LAMICTAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, κωδικός ATC: N03AX09.

Μηχανισμός δράσης

Τα αποτελέσματα φαρμακολογικών μελετών υποδηλώνουν ότι η λαμοτριγίνη αποτελεί έναν εξαρτώμενο από τη χρήση και την τάση αποκλειστή των ηλεκτροδυναμικών διαύλων νατρίου. Αναστέλλει την επιμένουσα επαναλαμβανόμενη μεταγωγή σήματος μέσω των νευρώνων και την απελευθέρωση του γλουταμινικού (ενός νευροδιαβιβαστή που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων). Οι δράσεις αυτές είναι πιθανό να συμβάλουν στην αντισπασμωδική δράση της λαμοτριγίνης. Αντίθετα, οι μηχανισμοί με τους οποίους η λαμοτριγίνη εκδηλώνει τη θεραπευτική της δράση στη διπολική διαταραχή δεν έχουν επιβεβαιωθεί, αν και η αλληλεπίδρασή της με τους ηλεκτροδυναμικούς διαύλους νατρίου είναι πιθανώς σημαντική.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μελέτες σχεδιασμένες να εκτιμήσουν την επίδραση των φαρμάκων στο κεντρικό νευρικό σύστημα, τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τη χορήγηση δόσεων 240 mg λαμοτριγίνης σε υγιείς εθελοντές δεν διέφεραν από αυτά που προέκυψαν με το εικονικό φάρμακο, ενώ τόσο η χορήγηση 1.000 mg φαινυτοΐνης όσο και 10 mg διαζεπάμης είχε σαν αποτέλεσμα την σημαντική παρεμπόδιση του συντονισμού των λεπτών κινήσεων των οφθαλμών και της κίνησης των οφθαλμών, την αύξηση της κίνησης του σώματος και την υποκειμενική καταστολή. Σε μια άλλη μελέτη η χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσεων 600 mg καρβαμαζεπίνης είχε σαν αποτέλεσμα τη σημαντική παρεμπόδιση του συντονισμού των λεπτών κινήσεων των οφθαλμών και της κίνησης των οφθαλμών, ενώ παράλληλα οδήγησε σε αύξηση της κίνησης του σώματος και των καρδιακών παλμών, ωστόσο, τα αποτελέσματα της χορήγησης 150 mg και 300 mg λαμοτριγίνης δεν διέφεραν από το εικονικό φάρμακο.

Μελέτη της επίδρασης της λαμοτριγίνης στην καρδιακή αγωγιμότητα

Μια μελέτη σε υγιείς ενήλικες εθελοντές αξιολόγησε την επίδραση επαναλαμβανόμενων δόσεων λαμοτριγίνης (έως 400 mg/ημέρα) στην καρδιακή αγωγιμότητα, όπως αξιολογήθηκε με ηλεκτροκαρδιογράφημα 12 απαγωγών. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση της λαμοτριγίνης στο διάστημα QT σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πρόληψη επεισοδίων διαταραχής της διάθεσης σε ασθενείς με διπολική διαταραχή

Η αποτελεσματικότητα της λαμοτριγίνης στην πρόληψη των επεισοδίων διαταραχής της διάθεσης σε ασθενείς με διπολική διαταραχή τύπου Ι αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες. Η κλινική μελέτη SCAB2003 ήταν μια πολυκεντρική, διπλή τυφλή μελέτη με χρήση διπλού εικονικού φαρμάκου και λίθιο, τυχαιοποιημένη μελέτη σταθερής δόσης που διερεύνησε τη μακροχρόνια πρόληψη της υποτροπής και επανεμφάνισης της κατάθλιψης και/ή της μανίας σε ασθενείς με διπολική διαταραχή τύπου Ι, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει πρόσφατα ή παρουσίαζαν εκείνη τη χρονική περίοδο μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο. Μετά τη σταθεροποίηση των ασθενών με τη χορήγηση μονοθεραπείας με λαμοτριγίνη ή συμπληρωματικής θεραπείας, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις πέντε ομάδες: λαμοτριγίνη (50, 200, 400 mg ημερησίως), λίθιο (επίπεδο στον ορό 0,8 έως 1,1 mMol/L) ή εικονικό φάρμακο για 76 εβδομάδες (18 μήνες) το μέγιστο. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν “ο χρόνος μέχρι την παρέμβαση για επεισόδιο διαταραχής της διάθεσης [Τime to Intervention for a Mood Episode (TIME)]”, όπου οι παρεμβάσεις ήταν επιπρόσθετη φαρμακοθεραπεία ή ηλεκτροσόκ (ECT). Η μελέτη SCAB2006 είχε έναν παρόμοιο σχεδιασμό με τη μελέτη SCAB2003, αλλά διέφερε από τη μελέτη SCAB2003 στην αξιολόγηση μιας ευέλικτης δόσης λαμοτριγίνης (100 έως 400 mg/ημέρα) και περιλάμβανε ασθενείς με διπολική διαταραχή τύπου Ι, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει πρόσφατα ή παρουσίαζαν εκείνη τη χρονική περίοδο μανιακό επεισόδιο. Τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Περίληψη αποτελεσμάτων από μελέτες που ερευνούν την αποτελεσματικότητα της λαμοτριγίνης στην πρόληψη των επεισοδίων διαταραχής της διάθεσης σε ασθενείς με διπολική διαταραχή τύπου I

Σε συμπληρωματικές αναλύσεις σχετικά με τον χρόνο μέχρι το πρώτο καταθλιπτικό επεισόδιο και τον χρόνο μέχρι το πρώτο μανιακό/υπομανιακό ή μεικτό επεισόδιο, οι ασθενείς που λάμβαναν λαμοτριγίνη εμφάνισαν σημαντικά αργότερα το πρώτο καταθλιπτικό επεισόδιο σε σχέση με αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, ενώ η διαφορά σε ότι αφορά στον χρόνο έως το μανιακό/υπομανιακό ή μεικτό επεισόδιο δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η αποτελεσματικότητα της λαμοτριγίνης σε συνδυασμό με σταθεροποιητές διάθεσης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιά ηλικίας 1 έως 24 μηνών

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της συμπληρωματικής θεραπείας σε εστιακές επιληπτικές κρίσεις σε ασθενείς ηλικίας 1 έως 24 μηνών αξιολογήθηκε σε μια μικρή, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη απόσυρσης. Η θεραπεία ξεκίνησε σε 177 άτομα με τιτλοποιημένο δοσολογικό σχήμα παρόμοιο με αυτό των παιδιών ηλικίας 2 έως 12 ετών. Τα δισκία λαμοτριγίνης 2 mg είναι η μικρότερη διαθέσιμη περιεκτικότητα, επομένως, το τυπικό δοσολογικό σχήμα προσαρμόστηκε σε ορισμένες περιπτώσεις κατά τη φάση τιτλοποίησης (για παράδειγμα, με τη χορήγηση ενός δισκίου 2 mg ανά δύο ημέρες όταν η υπολογιζόμενη δόση ήταν μικρότερη από 2 mg). Τα επίπεδα ορού μετρήθηκαν στο τέλος της εβδομάδας 2 της τιτλοποίησης και η επακόλουθη δόση είτε μειώθηκε είτε δεν αυξήθηκε εάν η συγκέντρωση υπερέβαινε τα 0,41 μg/mL, την αναμενόμενη συγκέντρωση σε ενήλικες σε αυτό το χρονικό σημείο. Απαιτήθηκαν μειώσεις της δόσης έως και 90% σε ορισμένους ασθενείς στο τέλος της εβδομάδας 2. Τριάντα οκτώ άτομα που ανταποκρίθηκαν (> 40% μείωση στη συχνότητα των κρίσεων) τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ή συνέχιση της λαμοτριγίνης. Το ποσοστό των ατόμων με αποτυχία της θεραπείας ήταν 84% (16/19 άτομα) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και 58% (11/19 άτομα) στο σκέλος της λαμοτριγίνης. Η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική: 26,3%, CI95% -2,6%, 50,2%, p=0,07. Συνολικά 256 άτομα, ηλικίας μεταξύ 1 και 24 μηνών, έχουν εκτεθεί σε λαμοτριγίνη σε εύρος δόσεων 1 έως 15 mg/kg/ημέρα για έως και 72 εβδομάδες. Το προφίλ ασφάλειας της λαμοτριγίνης σε παιδιά ηλικίας 1 μηνός έως 2 ετών ήταν παρόμοιο με αυτό στα μεγαλύτερα παιδιά, εκτός από το ότι κλινικά σημαντική επιδείνωση των κρίσεων (>=50%) αναφέρθηκε πιο συχνά σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών (26%) σε σύγκριση σε μεγαλύτερα παιδιά (14%).

Σύνδρομο Lennox-Gastaut

Δεν υπάρχουν δεδομένα για μονοθεραπεία σε επιληπτικές κρίσεις που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox Gastaut.

Πρόληψη επεισοδίων διάθεσης σε παιδιά (ηλικίας 10-12 ετών) και εφήβους (ηλικίας 13-17 ετών)

Μια πολυκεντρική, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη απόσυρσης αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της λαμοτριγίνης IR ως επιπρόσθετη θεραπεία συντήρησης για την καθυστέρηση των επεισοδίων διαταραχής διάθεσης σε αγόρια και κορίτσια, παιδιά και εφήβους (ηλικίας 10-17 ετών) που είχαν διαγνωστεί με διπολική διαταραχή τύπου Ι και βρίσκονταν σε φάση υποχώρησης ή βελτίωσης ενός διπολικού επεισοδίου, ενώ λάμβαναν θεραπεία με λαμοτριγίνη σε συνδυασμό με ταυτόχρονη χορήγηση αντιψυχωσικών ή άλλων φαρμάκων σταθεροποίησης της διάθεσης. Το αποτέλεσμα, όσον αφορά το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (χρόνος εμφάνισης διπολικού επεισοδίου - TOBE), δεν ήταν στατιστικά σημαντικό (p=0,0717), ως εκ τούτου η αποτελεσματικότητα δεν αποδείχθηκε. Επιπλέον, τα αποτελέσματα ως προς την ασφάλεια έδειξαν αυξημένη αναφορά αυτοκτονικών συμπεριφορών σε ασθενείς που έλαβαν λαμοτριγίνη: 5% (4 ασθενείς) στο σκέλος της λαμοτριγίνης σε σύγκριση με 0 στο εικονικό φάρμακο (βλ. Δοσολογία).

Απορρόφηση

Η λαμοτριγίνη απορροφάται ταχέως και πλήρως από το έντερο, χωρίς την εμφάνιση σημαντικού βαθμού του φαινομένου του μεταβολισμού της πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται περίπου 2,5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση της λαμοτριγίνης. Ο χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης καθυστερεί ελαφρά όταν το φάρμακο λαμβάνεται μετά τη χορήγηση τροφής, αλλά ο βαθμός της απορρόφησης δεν επηρεάζεται. Παρατηρούνται σημαντικές διαφοροποιήσεις των μέγιστων συγκεντρώσεων στη σταθεροποιημένη κατάσταση μεταξύ των ασθενών, αλλά οι συγκεντρώσεις αυτές διαφέρουν σπάνια στον ίδιο ασθενή.

Κατανομή

Η πρόσδεση στις πρωτεΐνες του πλάσματος ανέρχεται περίπου στο 55%. Δεν είναι πιθανό η εκτόπιση του φαρμάκου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος να οδηγήσει σε τοξικότητα. Ο όγκος κατανομής ανέρχεται στα 0,92 έως 1,22 L/kg.

Βιομετασχηματισμός

Οι UDP-γλυκουρoνυλ-τρανσφεράσες έχουν ταυτοποιηθεί σαν τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τον μεταβολισμό της λαμοτριγίνης. Η λαμοτριγίνη επάγει τον μεταβολισμό της σε μέτριο βαθμό, ανάλογα με τη δόση. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η λαμοτριγίνη επηρεάζει τη φαρμακοκινητική άλλων ΑΕΦ και τα δεδομένα υποστηρίζουν ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της λαμοτριγίνης και των φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 είναι απίθανο να συμβούν.

Αποβολή

Η φαινόμενη κάθαρση του πλάσματος σε υγιείς εθελοντές είναι περίπου 30 mL/min. Η κάθαρση της λαμοτριγίνης πραγματοποιείται κατά κύριο λόγο με επακόλουθη απομάκρυνσή της με τον συζευγμένο με γλυκουρονίδιο μεταβολίτη της από τα ούρα. Λιγότερο από το 10% απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Μόνο το 2% περίπου των συστατικών που σχετίζονται με τη λαμοτριγίνη απεκκρίνονται με τα κόπρανα. Η κάθαρση και ο χρόνος ημίσειας ζωής δεν εξαρτώνται από τη δόση. Ο φαινομενικός χρόνος ημίσειας ζωής σε υγιείς εθελοντές εκτιμάται περίπου στις 33 ώρες (κυμαίνεται από 14 έως 103 ώρες). Σε μια μελέτη με ασθενείς που έπασχαν από σύνδρομο Gilbert, η μέση φαινομενική κάθαρση εμφανίστηκε μειωμένη κατά 32% σε σχέση με τις φυσιολογικές τιμές, αλλά κυμαινόταν στο εύρος των φυσιολογικών τιμών του γενικού πληθυσμού. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της λαμοτριγίνης επηρεάζεται σημαντικά από συγχορηγούμενα φάρμακα. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της μειώνεται σε 14 ώρες περίπου όταν χορηγείται με φάρμακα που επάγουν τη γλυκουρονίδωση, όπως η καρβαμαζεπίνη και η φαινυτοΐνη, ενώ αυξάνεται στις 70 ώρες, κατά μέσο όρο, όταν χορηγείται μόνο μαζί με βαλπροϊκό (βλ. Δοσολογία).

Γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της λαμοτριγίνης είναι γραμμική μέχρι τα 450 mg, που είναι και η μεγαλύτερη δόση που έχει δοκιμαστεί.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Παιδιά

Η κάθαρση της λαμοτριγίνης προσαρμοσμένη ως προς το σωματικό βάρος είναι μεγαλύτερη στα παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες με τις ανώτατες τιμές να παρουσιάζονται στα παιδιά κάτω των 5 ετών. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της λαμοτριγίνης είναι γενικότερα μικρότερος στα παιδιά συγκριτικά με τους ενήλικες με μέση τιμή περίπου 7 ωρών όταν συγχορηγείται με φάρμακα που επάγουν ένζυμα, όπως η καρβαμαζεπίνη και η φαινυτοΐνη, ενώ αυξάνεται στις 45 έως 50 ώρες όταν συγχορηγείται μόνο με βαλπροϊκό (βλ. Δοσολογία).

Βρέφη ηλικίας 2 έως 26 μηνών

Σε 143 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 26 μηνών, βάρους 3 έως 16 kg, η κάθαρση μειώθηκε συγκριτικά με μεγαλύτερα παιδιά του ίδιου βάρους σώματος, που έλαβαν παρόμοιες δόσεις από το στόμα ανά kg βάρους σώματος με παιδιά μεγαλύτερα των 2 ετών. Η μέση ημιπερίοδος ζωής υπολογίσθηκε στις 23 ώρες για βρέφη μικρότερα των 26 μηνών σε αγωγή με ενζυμικούς επαγωγείς, σε 136 ώρες όταν συγχορηγήθηκε με βαλπροϊκό και σε 38 ώρες σε άτομα που αντιμετωπίσθηκαν χωρίς ενζυμικούς επαγωγείς/αναστολείς. Η ενδοατομική μεταβλητότητα της κάθαρσης από του στόματος χορήγησης ήταν υψηλή στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών 2 έως 26 μηνών (47%). Τα προβλεπόμενα επίπεδα συγκέντρωσης στον ορό σε παιδιά 2 έως 26 μηνών ήταν γενικά στο ίδιο εύρος με αυτά μεγαλύτερων παιδιών, αν και υψηλότερα επίπεδα Cmax είναι πιθανόν να παρατηρηθούν σε ορισμένα παιδιά με βάρος σώματος μικρότερο των 10 kg.

Ηλικιωμένοι

Τα αποτελέσματα πληθυσμιακών αναλύσεων φαρμακοκινητικής που περιλάμβαναν ηλικιωμένους και νέους ασθενείς με επιληψία, οι οποίοι συμμετείχαν στις ίδιες μελέτες, δεν καταδεικνύουν αλλαγή της κάθαρσης της λαμοτριγίνης σε κλινικά σχετικό βαθμό. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων, η φαινόμενη κάθαρση παρουσιάζεται μειωμένη κατά 12% από 35 mL/min στην ηλικία των 20 ετών στα 31 mL/min στην ηλικία των 70 ετών. Η μείωση μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας ήταν της τάξεως του 10% και μειώθηκε από 41 σε νέους ασθενείς στα 37 mL/min σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η φαρμακοκινητική της λαμοτριγίνης μελετήθηκε, επίσης, σε 12 υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 150 mg. Η τιμή της μέσης κάθαρσης στους ηλικιωμένους (0,39 mL/min/kg) κυμαίνεται στο εύρος των μέσων τιμών κάθαρσης (0,31 έως 0,65 mL/min/kg) που προέκυψαν από 9 μελέτες με μη ηλικιωμένους ενήλικες ασθενείς μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης από 30 έως 450 mg.

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε είκοσι εθελοντές με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και σε άλλα 6 άτομα που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 100 mg λαμοτριγίνης. Οι μέσες τιμές της κάθαρσης ανήλθαν σε 0,42 mL/min/kg (για τους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια), 0,33 mL/min/kg (για τους ασθενείς σε αιμοκάθαρση) και 1,57 mL/min/kg (κατά τη διάρκεια αιμοκάθαρσης), συγκριτικά με την τιμή των 0,58 mL/min/kg των υγιών εθελοντών. Οι μέσοι χρόνοι ημίσειας ζωής ήταν στις 42,9 ώρες (στους ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια), 57,4 ώρες (μεταξύ των συνεδριών της αιμοκάθαρσης) και 13,0 ώρες (κατά τη διάρκεια αιμοκάθαρσης) συγκριτικά με 26,2 ώρες στους υγιείς εθελοντές. Κατά μέσο όρο, το 20% περίπου (εύρος 5,6 έως 35,1) της ποσότητας της λαμοτριγίνης που περιέχεται στο σώμα απομακρύνεται μετά από 4ωρη αιμοκάθαρση. Για αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, οι αρχικές δόσεις της λαμοτριγίνης πρέπει να βασίζονται στα συγχορηγούμενα φάρμακα που λαμβάνει ο ασθενής. Μειωμένες δόσεις συντήρησης μπορεί να είναι αποτελεσματικές για ασθενείς με σημαντική νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική ανεπάρκεια

Μια φαρμακοκινητική μελέτη εφάπαξ δόσης πραγματοποιήθηκε σε 24 άτομα με ποικίλους βαθμούς ηπατικής ανεπάρκειας και σε 12 υγιείς εθελοντές οι οποίοι χρησιμοποιήθηκαν σαν μάρτυρες. Η μέση φαινομενική κάθαρση της λαμοτριγίνης ανήλθε σε 0,31, 0,24 ή 0,10 mL/min/kg στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργεία βαθμού A, B ή C (ταξινόμηση Child-Pugh) συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές των οποίων η κάθαρση ήταν 0,34 mL/min/kg. Η αρχική δόση, η προοδευτική αύξηση της δόσης και η δόση συντήρησης θα πρέπει να είναι γενικότερα μειωμένη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Απορρόφηση Η λαμοτριγίνη απορροφάται ταχέως και πλήρως από το έντερο, χωρίς την εμφάνιση σημαντικού βαθμού του φαινομένου του μεταβολισμού της πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρούνται περίπου 2,5 ώρες μετά την από του στόματος…