88 (MYD88WT) μέσω προσδιορισμού αλληλουχίας γονιδίων (εκτιμάται ότι υπάρχει στο 10% περίπου των εγγεγραμμένων ασθενών), εγγράφηκαν στην Κοόρτη 2 (N = 28) και έλαβαν ζανουμπρουτινίμπη 160 mg δύο φορές ημερησίως σε ένα τρίτο, μη τυχαιοποιημένο σκέλος της μελέτης (Σκέλος Γ). Στην Κοόρτη 1 (MYD88MUT), η διάμεση ηλικία ήταν 70 έτη (εύρος 38 έως 90 έτη), με το 71% και το 60% των ασθενών υπό θεραπεία με ιμπρουτινίμπη και ζανουμπρουτινίμπη αντίστοιχα να είναι >65 ετών. Το 33% των ασθενών στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και το 22% στο σκέλος της ιμπρουτινίμπης ήταν >75 ετών, το 67% ήταν άνδρες και το 91% ήταν Καυκάσιοι. Κατά την είσοδο στη μελέτη, το 44% των ασθενών στο σκέλος της ιμπρουτινίμπης και το 46% των ασθενών στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης είχαν υψηλή βαθμολογία στο Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολόγησης (IPSS). Εκατόν εξήντα τέσσερις ασθενείς είχαν υποτροπιάζουσα ή ανθιστάμενη νόσο. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 1 (εύρος: 1 έως 8). Το πρωτεύον μέτρο έκβασης ήταν το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (CR) ή πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης (VGPR), όπως αξιολογήθηκε από μια ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRC) με προσαρμογή των κριτηρίων ανταπόκρισης που επικαιροποιήθηκαν στο Έκτο IWWM. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την Κοόρτη 1 περιλαμβάνουν ποσοστό σημαντικής ανταπόκρισης (MRR), διάρκεια ανταπόκρισης, ποσοστό CR ή VGPR που καθορίζεται από τον ερευνητή και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Για τη δοκιμασία για την ανωτερότητα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου του ποσοστού VGPR ή του ποσοστού CR χρειαζόταν δοκιμασία στην ομάδα ανάλυσης της υποτροπιάζουσας/ανθιστάμενης νόσου στην ομάδα ανάλυσης ITT. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 19,4 μήνες. Στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθιστάμενη νόσο, το 19,8% και το 28,9% πέτυχαν VGPR ή CR στα σκέλη της ιμπρουτινίμπης και της ζανουμπρουτινίμπης αντίστοιχα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας δεν ήταν σημαντικό στην ομάδα ανάλυσης υποτροπιάζουσας/ανθιστάμενης νόσου (αμφίπλευρο p = 0,1160). Στον Πίνακα 5 συνοψίζονται οι ανταποκρίσεις ανά ΑΕΕ για την ομάδα ανάλυσης υποτροπιάζουσας/ανθιστάμενης νόσου και την ομάδα ανάλυσης ITT. Οι ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν με τη ζανουμπρουτινίμπη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών της MYD88WT (Κοόρτη 2) οι οποίοι είχαν ποσοστό VGPR ή CR 26,9% και MRR 50%.
Πίνακας 5: Πρωταρχική ανάλυση της ανταπόκρισης σε ασθένειες ανά Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (μελέτη ASPEN)
| Κατηγορία ανταπόκρισης | Υποτροπιάζουσα/ανθιστάμενη | ITT |
|---|---|---|
| Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης, μήνες (εύρος) | Ιμπρουτινίμπη N=81: 18,79 (0,5, 30,0) | Ιμπρουτινίμπη N=99: 19,38 (0,5, 31,1) |
| Ζανουμπρουτινίμπη N=83: 18,73 (0,4, 28,7) | Ζανουμπρουτινίμπη N=102: 19,47 (0,4, 31,2) | |
| CR | Ιμπρουτινίμπη: 0 (0,0) | Ιμπρουτινίμπη: 0 (0,0) |
| Ζανουμπρουτινίμπη: 0 (0,0) | Ζανουμπρουτινίμπη: 0 (0,0) | |
| VGPR | Ιμπρουτινίμπη: 16 (19,8) | Ιμπρουτινίμπη: 19 (19,2) |
| Ζανουμπρουτινίμπη: 24 (28,9) | Ζανουμπρουτινίμπη: 29 (28,4) | |
| PR | Ιμπρουτινίμπη: 49 (60,5) | Ιμπρουτινίμπη: 58 (58,6) |
| Ζανουμπρουτινίμπη: 41 (49,4) | Ζανουμπρουτινίμπη: 50 (49,0) | |
| Ποσοστό VGPR ή CR, n (%) | Ιμπρουτινίμπη: 16 (19,8) | Ιμπρουτινίμπη: 19 (19,2) |
| Ζανουμπρουτινίμπη: 24 (28,9) | Ζανουμπρουτινίμπη: 29 (28,4) | |
| ΔΕ 95% α | Ιμπρουτινίμπη: (11,7, 30,1) | Ιμπρουτινίμπη: (12,0, 28,3) |
| Ζανουμπρουτινίμπη: (19,5, 39,9) | Ζανουμπρουτινίμπη: (19,9, 38,2) | |
| Διαφορά κινδύνου (%) β | 10,7 | 10,2 |
| ΔΕ 95% α | (-2,5, 23,9) | (-1,5, 22,0) |
| τιμή p γ | 0,1160 | |
| MRR (PR ή καλύτερο), n (%) | Ιμπρουτινίμπη: 65 (80,2) | Ιμπρουτινίμπη: 77 (77,8) |
| Ζανουμπρουτινίμπη: 65 (78,3) | Ζανουμπρουτινίμπη: 79 (77,5) | |
| 95% CI | Ιμπρουτινίμπη: (69,9, 88,3) | Ιμπρουτινίμπη: (68.3, 85,5) |
| Ζανουμπρουτινίμπη: (67,9, 86,6) | Ζανουμπρουτινίμπη: (68,1, 85,1) | |
| Διαφορά κινδύνου (%) β | -3.5 | -0.5 |
| 95% CI | (-16.0, 9.0) | (-12,2, 11,1) |
| Διάρκεια μείζονος ανταπόκρισης | ||
| Ποσοστό χωρίς συμβάντα σε,% (ΔΕ 95%) δ | 18 μήνες: 85,6 (73,1, 92,6) | 18 μήνες: 87,9 (77,0, 93,8) |
| 18 μήνες: 87,0 (72,5, 94,1) | 18 μήνες: 85,2 (71,7, 92,6) |
Τα ποσοστά είναι βάσει Ν. α Αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης κατά Clopper-Pearson 95%. β Διαφορά συνήθους κινδύνου κατά Mantel-Haenszel με διάστημα εμπιστοσύνης 95% που υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας μια κανονική προσέγγιση και το τυπικό σφάλμα Sato στρωματοποιήθηκε βάσει παραγόντων στρωματοποίησης ανά IRT (συνδυάζονται στρώματα CXCR4 WT και UNK) και ηλικιακή ομάδα (≤65 και >65). Η ιμπρουτινίμπη είναι η ομάδα αναφοράς. γ Με βάση τη δοκιμή CMH στρωματοποιημένη βάσει παραγόντων στρωματοποίησης ανά IRT (συνδυάζονται στρώματα CXCR4 WT και UNK) και ηλικιακή ομάδα (≤65 και >65) δ Τα ποσοστά χωρίς συμβάν υπολογίζονται με τη μέθοδο Kaplan-Meier με ΔΕ 95% που υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τον τύπο του Greenwood.
Βάσει μιας επικαιροποιημένης αποκοπής δεδομένων, το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου και χωρίς συμβάντα, κατά την αξιολόγηση του ερευνητή, ήταν 77,6% έναντι 84,9% στους 30 μήνες (ιμπρουτινίμπη έναντι ζανουμπρουτινίμπης), με εκτιμώμενη συνολική αναλογία επικινδυνότητας 0,734 (ΔΕ 95%: 0,380, 1,415).
Ασθενείς με οριακής ζώνης λέμφωμα (MZL)
Η αποτελεσματικότητα της ζανουμπρουτινίμπης αξιολογήθηκε σε μία Φάσης 2, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή ενός σκέλους 68 ασθενών με MZL, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη βασισμένη σε αντι-CD20 θεραπεία (μελέτη MAGNOLIA, BGB-3111-214). Είκοσι έξι (38,2%) ασθενείς είχαν εξωλεμφαδενικό MZL, 26 (38,2%) είχαν λεμφαδενικό MZL, 12 (17,6%) είχαν σπληνικό ΜΖL και σε 4 (6%) ασθενείς, ο υποτύπος ήταν άγνωστος. Η ζανουμπρουτινίμπη χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 160 mg δύο φορές ημερησίως μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 70 έτη (εύρος: 37 έως 95) και το 53% ήταν άνδρες. Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση ήταν 61,5 μήνες (εύρος: 2,0 έως 353,6). Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος: 1 έως 6) με το 27,9% των ασθενών να έχουν 3 ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας, το 98,5% (n=67) των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση τη ριτουξιμάμπη και το 85,3% (n=58) των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αλκυλιωτικούς παράγοντες, το 5,9% των ασθενών (n=4) είχαν προηγούμενη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Εξήντα τρεις (92,6%) ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG στην έναρξη 0 ή 1. Είκοσι δύο (32,4%) ασθενείς είχαν ανθεκτική νόσο κατά την ένταξη στη μελέτη. Η ανταπόκριση του όγκου ακολουθούσε την Ταξινόμηση Lugano 2014 και το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης όπως αξιολογήθηκε από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (IRC) (Πίνακας 6).
Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με MZL από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (μελέτη MAGNOLIA)
| Μελέτη BGB-3111-214 (N=66) α | |
|---|---|
| ORR (95% CI) | 68% (55,6, 79,1) |
| CR | 26% |
| PR | 42% |
| Διάμεση DoR σε μήνες (95% CI) | NE (25,0, NE) |
| Ποσοστό DOR χωρίς συμβάντα β σε 24 μήνες,% (95% CI) | 72,9 (54,4, 84,9) |
| Διάμεση παρακολούθηση της μελέτης σε μήνες (ελάχ., μέγ.) | 28,04 (1,64, 32,89) |
α*Δύο ασθενείς στη μελέτη BGB-3111-214 δεν ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα λόγω κεντρικής επιβεβαίωσης της εκτροπής του MZL σε διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα. Β Τα ποσοστά χωρίς συμβάντα εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier με 95% CI που εκτιμήθηκαν με τη χρήση του τύπου Greenwood. ORR: συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, CR: πλήρης ανταπόκριση, PR: μερική ανταπόκριση, DoR: διάρκεια ανταπόκρισης, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, NE: μη εκτιμήσιμο
Στη μελέτη BGB-3111-214, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 2,79 μήνες (εύρος: 1,7 έως 11,1 μήνες). Μετά τον χρόνο διάμεσης παρακολούθησης της μελέτης των 28,04 μηνών (εύρος: 1,64 έως 32,89 μήνες), η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR), όπως αξιολογείται από την IRC, δεν έχει επιτευχθεί (95% CI 25,0 μήνες έως NE) και συνολικό ποσοστό 72,9% (95% CI 54,4 έως 84,9) των ανταποκρινόμενων εκτιμήθηκε ότι δεν έχουν συμβάντα στους 24 μήνες μετά την αρχική ανταπόκριση. Τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης που παρατηρήθηκαν ήταν παρεμφερή και στους τρεις διαφορετικούς υποτύπους του MZL (εξωλεμφαδενικό, λεμφαδενικό και σπληνικό).
Ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ)
Η αποτελεσματικότητα του zanubrutinib σε ασθενείς με ΧΛΛ αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές.
Μελέτη SEQUOIA (BGB-3111-304): Μια διεθνής, Φάσης 3, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη της ζανουμπρουτινίμπης σε σύγκριση με τη βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη (BR) σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Η μελέτη SEQUOIA (BGB-3111-304) είναι μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, Φάσης 3 δοκιμή της μονοθεραπείας με ζανουμπρουτινίμπη και βενδαμουστίνη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη σε 479 ασθενείς με ΧΛΛ χωρίς έλλειψη της 17p [del(17p)] που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (σκέλη A και B, Κοόρτη 1). Το σκέλος Γ (Κοόρτη 2) είναι μια πολυκεντρική, μονού σκέλους δοκιμή της μονοθεραπείας με ζανουμπρουτινίμπη σε 110 ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με επιβεβαιωμένη del(17p) από κεντρικό εργαστήριο. Και στις δύο κοόρτεις εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω, καθώς και ασθενείς ηλικίας μεταξύ 18 και 65 ετών που ήταν ακατάλληλοι για χημειοανοσοθεραπεία με φλουδαραβίνη, κυκλοφωσφαμίδη και ριτουξιμάμπη (FCR). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά έναρξης ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ του σκέλους A (ζανουμπρουτινίμπη) και του σκέλους B (BR) της Κοόρτης 1. Και στα δύο σκέλη, η διάμεση ηλικία ήταν τα 70 έτη, με ελαφρά υψηλότερο ποσοστό ασθενών ηλικίας ≥ 75 ετών (26,1%) στο σκέλος A σε σύγκριση με το σκέλος B (22,3%) και με ελαφρά χαμηλότερο ποσοστό ασθενών ηλικίας 65-75 ετών (55,2%) στο σκέλος A σε σύγκριση με το σκέλος B (58,4%). Στην Κοόρτη 1, το 92,7% των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη 0 ή 1 (93,7% στο σκέλος A και 91,6% στο σκέλος B). Στην Κοόρτη 2 (σκέλος Γ της ζανουμπρουτινίμπης), το 87,3% των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη 0 ή 1. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά έναρξης ήταν επίσης γενικά παρεμφερή μεταξύ του σκέλος A (ζανουμπρουτινίμπη) της Κοόρτης 1 και του σκέλος Γ (ζανουμπρουτινίμπη) της Κοόρτης 2. Στην Κοόρτη 1, η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά ηλικία (< 65 ετών έναντι ≥ 65 ετών), στάδιο κατά Binet (Γ έναντι A ή B), μεταλλαξιογόνο κατάσταση (μεταλλαγμένη έναντι μη μεταλλαγμένης) στη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας της ανοσοσφαιρίνης (IGHV) και γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική έναντι Ευρώπης έναντι Ασίας-Ειρηνικού). Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 479 ασθενείς (ομάδα ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία [ITT]), 241 στη συνεχιζόμενη μονοθεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη και 238 σε 6 κύκλους θεραπείας με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (BR). Στην Κοόρτη 1, οι ασθενείς στο σκέλος Α της ζανουμπρουτινίμπης έλαβαν 160 mg δις ημερησίως μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Στο σκέλος B, οι ασθενείς έλαβαν βενδαμουστίνη σε δόση 90 mg/m2/ημέρα τις πρώτες 2 ημέρες κάθε κύκλου για 6 κύκλους και ριτουξιμάμπη σε δόση 375 mg/m2 για τον Κύκλο 1 και σε δόση 500 mg/m2 για τους Κύκλους 2 έως 6. Κάθε κύκλος θεραπείας αποτελείτο από περίπου 28 ημέρες. Στην Κοόρτη 2 (σκέλος Γ), οι ασθενείς έλαβαν ζανουμπρουτινίμπη 160 mg δις ημερησίως μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Για την Κοόρτη 1, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) που αξιολογείται από την ανεξάρτητη επιτροπή κεντρικής αξιολόγησης (IRC). Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβανόταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης με βάση την αξιολόγηση της IRC. Στην Κοόρτη 1, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για PFS ήταν 25,0 μήνες (εύρος: 0,0 έως 41,4). Το ποσοστό της PFS στους 24 μήνες ήταν 85,5% (95% ΔΕ: 80,1, 89,6) για τη ζανουμπρουτινίμπη και 69,5% (95% ΔΕ: 62,4, 75,5) για BR. Στην Κοόρτη 2, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για PFS ήταν 27,9 μήνες (εύρος: 1,0 έως 38,8) και το ποσοστό της PFS στους 24 μήνες 88,9% (95% ΔΕ: 81,3, 93,6). Το ORR που αξιολογήθηκε από την IRC στην Κοόρτη 2 ήταν 90,0% (95% ΔΕ: 82,8, 94,9). Ο διάμεσος χρόνος έως τη μερική ή μεγαλύτερη ανταπόκριση, όπως αξιολογήθηκε από την IRC, ήταν 2,89 μήνες (εύρος: 1,8, 14,2) και 2,86 μήνες (εύρος: 1,9, 13,9) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης της Κοόρτης 1 και της Κοόρτης 2, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για την Κοόρτη 1 παρουσιάζονται στον Πίνακας 7. Οι καμπύλες Kaplan-Meier της PFS και για τα δύο σκέλη της Κοόρτης 1 παρουσιάζονται στην Εικόνα 1.
Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη SEQUOIA
| Καταληκτικό σημείο | Κοόρτη 1* Ασθενείς χωρίς Del(17p) |
|---|---|
| Ζανουμπρουτινίμπη (N=241) | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου† | |
| Αριθμός συμβάντων, n (%) | 36 (14,9) |
| Εξέλιξη νόμου, n (%) | 27 (11,2) |
| Θάνατος, n (%) | 9 (3,7) |
| Διάμεση τιμή (95% ΔΕ), μήνες α | NE (NE, NE) |
| Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ) β | 0,42 (0,28, 0,63) |
| Τιμή P γ | <0,0001 |
| Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης†% (95% ΔΕ) | 94,6% (91,0, 97,1) |
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης: CR+Cri+nPR+PR+PR-L, CR: πλήρης ανταπόκριση, Cri: πλήρης ανταπόκριση με ατελή αποκατάστση της αιμοποίησης, nPR: λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, PR: μερική ανταπόκριση, PR-L: μερική ανταπόκριση με λεμφοκύττωμα, ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης, NE: μη εκτιμητέο, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για την PFS ήταν 25,0 μήνες (95% ΔΕ: 24,6, 25,2).
- Ομάδα ανάλυσης ΙΤΤ † Αξιολογήθηκαν από ανεξάρτητη επιτροπή κεντρικής αξιολόγησης. α Με βάση την εκτίμηση Kaplan-Meier. β Με βάση ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης του Cox με βενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη ως ομάδα αναφοράς. γ Με βάση τη στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank.
Σε επικαιροποιημένη ad hoc ανάλυση με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 33,5 μήνες για PFS, η αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS παρέμεινε σύμφωνη με την κύρια ανάλυση με HR 0,33 (95% ΔΕ: 0,22 έως 0,48, περιγραφική τιμή P<0,0001) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης σε σχέση με το σκέλος BR. Δεν επιτεύχθηκε η διάμεση PFS στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και είχε διάρκεια 39,2 μήνες για το σκέλος BR. Στους 36 μήνες μετά την τυχαιοποίηση, το 83,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη και το 55,1% που έλαβαν BR εκτιμάται ότι ήταν χωρίς εξέλιξη της νόσου και εν ζωή. Με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 35,8 μήνες, δεν επιτεύχθηκε η διάμεση OS για κανένα σκέλος, ενώ το εκτιμώμενο ποσοστό της OS στους 36 μήνες ήταν 90,9% (95% ΔΕ: 86,3 έως 94,0) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 89,5% (95% ΔΕ: 84,2 έως 93,1) στο σκέλος BR, αντίστοιχα.
Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της αξιολογηθείσας από την IRC PFS στη μελέτη SEQUOIA Κοόρτη 1 (πληθυσμός ITT) [Αδύνατη ανάγνωση εικόνας]
Μελέτη ALPINE (BGB-3111-305): Μια Φάσης 3, τυχαιοποιημένη μελέτη της ζανουμπρουτινίμπης σε σύγκριση με την ιβρουτινίμπη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική (R/R) ΧΛΛ Η μελέτη ALPINE (BGB-3111-305) είναι μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, Φάσης 3, ελεγχόμενη με δραστική ουσία δοκιμή. Σε αυτήν εντάχθηκαν 652 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ μετά από τουλάχιστον μία προγενέστερη συστηματική θεραπεία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ζανουμπρουτινίμπη 160 mg από στόματος δις ημερησίως ή σε ιβρουτινίμπη 420 mg από στόματος άπαξ ημερησίως και η χορήγηση συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά ηλικία (< 65 ετών έναντι ≥ 65 ετών), γεωγραφική περιοχή (Κίνα έναντι μη Κίνας), ανθεκτική κατάσταση (ναι ή όχι) και κατάσταση μετάλλαξης del(17p)/TP53 (παρούσα ή απούσα). Τα δημογραφικά στοιχεία έναρξης και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας στην ομάδα ανάλυσης ITT και στους πρώτους 415 τυχαιοποιημένους ασθενείς. Στη ομάδα ανάλυσης ITT, η διάμεση ηλικία ήταν 67,0 έτη στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 68,0 έτη στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. Η πλειονότητα των ασθενών και στα δύο σκέλη είχαν ECOG PS 0 ή 1 (97,9% στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης, 96,0% στο σκέλος της ιβρουτινίμπης). Παρεμφερή δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά στην έναρξη παρατηρήθηκαν στους πρώτους 415 τυχαιοποιημένους ασθενείς. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών συστηματικής θεραπείας είναι 1,0 στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης (εύρος: 1 έως 6) και 1,0 στο σκέλος της ιβρουτινίμπης (εύρος: 1 έως 8) τόσο στην ομάδα ανάλυσης ITT όσο και στους πρώτους 415 τυχαιοποιημένους ασθενείς. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με αναστολέα BTK αποκλείστηκαν από τη μελέτη 305 ενώ διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για τη ζανουμπρουτινίμπη μετά από προγενέστερη θεραπεία με αναστολέα BCL 2. Από τους 652 ασθενείς συνολικά, 327 κατανεμήθηκαν στη μονοθεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη, 325 στη μονοθεραπεία με ιβρουτινίμπη. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας βασίζεται στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση των πρώτων 415 τυχαιοποιημένων ασθενών του πληθυσμού ITT. Από αυτούς, 207 τυχαιοποιήθηκαν στη μονοθεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη, 208 στη μονοθεραπεία με ιβρουτινίμπη. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακας 8. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR, οριζόμενο ως μερική ή καλύτερη ανταπόκριση). Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση του ORR στους πρώτους 415 τυχαιοποιημένους ασθενείς, η ζανουμπρουτινίμπη επέδειξε μη κατωτερότητα (μονόπλευρο p <0,0001) και ανωτερότητα (αμφίπλευρο p = 0,0006) ως προς την ιβρουτινίμπη στο οριζόμενο στο πρωτόκολλο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή. Η ανταπόκριση, όπως καθορίστηκε από την IRC, επέδειξε επίσης μη κατωτερότητα της ζανουμπρουτινίμπης ως προς την ιβρουτινίμπη (μονόπλευρο p < 0,0001). Στην τελική ανάλυση του ORR, το ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή συνεχίζει να είναι υψηλότερο (79,5% έναντι 71,1%) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης σε σύγκριση με το σκέλος της ιβρουτινίμπης (περιγραφικό p = 0,0133). Το ORR που καθορίστηκε από την IRC ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης σε σύγκριση με το σκέλος της ιβρουτινίμπης, επιδεικνύοντας ανωτερότητα (80,4% έναντι 72,9%, αντίστοιχα, αμφίπλευρο p = 0,0264).
Πίνακας 8: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη ALPINE (προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση των πρώτων 415 τυχαιοποιημένων ασθενών) κατόπιν αξιολόγησης από τον ερευνητή (οριζόμενο στο πρωτόκολλο πρωτεύον καταληκτικό σημείο) και από την IRC
| Καταληκτικό σημείο | Αξιολογήθηκε από τον ερευνητή (οριζόμενο στο πρωτόκολλο πρωτεύον καταληκτικό σημείο) | Αξιολογήθηκε από την IRC |
|---|---|---|
| Ζανουμπρουτινίμπη (N=207) | Ιβρουτινίμπη (N=208) | |
| Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης§ n (%) (95% ΔΕ) | 162 (78,3) (72,0, 83,7) | 130 (62,5) (55,5, 69,1) |
| Ποσοστό ανταπόκρισης α (95% ΔΕ) | 1,25 (1,10, 1,41) | |
| Μη κατωτερότητα β | Μονόπλευρη τιμή p <0,0001 | |
| Ανωτερότητα γ | Αμφίπλευρη τιμή p 0,0006 | |
| Διάρκεια ανταπόκρισης δ: ποσοστό χωρίς συμβάντα σε διάστημα 12 μηνών % (95% ΔΕ) | 89,8 (78,1, 95,4) | 77,9 (64,7, 86,7) |
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης: CR + CRi + nPR + PR, CR: πλήρης ανταπόκριση, CRi: πλήρης ανταπόκριση με ατελή αποκατάστση της αιμοποίησης, nPR: λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, PR: μερική ανταπόκριση, ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης, όπως αξιολογείται από τον ερευνητή, δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης στην ενδιάμεση ανάλυση, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης της μελέτης ήταν 15,31 μήνες (εύρος: 0,1, 23,1) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 15,43 μήνες (εύρος: 0,1, 26,0) στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. § Ο έλεγχος υπόθεσης για τη μη κατωτερότητα του ORR στην ενδιάμεση ανάλυση βασίζεται στους 415 πρώτους τυχαιοποιημένους ασθενείς μόνο με μονόπλευρο επίπεδο σημαντικότητας 0.005. α Ποσοστό ανταπόκρισης: ο εκτιμώμενος λόγος του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης προς το αντίστοιχο στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. β Στρωματοποιημένη δοκιμασία κατά του ποσοστού μηδενικής ανταπόκρισης 0,8558. γ Στρωματοποιημένη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel. δ Εκτίμηση Kaplan-Meier.
Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση, όπως αξιολογείται από τον ερευνητή στην ενδιάμεση ανάλυση του ORR στους πρώτους 415 τυχαιοποιημένους ασθενείς, ήταν 5,59 μήνες (εύρος: 2,7, 14,1) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 5,65 μήνες (εύρος: 2,8, 16,7) στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. Τα αποτελέσματα που αξιολογήθηκαν από την IRC ήταν συμβατά (5,55 μήνες έναντι 5,63 μηνών στα σκέλη ζανουμπρουτινίμπης και ιβρουτινίμπης, αντίστοιχα). Στην τελική ανάλυση του ORR και στους 652 τυχαιοποιημένους ασθενείς, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση παρέμεινε αμετάβλητος (5,59 μήνες έναντι 5,65 μηνών, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή και 5,52 μήνες έναντι 5,62 μηνών, όπως αξιολογήθηκε από την IRC στα σκέλη ζανουμπρουτινίμπης και ιβρουτινίμπης, αντίστοιχα). Στους ασθενείς με μετάλλαξη del(17p) στους πρώτους 415 τυχαιοποιοημένους ασθενείς, το ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ήταν 83,3% (95% ΔΕ 62,5, 95,3, 20 από τους 24 ασθενείς) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 53,8% (95% ΔΕ 33,4, 73,4, 14 από τους 26 ασθενείς) στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. Με βάση την αξιολόγηση της IRC, το ORR ήταν 79,2% (95% ΔΕ 57,8, 92,9, 19 από τους 24 ασθενείς) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 61,5% (95% ΔΕ 40,6, 79,8, 16 από τους 26 ασθενείς) στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. Στην τελική ανάλυση του ORR και στους 652 τυχαιοποιημένους ασθενείς, το ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ήταν 86,7% [95% ΔΕ 73,2, 94,9, 39 από τους 45 ασθενείς με μετάλλαξη del(17p)] στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 56,0% [95% ΔΕ 41,3, 70,0, 28 από τους 50 ασθενείς με μετάλλαξη del(17p)] στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. Με βάση την αξιολόγηση της IRC, το ORR ήταν 86,7% [95% ΔΕ 73,2, 94,9, 39 από τους 45 ασθενείς με μετάλλαξη del(17p)] στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 64,0% [95% ΔΕ 49,2, 77,1, 32 από τους 50 ασθενείς με μετάλλαξη del(17p)] στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. Συνολικά εντάχθηκαν 652 ασθενείς στο προκαθορισμένο χρονικό σημείο της τελικής ανάλυσης της PFS (ημερομηνία αποκοπής: 8 Αυγούστου 2022). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης της PFS ήταν 28,1 μήνες όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή και 30,7 μήνες όπως αξιολογήθηκε από την IRC. Η ζανουμπρουτινίμπη επέδειξε ανωτερότητα στην PFS έναντι της ιμπρουτινίμπης όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή και την IRC. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για την PFS παρουσιάζονται στον Πίνακας 9 και ένα διάγραμμα Kaplan Meyer όπως αξιολογήθηκε από την IRC παρέχεται στην Εικόνα 2.
Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη ALPINE (προκαθορισμένη τελική ανάλυση της PFS στο σύνολο των 652 τυχαιοποιημένων ασθενών) σύμφωνα με την αξιολόγηση του Ερευνητή και της IRC (ημερομηνία αποκοπής 8 Αυγούστου 2022)
| Καταληκτικό σημείο | Αξιολόγηση ερευνητή | Ανεξάρτητη αξιολόγηση* |
|---|---|---|
| Ζανουμπρουτινίμπη (N=327) | Ιμπρουτινίμπη (N=325) | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||
| Συμβάντα, n (%) | 87 (26,6) | 118 (36,3) |
| Λόγος κινδύνουα (95% CI) | 0,65 (0,49, 0,86) | |
| Αμφίπλευρη τιμή pβ | 0,0024 |
- Από ανεξάρτητη επιτροπή κεντρικής αξιολόγησης. α Με βάση ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης του Cox με ιμπρουτινίμπη ως ομάδα αναφοράς. β Με βάση μια στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank.
Εικόνα 2: Διάγραμμα Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου βάσει ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου (ITT) (ημερομηνία αποκοπής 8 Αυγούστου 2022) [Αδύνατη ανάγνωση εικόνας]
Στους ασθενείς με μετάλλαξη del(17p)/TP53, ο λόγος κινδύνου για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν 0,53 (95% CI 0,31, 0,88). Βάσει του ανεξάρτητου ελέγχου, ο λόγος κινδύνου ήταν 0,52 (95% CI 0,30, 0,88) (Εικόνα 3).
Εικόνα 3: Διάγραμμα Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου βάσει ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου για τους ασθενείς με Del 17P ή TP53 (ITT) (ημερομηνία αποκοπής 8 Αυγούστου 2022) [Αδύνατη ανάγνωση εικόνας]
Με εκτιμώμενη διάμεση παρακολούθηση 32,8 μηνών, η διάμεση συνολική επιβίωση δεν επετεύχθη σε οποιοδήποτε σκέλος με το 17% των ασθενών να παρουσιάζει συμβάν.
Ασθενείς με οζώδες λέμφωμα (ΟΛ)
Η αποτελεσματικότητα της ζανουμπρουτινίμπης σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη έναντι της ομπινουτουζουμάμπης αξιολογήθηκε στη μελέτη ROSEWOOD (BGB-3111-212), μια φάσης 2 τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη. Συνολικά, εντάχθηκαν 217 ασθενείς με υποτροπιάζον (ορίζεται από την εξέλιξη της νόσου μετά την ολοκλήρωση της πιο πρόσφατης θεραπείας) ή ανθεκτικό (ορίζεται ως μη επίτευξη CR ή PR στην πιο πρόσφατη θεραπεία) οζώδες λέμφωμα (ΟΛ) Βαθμών 1-3α, οι οποίοι είχαν λάβει κατά το παρελθόν τουλάχιστον δύο προηγούμενες συστηματικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων ενός αντισώματος αντι-CD20 και κατάλληλης θεραπείας συνδυασμού με αλκυλιωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε ζανουμπρουτινίμπη 160 mg δύο φορές ημερησίως από του στόματος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα, σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη 1000 mg ενδοφλεβίως (Σκέλος A) είτε ομπινουτουζουμάμπη ως μονοθεραπεία (Σκέλος B). Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγήθηκε τις Ημέρες 1, 8 και 15 του πρώτου κύκλου και, στη συνέχεια, την Ημέρα 1 των κύκλων 2 έως 6. Κάθε κύκλος είχε διάρκεια 28 ημερών. Οι ασθενείς έλαβαν προαιρετική θεραπεία συντήρησης με ομπινουτουζουμάμπη, μία έγχυση ανά δύο κύκλους, με μέγιστο αριθμό τις 20 δόσεις. Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της ομπινουτουζουμάμπης επιτράπηκε να μεταβούν στο άλλο σκέλος και να λάβουν τον συνδυασμό ζανουμπρουτινίμπης συν ομπινουτουζουμάμπη σε περίπτωση εξέλιξης της νόσου ή απουσίας ανταπόκρισης (ορίζεται με βάση τη σταθερή νόσο ως βέλτιστη ανταπόκριση) μετά από 12 κύκλους. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά αριθμό προηγούμενων γραμμών θεραπείας (2 ή 3 έναντι ˃3), ανθεκτική κατάσταση στη ριτουξιμάμπη (ναι ή όχι) και γεωγραφική περιοχή (Κίνα έναντι άλλων χωρών/γεωγραφικών περιοχών). Τα δημογραφικά στοιχεία έναρξης και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ του σκέλους συνδυασμού ζανουμπρουτινίμπης και του σκέλους μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη στους 217 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν. Η διάμεση ηλικία ήταν 64 έτη (εύρος: 31 έως 88), το 49,8% ήταν άνδρες και το 64,1% ήταν λευκοί. Οι περισσότεροι (97,2%) ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG στην έναρξη 0 ή 1. Κατά τη διαλογή, οι περισσότεροι ασθενείς είχαν νόσο σταδίου III ή IV κατά Ann Arbor (179 ασθενείς [82,5%]). Ογδόντα οκτώ ασθενείς (40,6%) είχαν ογκώδη νόσο (ορίζεται ως >1 βλάβη-στόχος κατά την έναρξη με διάμετρο >5 cm). Εκατόν είκοσι τρεις ασθενείς (56,7%) πληρούσαν τα κριτήρια GELF. Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων αντικαρκινικών θεραπειών ήταν 3 γραμμές (εύρος: 2 έως 11 γραμμές). Και οι 217 ασθενείς έλαβαν >2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας που περιείχε θεραπεία με ριτουξιμάμπη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία), ενώ οι 59 από τους 217 ασθενείς (27,2%) έλαβαν >3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Από τους 217 ασθενείς, οι 114 (52,5%) είχαν ανθεκτικότητα στη ριτουξιμάμπη (ορίζεται ως μη ανταπόκριση ή εξέλιξη κατά τη χορήγηση τυχόν προηγούμενου σχήματος που περιείχε ριτουξιμάμπη [μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία] ή εξέλιξη εντός 6 μηνών από την τελευταία δόση ριτουξιμάμπης, σε πλαίσιο θεραπείας επαγωγής ή θεραπείας συντήρησης). Δώδεκα (5,5%) ασθενείς έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη. Από τους συνολικά 217 ασθενείς, 145 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος συνδυασμού με ζανουμπρουτινίμπη και 72 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης παρουσιάζεται στον Πίνακας 10. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στη ζανουμπρουτινίμπη ήταν 12,4 μήνες κατά την ημερομηνία αποκοπής της συλλογής δεδομένων στις 31 Δεκεμβρίου 2024. Από τους 72 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη, οι 36 μετέβησαν στη θεραπεία συνδυασμού. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ορίζεται ως μερική ή πλήρης ανταπόκριση) όπως καθορίζεται βάσει ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου με χρήση της Ταξινόμησης Lugano για το λέμφωμα μη Hodgkin (NHL). Στα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβανόταν η διάρκεια ανταπόκρισης (DOR), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακας 10 και στην Εικόνα 4.
Πίνακας 10: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας βάσει ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου (ITT) (μελέτη ROSEWOOD)
| Ζανουμπρουτινίμπη + Ομπινουτουζουμάμπη (N=145) | Ομπινουτουζουμάμπη (N=72) | |
|---|---|---|
| Ημερομηνία αποκοπής συλλογής δεδομένων | 31ΔΕΚ2024 | 25ΙΟΥΝ2022 |
| Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης (μήνες) | 36,83 | 31,52 |
| Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, n (%) (95% ΔΕα) | 102 (70,3) (62,2, 77,6) | 32 (44,4) (32,7, 56,6) |
| Τιμή pβ | 0,0003 | |
| CR | 61 (42,1) | 14 (19,4) |
| PR | 41 (28,3) | 18 (25,0) |
| Διάρκεια ανταπόκρισης (μήνες) Διάμεση τιμή (95% ΔΕ)γ | 32,9 (19,6, 43,1) | 14,0 (9,2, 26,5) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) Διάμεση τιμή (95% ΔΕ)γ | NE (25,3, NE) | 14 (9,2, 25,1) |
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης: CR + PR, CR: πλήρης ανταπόκριση, PR: μερική ανταπόκριση α Η εκτίμηση γίνεται με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson. β Στρωματοποιημένη μέθοδος Cochran-Mantel-Haenszel ανά ανθεκτική κατάσταση στη ριτουξιμάμπη, αριθμό προηγούμενων γραμμών θεραπείας και γεωγραφική περιοχή ανά IRT. γ Η εκτίμηση των διάμεσων τιμών έγινε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, η εκτίμηση των 95% ΔΕ έγινε με τη μέθοδο Brookmeyer και Crowley. δ Η εκτίμηση των ποσοστών DOR έγινε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, η εκτίμηση των 95% ΔΕ έγινε με τη χρήση του τύπου του Greenwood. Το DOR δεν υποβλήθηκε σε έλεγχο σφάλματος τύπου Ι και τα ΔΕ είναι ονομαστικά εκ φύσεως.
Εικόνα 4: Διάγραμμα Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου βάσει ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου (ITT) [Αδύνατη ανάγνωση εικόνας]
Συνολική επιβίωση
Έως τις 31 Δεκεμβρίου 2024, 51 ασθενείς (35,2%) στο σκέλος συνδυασμού και 33 ασθενείς (45,8%) στο σκέλος της μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη απεβίωσαν. Στους 18 μήνες, τα συνολικά ποσοστά επιβίωσης ήταν 84,1% (95% ΔΕ: 76,6, 89,3) στο σκέλος συνδυασμού και 71,5% (95% ΔΕ: 59,0, 80,8) στο σκέλος της μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη. Η ανάλυση OS μπορεί να επηρεαστεί λόγω 36 ασθενών (50,0%) που μετέβησαν από το σκέλος της μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη στο σκέλος συνδυασμού.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το zanubrutinib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος και για τη θεραπεία των νεοπλασμάτων από ώριμα Β κύτταρα (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η μέγιστη συγκέντρωση ζανουμπρουτινίμπης στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα με την πάροδο του χρόνου (AUC) αυξάνονται αναλογικά σε εύρος δόσης από 40 mg έως 320 mg (0,13 έως 1 φορά τη συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση). Παρατηρήθηκε περιορισμένη συστηματική συσσώρευση ζανουμπρουτινίμπης έπειτα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση για μία εβδομάδα. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) της ημερήσιας AUC της ζανουμπρουτινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 2.099 (42%) ng h/mL μετά από 160 mg δύο φορές ημερησίως και 1.917 (59%) ng h/mL μετά από 320 mg μία φορά ημερησίως. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) της Cmax της ζανουμπρουτινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 299 (56%) ng/mL μετά από 160 mg δύο φορές ημερησίως και 533 (55%) ng/mL μετά από 320 mg μία φορά ημερησίως.
Απορρόφηση
Ο διάμεσος χρόνος tmax της ζανουμπρουτινίμπης είναι 2 ώρες. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην AUC ή τη Cmax της ζανουμπρουτινίμπης μετά τη χορήγηση γεύματος με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (περίπου 1.000 θερμίδες με το 50% της συνολικής περιεκτικότητας σε θερμίδες να προέρχεται από λίπος) σε υγιή άτομα.
Κατανομή
Ο γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) του φαινόμενου όγκου κατανομής της ζανουμπρουτινίμπης σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης (Vz/F) ήταν 522 L (71%). Η δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος της ζανουμπρουτινίμπης είναι περίπου 94% και η αναλογία αίματος προς πλάσμα ήταν 0,7-0,8.
Μεταβολισμός
Η ζανουμπρουτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450(CYP)3A.
Αποβολή
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής (t½) της ζανουμπρουτινίμπης είναι περίπου 2 έως 4 ώρες μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση ζανουμπρουτινίμπης 160 mg ή 320 mg. Η γεωμετρική μέση (%CV) φαινόμενη από του στόματος κάθαρση (CL/F) της ζανουμπρουτινίμπης κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης ήταν 128 (61%) L/h. Έπειτα από μία εφάπαξ ραδιοσημασμένη δόση ζανουμπρουτινίμπης των 320 mg σε υγιή άτομα, περίπου το 87% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (38% αμετάβλητα) και 8% στα ούρα (λιγότερο από 1% αμετάβλητο).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η ηλικία (19 έως 90 ετών, μέση ηλικία 65±12,5) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης βάσει της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού (N=1291).
Φύλο
Το φύλο (872 άνδρες και 419 γυναίκες) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης βάσει της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού.
Φυλή
Η φυλή (964 λευκή, 237 ασιατική, 30 μαύρη και 25 ταξινομούμενη ως άλλη) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης βάσει της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού.
Σωματικό βάρος
Το σωματικό βάρος (36 έως 149 kg, μέσο βάρος 76,5±16,9 kg) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης βάσει της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού (N=1291).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η ζανουμπρουτινίμπη υφίσταται ελάχιστη νεφρική αποβολή. Βάσει της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού, η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ≥30 mL/m όπως εκτιμάται από την εξίσωση Cockcroft-Gault] δεν επηρέασε την έκθεση της ζανουμπρουτινίμπης. Η ανάλυση βασίστηκε σε 362 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, 523 με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, 303 με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, 11 με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ένας με ESRD. Οι επιδράσεις της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (CrCl <30 mL/min) και της αιμοκάθαρσης στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης δεν είναι γνωστές.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η συνολική AUC της ζανουμπρουτινίμπης αυξήθηκε κατά 11% σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α κατά Child-Pugh), κατά 21% σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child-Pugh) και κατά 60% σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Γ κατά Child-Pugh) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μη δεσμευμένη AUC της ζανουμπρουτινίμπης αυξήθηκε κατά 23% σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α κατά Child-Pugh), κατά 43% σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child-Pugh) και κατά 194% σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Γ κατά Child-Pugh) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Παρατηρήθηκε σημαντικός συσχετισμός μεταξύ της βαθμολογίας κατά Child-Pugh, της αλβουμίνης ορού στην έναρξη, της χολερυθρίνης ορού στην έναρξη και του χρόνου προθρομβίνης στην έναρξη με τη μη δεσμευμένη AUC της ζανουμπρουτινίμπης.
In vitro μελέτες
Ένζυμα CYP
Η ζανουμπρουτινίμπη είναι ήπιος επαγωγέας του CYP2B6 και του CYP2C8. Η ζανουμπρουτινίμπη δεν είναι επαγωγέας του CYP1A2.
Συγχορήγηση με υποστρώματα/αναστολείς μεταφοράς
Η ζανουμπρουτινίμπη μπορεί να είναι υπόστρωμα του P-gp. Η ζανουμπρουτινίμπη δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας των OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ή OATP1B3.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Μια in vitro μελέτη έδειξε ότι η δυνητική φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ της ζανουμπρουτινίμπης και της ριτουξιμάμπης είναι χαμηλή και η ζανουμπρουτινίμπη δεν μπορεί να παρέμβει στο επαγόμενο από αντισώματα αντι-CD20 φαινόμενο ADCC. In vitro, ex vivo μελέτες και μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η ζανουμπρουτινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ελάχιστη επίδραση στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, την έκφραση των γλυκοπρωτεϊνών και τον σχηματισμό θρόμβων.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
- Ιός ηπατίτιδας Β (HBV) · Πριν την έναρξη
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Γενική αίματος | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | — | — |
| Κάθε μήνα | — | ||
| Σημεία λοίμωξης | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | — | — |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Σημεία αιμορραγίας | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | — | — |
ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κλινική παρακολούθηση κολπικής μαρμαρυγής | cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) | — | — |
| Κλινική παρακολούθηση κολπικού πτερυγισμού | cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) | — | — |