IVACAFTOR + LUMACAFTOR
Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.
Εμπορικά Ονόματα
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
Το Orkambi θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της ΚΙ. Εάν ο γονότυπος του ασθενούς δεν είναι γνωστός, θα πρέπει να εφαρμόζεται μια ακριβής και επικυρωμένη μέθοδος γονοτυπικής ανάλυσης για την επιβεβαίωση της παρουσίας της μετάλλαξης F508del σε αμφότερα τα αλληλόμορφα του γονιδίου CFTR. 2 Δοσολογία Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω Ηλικία 6 έως < 12 ετών 12 ετών και άνω Περιεκτικότητα lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg Δόση (κάθε 12 ώρες) Πρωί Βράδυ 2 δισκία 2 δισκία 2 δισκία 2 δισκία Οι ασθενείς μπορούν να ξεκινήσουν τη θεραπεία οποιαδήποτε ημέρα της εβδομάδας. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος. Ένα κανονικό ή πρόχειρο γεύμα που περιέχει λίπος θα πρέπει να καταναλώνεται λίγο πριν ή λίγο μετά τη χορήγηση δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Παράλειψη δόσης Εάν παραλειφθεί μια δόση εντός 6 ωρών από τη στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, η προγραμματισμένη δόση θα πρέπει να λαμβάνεται με τροφή που περιέχει λίπος. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 6 ώρες, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Δεν θα πρέπει να λαμβάνεται μια διπλή δόση για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε. Συγχορήγηση αναστολέων του CYP3A Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν ξεκινά θεραπεία με αναστολείς του CYP3A σε ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν Orkambi. Ωστόσο, κατά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, η δόση θα πρέπει να μειωθεί σε ένα δισκίο ημερησίως για την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας προκειμένου να καταστεί δυνατή η επίδραση επαγωγής του lumacaftor σε σταθερή κατάσταση. Μετά από αυτήν την περίοδο, θα πρέπει να συνεχίζεται η συνιστώμενη ημερήσια δόση (βλ. Πίνακα 2). Πίνακας 2: Έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A Ηλικία Εβδομάδα 1 της θεραπείας Περιεκτικότητα 6 έως < 12 ετών lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg 12 ετών και άνω lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg 1 δισκίο ανά ημέρα Από την εβδομάδα 2 και μετά Από την ημέρα 8 και μετά, η δοσολογία θα πρέπει να είναι στη συνιστώμενη ημερήσια δόση Εάν η θεραπεία διακοπεί για περισσότερο από μία εβδομάδα και στη συνέχεια ξεκινήσει εκ νέου, ενώ παράλληλα λαμβάνονται ισχυροί αναστολείς του CYP3A, η δόση θα πρέπει να μειωθεί σε ένα δισκίο ημερησίως για την πρώτη εβδομάδα της επανέναρξης της θεραπείας (βλ. Πίνακα 2). Μετά από αυτήν την περίοδο, θα πρέπει να συνεχίζεται η συνιστώμενη ημερήσια δόση (βλ. παράγραφο 4.5). 3 Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από ή ίση με 30 ml/min) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Α κατά Child-Pugh). Για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Β κατά Child-Pugh), συνιστάται μια μείωση της δόσης. Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη C κατά Child-Pugh), αλλά αναμένεται η έκθεση να είναι υψηλότερη από ό,τι σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, μετά από στάθμιση των κινδύνων και των οφελών της θεραπείας, το Orkambi θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε μια μειωμένη δόση (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2). Για προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Πίνακα 3). Πίνακας 3: Συστάσεις προσαρμογής της δόσης για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία Ηλικία Περιεκτικότητα Συνολική ημερήσια δόση Μέτρια (Τάξη Β κατά Σοβαρή (Τάξη C κατά Child-Pugh) Child-Pugh) Πρωί 6 έως < 12 ετών lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg 12 ετών και άνω lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg 2 δισκία Βράδυ Πρωί Βράδυ 1 δισκίο 1 δισκίο ή λιγότερο συχνά* 1 δισκίο ή λιγότερο συχνά*
- Το χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων θα πρέπει να τροποποιείται σύμφωνα με την κλινική απόκριση και την ανεκτικότητα. Η συχνότητα μπορεί να μειωθεί τόσο για την πρωινή όσο και για τη βραδινή δόση. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Orkambi σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να μασήσουν, να σπάσουν ή να διαλύσουν τα δισκία.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
Ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι είναι ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor δεν είναι αποτελεσματικός σε ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι έχουν τη μετάλλαξη F508del σε ένα αλληλόμορφο συν ένα δεύτερο αλληλόμορφο με μια μετάλλαξη που προβλέπεται να οδηγήσει σε έλλειψη παραγωγής της CFTR ή που δεν ανταποκρίνεται in vitro στο ivacaftor (βλ. παράγραφο 5.1). Ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι έχουν μια «gating» μετάλλαξη (ομάδας ΙΙΙ) στο γονίδιο CFTR Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι έχουν μια «gating» μετάλλαξη (ομάδας ΙΙΙ) στο γονίδιο CFTR σε ένα αλληλόμορφο, με ή χωρίς τη μετάλλαξη F508del στο άλλο αλληλόμορφο. Δεδομένου ότι η έκθεση στο ivacaftor είναι πολύ σημαντικά μειωμένη όταν χορηγείται σε συνδυασμό με lumacaftor, ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς. Αναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες Οι αναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. δυσφορία στο στήθος, δύσπνοια, βρογχόσπασμος και αναπνοή μη φυσιολογική) ήταν πιο συχνές κατά την έναρξη της θεραπείας με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. Σοβαρά αναπνευστικά συμβάντα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με ποσοστό προβλεπόμενου ταχέως εκπνεόμενου όγκου αέρος σε 1 δευτερόλεπτο (ppFEV1) < 40, τα οποία μπορούν να οδηγήσουν σε διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος. Είναι περιορισμένη η κλινική εμπειρία σε ασθενείς με ppFEV1 < 40 και συνιστάται πρόσθετη παρακολούθηση αυτών των ασθενών κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Παρατηρήθηκε επίσης παροδική μείωση στο FEV1 σε ορισμένους ασθενείς μετά την έναρξη του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor. Δεν υπάρχει εμπειρία για την έναρξη της θεραπείας με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor σε ασθενείς με πνευμονική παρόξυνση και η έναρξη θεραπείας σε ασθενείς με πνευμονική παρόξυνση δεν συνιστάται. Επίδραση στην αρτηριακή πίεση Αυξημένη αρτηριακή πίεση έχει παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται περιοδικά σε όλους τους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης προχωρημένης ηπατικής νόσου, μπορεί να υπάρχει σε ασθενείς με ΚΙ. Έχει αναφερθεί επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο. Ρήξη της αντιρρόπησης της ηπατικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας που οδηγεί σε θάνατο, έχει αναφερθεί σε ασθενείς με ΚΙ και προϋπάρχουσα κίρρωση με πυλαία υπέρταση που έλαβαν lumacaftor/ivacaftor. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο και μόνο εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων. Εάν ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς, αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μετά την έναρξη της θεραπείας και η δόση θα πρέπει να μειώνεται (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2). Ηπατοχολικές ανεπιθύμητες ενέργειες Συχνά έχουν αναφερθεί αυξημένες τρανσαμινάσες σε ασθενείς με ΚΙ που λάμβαναν lumacaftor/ivacaftor. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτές οι αυξήσεις έχουν συσχετιστεί με ταυτόχρονες αυξήσεις στην ολική χολερυθρίνη ορού. Αυξήσεις των τρανσαμινασών έχουν παρατηρηθεί πιο συχνά σε παιδιατρικούς ασθενείς σε σχέση με τους ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8). 5 Επειδή μια συσχέτιση με ηπατική βλάβη δεν μπορεί να αποκλειστεί, συνιστώνται αξιολογήσεις των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST και χολερυθρίνη) πριν την έναρξη της θεραπείας με lumacaftor/ivacaftor, κάθε 3 μήνες κατά το πρώτο έτος της θεραπείας και ετησίως μετέπειτα. Για ασθενείς με ιστορικό αυξήσεων της ALT, AST ή χολερυθρίνης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πιο συχνής παρακολούθησης. Σε περίπτωση σημαντικής αύξησης της ALT ή AST, με ή χωρίς αυξημένη χολερυθρίνη (είτε ALT ή AST > 5 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN], ή της ALT ή AST > 3 x ULN με χολερυθρίνη
2 x ULN ή/και κλινικά εμφανή ίκτερο), η χορήγηση δόσης του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor θα πρέπει να διακόπτεται και να παρακολουθούνται στενά οι εργαστηριακές εξετάσεις έως ότου αποκατασταθούν οι διαταραχές. Θα πρέπει να διεξάγεται λεπτομερής διερεύνηση των δυνητικών αιτίων και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν κλινική εξέλιξη. Μετά την αποκατάσταση των αυξήσεων τρανσαμινασών, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι για την εκ νέου χορήγηση δόσης (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2). Κατάθλιψη Έχει αναφερθεί κατάθλιψη (συμπεριλαμβανομένων του αυτοκτονικού ιδεασμού και της απόπειρας αυτοκτονίας) σε ασθενείς που λάμβαναν lumacaftor/ivacaftor, η οποία κατά κανόνα παρουσιαζόταν εντός τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας και σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε μερικές περιπτώσεις, αναφέρθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές) θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την ανάγκη να παρακολουθούν για τυχόν εμφάνιση καταθλιπτικής διάθεσης, αυτοκτονικών σκέψεων ή ασυνήθιστων μεταπτώσεων στη συμπεριφορά και να ζητούν αμέσως τη συμβουλή ιατρού εάν προκύψουν αυτά τα συμπτώματα. Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Υποστρώματα του CYP3A Το lumacaftor είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A ή υποστρώματα με στενό θεραπευτικό δείκτη (βλ. παράγραφο 4.5). Ορμονικά αντισυλληπτικά, συμπεριλαμβανομένων από στόματος, ενεσίμων, διαδερμικών και εμφυτεύσιμων, δεν θα πρέπει να θεωρούνται ως μια αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης όταν συγχορηγούνται με Orkambi (βλ. παράγραφο 4.5). Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A Το ivacaftor είναι ένα υπόστρωμα των CYP3A4 και CYP3A5. Συνεπώς, δεν συνιστάται η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, St John’s wort [Υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum]) (βλ. παράγραφο 4.5). Νεφρική δυσλειτουργία Συνιστάται προσοχή κατά τη χρήση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Καταρράκτης Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μη συγγενών θολεροτήτων του φακού χωρίς επίπτωση στην όραση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν lumacaftor/ivacaftor και μονοθεραπεία με ivacaftor. Αν και ήταν παρόντες άλλοι παράγοντες κινδύνου σε μερικές περιπτώσεις (όπως χρήση κορτικοστεροειδών και έκθεση σε ακτινοβολία), δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος που να αποδίδεται στο ivacaftor (βλ. παράγραφο 5.3). Συνιστώνται αρχικές και επαναληπτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor. 6 Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνου Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΙ που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση. Βλ. παράγραφο 4.5 για αλληλεπιδράσεις με ανοσοκατασταλτικά. Περιεκτικότητα σε νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Με βάση την έκθεση και τις ενδεικνυόμενες δόσεις, το προφίλ αλληλεπιδράσεων θεωρείται ότι είναι το ίδιο για όλες τις περιεκτικότητες και φαρμακοτεχνικές μορφές. Το lumacaftor είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A και το ivacaftor είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία. Υπάρχει πιθανότητα για άλλα φαρμακευτικά προϊόντα να επηρεάσουν τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor όταν συγχορηγούνται, καθώς επίσης και για τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Πιθανότητα για άλλα φαρμακευτικά προϊόντα να επηρεάσουν τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor Αναστολείς του CYP3A Η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, δεν επηρέασε την έκθεση στο lumacaftor, αλλά αύξησε την έκθεση στο ivacaftor κατά 4,3 φορές. Λόγω της επίδρασης επαγωγής του lumacaftor στο CYP3A, σε σταθερή κατάσταση, η καθαρή έκθεση στο ivacaftor όταν συγχορηγείται με έναν αναστολέα του CYP3A δεν αναμένεται να υπερβεί την έκθεση εκείνη όταν χορηγείται ελλείψει του lumacaftor σε δόση των 150 mg κάθε 12 ώρες, την εγκεκριμένη δόση της μονοθεραπείας με ivacaftor. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν ξεκινά θεραπεία με αναστολείς του CYP3A σε ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν lumacaftor/ivacaftor. Ωστόσο, κατά την έναρξη της θεραπείας με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν χρησιμοποιείται με μέτριους ή ασθενείς αναστολείς του CYP3A. Επαγωγείς του CYP3A Η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A, είχε ελάχιστη επίδραση στην έκθεση στο lumacaftor, αλλά μείωσε την έκθεση στο ivacaftor (AUC) κατά 57%. Συνεπώς, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν χρησιμοποιείται με μέτριους ή ασθενείς επαγωγείς του CYP3A. 7 Πιθανότητα για τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Υποστρώματα του CYP3A Το lumacaftor είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A. Το ivacaftor είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία. Η καθαρή επίδραση της θεραπείας με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor αναμένεται να είναι ισχυρή επαγωγή του CYP3A. Συνεπώς, η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με υποστρώματα του CYP3A μπορεί να μειώσει την έκθεση σε αυτά τα υποστρώματα (βλ. παράγραφο 4.4). Υποστρώματα της P-gp Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το lumacaftor έχει τη δυνατότητα τόσο να αναστέλλει όσο και να επάγει την P-gp. Επιπλέον, μια κλινική μελέτη με μονοθεραπεία με ivacaftor έδειξε ότι το ivacaftor είναι ένας ασθενής αναστολέας της P-gp. Συνεπώς, η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με υποστρώματα της P-gp (π.χ. διγοξίνη) μπορεί να μεταβάλει την έκθεση σε αυτά τα υποστρώματα. Υποστρώματα των CYP2B6 και CYP2C Δεν έχει ερευνηθεί in vivo η αλληλεπίδραση με υποστρώματα των CYP2B6 και CYP2C. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το lumacaftor έχει τη δυνατότητα να επάγει τα CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19. Ωστόσο, η αναστολή των CYP2C8 και CYP2C9 έχει επίσης παρατηρηθεί in vitro. Επιπλέον, μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το ivacaftor μπορεί να αναστείλει το CYP2C9. Συνεπώς, η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μεταβάλει (δηλ., είτε να αυξήσει είτε να μειώσει) την έκθεση σε υποστρώματα των CYP2C8 και CYP2C9, να μειώσει την έκθεση σε υποστρώματα του CYP2C19 και να μειώσει σημαντικά την έκθεση σε υποστρώματα του CYP2B6. Πιθανότητα αλληλεπίδρασης του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με μεταφορείς Πειράματα in vitro έδειξαν ότι το lumacaftor είναι ένα υπόστρωμα για την Πρωτεΐνη Αντίστασης στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP). Η συγχορήγηση του Orkambi με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την BCRP ενδέχεται να αυξήσει τη συγκέντρωση lumacaftor στο πλάσμα. Το lumacaftor αναστέλλει τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT) 1 και 3. Το lumacaftor και το ivacaftor είναι αναστολείς της BCRP. Η συγχορήγηση του Orkambi με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα για μεταφορά από τους OAT1/3 και BCRP ενδέχεται να αυξήσει τη συγκέντρωση τέτοιου είδους φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα. Το lumacaftor και το ivacaftor δεν είναι αναστολείς των OATP1B1, OATP1B3 και των μεταφορέων οργανικών κατιόντων (OCT) 1 και 2. Το ivacaftor δεν είναι αναστολέας των OAT1 και OAT3. Τεκμηριωμένες και άλλες πιθανά σημαντικές αλληλεπιδράσεις Ο Πίνακας 4 παρέχει την τεκμηριωμένη ή προβλεπόμενη επίδραση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή την επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. Οι πληροφορίες που αναφέρονται στον Πίνακα 4 προέρχονται κυρίως από μελέτες in vitro. Οι συστάσεις που παρέχονται στο πεδίο «Κλινικό σχόλιο» στον Πίνακα 4 βασίζονται σε μελέτες αλληλεπιδράσεων, την κλινική σημασία ή τις προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις λόγω των οδών αποβολής. Αλληλεπιδράσεις που έχουν τη μεγαλύτερη κλινική σημασία παρατίθενται πρώτες στον πίνακα. 8 Πίνακας 4: Τεκμηριωμένες και άλλες πιθανά σημαντικές αλληλεπιδράσεις - συστάσεις δόσης για χρήση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Κατηγορία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος: Ονομασία δραστικής ουσίας Επίδραση Κλινικό σχόλιο Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με τη μεγαλύτερη κλινική σημασία Αντιαλλεργικά: μοντελουκάστη ↔ LUM, IVA ↓ μοντελουκάστης Λόγω της επαγωγής των CYP3A/2C8/2C9 από το LUM φεξοφαιναδίνη Αντιβιοτικά: κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για τη μοντελουκάστη. Θα πρέπει να εφαρμόζεται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση, όπως είναι λογικό, όταν συγχορηγείται με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει την έκθεση στη μοντελουκάστη, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά της. ↔ LUM, IVA ↑ ή ↓ φεξοφαιναδίνης Λόγω της πιθανής επαγωγής ή αναστολής της P-gp Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης της φεξοφαιναδίνης για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μεταβάλει την έκθεση στη φεξοφαιναδίνη ↔ LUM ↑ IVA Λόγω της αναστολής του CYP3A από τις κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor όταν ξεκινά θεραπεία με κλαριθρομυκίνη ή τελιθρομυκίνη σε ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. 9 Κατηγορία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος: Ονομασία δραστικής ουσίας Επίδραση ↓ κλαριθρομυκίνης, τελιθρομυκίνης Λόγω της επαγωγής του CYP3A από το LUM Κλινικό σχόλιο Η δόση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor θα πρέπει να μειώνεται σε ένα δισκίο ημερησίως για την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας όταν η χορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor ξεκινά σε ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη ή τελιθρομυκίνη. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εναλλακτικής σε αυτά τα αντιβιοτικά θεραπείας, όπως η αζιθρομυκίνη. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει την έκθεση στην κλαριθρομυκίνη και τελιθρομυκίνη, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά τους. ερυθρομυκίνη ↔ LUM ↑ IVA Λόγω της αναστολής του CYP3A από την ερυθρομυκίνη Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor όταν συγχορηγείται με την ερυθρομυκίνη. ↓ ερυθρομυκίνης Λόγω της επαγωγής του CYP3A από το LUM Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εναλλακτικής στην ερυθρομυκίνη θεραπείας, όπως η αζιθρομυκίνη. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει την έκθεση στην ερυθρομυκίνη, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά της. Αντιεπιληπτικά: καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη ↔ LUM ↓ IVA Λόγω της επαγωγής του CYP3A από αυτά τα αντιεπιληπτικά 10 Κατηγορία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος: Ονομασία δραστικής ουσίας Αντιμυκητιασικά: ιτρακοναζόλη*, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη φλουκοναζόλη Επίδραση ↓ καρβαμαζεπίνης, φαινοβαρβιτάλης, φαινυτοΐνης Λόγω της επαγωγής του CYP3A από το LUM Κλινικό σχόλιο Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με αυτά τα αντιεπιληπτικά. Οι εκθέσεις στο ivacaftor και τα αντιεπιληπτικά μπορεί να μειωθούν σημαντικά, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα αμφότερων των δραστικών ουσιών. ↔ LUM ↑ IVA Λόγω της αναστολής του CYP3A από αυτά τα αντιμυκητιασικά Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor όταν ξεκινά θεραπεία με αυτά τα αντιμυκητιασικά σε ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. ↓ ιτρακοναζόλης, κετοκοναζόλης, βορικοναζόλης Λόγω της επαγωγής του CYP3A από το LUM Η δόση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor θα πρέπει να μειώνεται σε ένα δισκίο ημερησίως για την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας όταν ξεκινά η χορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor σε ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν αυτά τα αντιμυκητιασικά. ↓ ποσακοναζόλης Λόγω της επαγωγής της UGT από το LUM Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με αυτά τα αντιμυκητιασικά. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων εκ διαφυγής, εάν είναι απαραίτητα φαρμακευτικά προϊόντα τέτοιου είδους. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει τις εκθέσεις σε αυτά τα αντιμυκητιασικά, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά τους. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor όταν συγχορηγείται με τη φλουκοναζόλη. ↔ LUM ↑ IVA Λόγω της αναστολής του CYP3A από τη φλουκοναζόλη 11 Κατηγορία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος: Ονομασία δραστικής ουσίας Αντιφλεγμονώδη: ιβουπροφαίνη Επίδραση ↓ φλουκοναζόλης Λόγω της επαγωγής από το LUM. Η φλουκοναζόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης ως αμετάβλητο φάρμακο. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί μικρή μείωση στην έκθεση στη φλουκοναζόλη με ισχυρούς επαγωγείς Κλινικό σχόλιο Μπορεί να απαιτείται μια υψηλότερη δόση της φλουκοναζόλης για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει την έκθεση στη φλουκοναζόλη, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά της. ↔ LUM, IVA ↓ ιβουπροφαίνης Λόγω της επαγωγής των CYP3A/2C8/2C9 από το LUM 12 Μπορεί να απαιτείται μια υψηλότερη δόση της ιβουπροφαίνης για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει την έκθεση στην ιβουπροφαίνη, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά της. Κατηγορία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος: Ονομασία δραστικής ουσίας Αντιμυκοβακτηριακά: ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη*, ριφαπεντίνη Επίδραση Κλινικό σχόλιο ↔ LUM ↓ IVA Λόγω της επαγωγής του CYP3A από αντιμυκοβακτηριακά ↓ ριφαμπουτίνης Λόγω της επαγωγής του CYP3A από το LUM Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με αυτά τα αντιμυκοβακτηριακά. Η έκθεση στο ivacaftor θα μειωθεί, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor. Μπορεί να απαιτείται μια υψηλότερη δόση της ριφαμπουτίνης για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει την έκθεση στη ριφαμπουτίνη, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά της. ↔ ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη Βενζοδιαζεπίνες: μιδαζολάμη, τριαζολάμη ↔ LUM, IVA ↓ μιδαζολάμης, τριαζολάμης Λόγω της επαγωγής του CYP3A από το LUM 13 Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με αυτές τις βενζοδιαζεπίνες. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor θα μειώσει τις εκθέσεις στη μιδαζολάμη και τριαζολάμη, γεγονός το οποίο θα μειώσει την αποτελεσματικότητά τους. Κατηγορία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος: Ονομασία δραστικής ουσίας Επίδραση Ορμονικά αντισυλληπτικά: αιθινυλοιστραδιόλη, νορεθινδρόνη και άλλα προγεσταγόνα Κλινικό σχόλιο ↓ αιθινυλοιστραδιόλης, νορεθινδρόνης και άλλων προγεσταγόνων Λόγω της επαγωγής των CYP3A/UGT από το LUM Ανοσοκατασταλτικά: κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους, τακρόλιμους (που χρησιμοποιούνται μετά από μια μεταμόσχευση οργάνου) Ορμονικά αντισυλληπτικά, συμπεριλαμβανομένων από στόματος, ενεσίμων, διαδερμικών και εμφυτεύσιμων, δεν θα πρέπει να θεωρούνται ως μια αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης όταν συγχορηγούνται με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει την έκθεση στα ορμονικά αντισυλληπτικά, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά τους. ↔ LUM, IVA ↓ κυκλοσπορίνης, εβερόλιμους, σιρόλιμους, τακρόλιμους Λόγω της επαγωγής του CYP3A από το LUM Αναστολείς αντλίας πρωτονίων: εσομεπραζόλη, ↔ LUM, IVA λανσοπραζόλη, ομεπραζόλη ↓ εσομεπραζόλης, λανσοπραζόλης, ομεπραζόλης Λόγω της επαγωγής των CYP3A/2C19 από το LUM 14 Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με αυτά τα ανοσοκατασταλτικά. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor θα μειώσει την έκθεση σε αυτά τα ανοσοκατασταλτικά, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά αυτών των ανοσοκατασταλτικών. Δεν έχει μελετηθεί η χρήση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Μπορεί να απαιτείται μια υψηλότερη δόση αυτών των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει τις εκθέσεις σε αυτούς τους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά τους. Κατηγορία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος: Ονομασία δραστικής ουσίας Φυτικά: St John’s wort (Υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum) Επίδραση Κλινικό σχόλιο ↔ LUM ↓ IVA Λόγω της επαγωγής του CYP3A από το St. John’s wort Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor με το St. John’s wort. Η έκθεση στο ivacaftor θα μειωθεί, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor. Άλλα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με κλινική σημασία Αντιαρρυθμικά: διγοξίνη ↔ LUM, IVA ↑ ή ↓ διγοξίνης Λόγω της πιθανής επαγωγής ή αναστολής της P-gp Αντιπηκτικά: δαμπιγκατράνη ↔ LUM, IVA ↑ή↓ δαμπιγκατράνης Λόγω της πιθανής επαγωγής ή αναστολής της P-gp βαρφαρίνη Η συγκέντρωση της διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να παρακολουθείται και η δόση θα πρέπει να τιτλοποιείται για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μεταβάλει την έκθεση στη διγοξίνη. ↔ LUM, IVA ↑ ή ↓ βαρφαρίνης Λόγω της πιθανής επαγωγής ή αναστολής του CYP2C9 από το LUM Θα πρέπει να εφαρμόζεται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση όταν συγχορηγείται με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης της δαμπιγκατράνης για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μεταβάλει την έκθεση στη δαμπιγκατράνη. Η διεθνής ομαλοποιημένη αναλογία (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται όταν απαιτείται συγχορήγηση της βαρφαρίνης με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μεταβάλει την έκθεση στη βαρφαρίνη. 15 Κατηγορία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος: Ονομασία δραστικής ουσίας Αντικαταθλιπτικά: σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, σερτραλίνη Επίδραση βουπροπιόνη ↔ LUM, IVA Κλινικό σχόλιο ↔ LUM, IVA ↓ σιταλοπράμης, εσιταλοπράμης, σερτραλίνης Λόγω της επαγωγής των CYP3A/2C19 από το LUM ↓ βουπροπιόνης Λόγω της επαγωγής του CYP2B6 από το LUM Μπορεί να απαιτείται μια υψηλότερη δόση αυτών των αντικαταθλιπτικών για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει τις εκθέσεις σε αυτά τα αντικαταθλιπτικά, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά τους. Μπορεί να απαιτείται μια υψηλότερη δόση της βουπροπιόνης για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει την έκθεση στη βουπροπιόνη, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά της. Κορτικοστεροειδή, συστηματικά: μεθυλοπρεδνιζολόνη, πρεδνιζόνη ↔ LUM, IVA ↓ μεθυλοπρεδνιζολόνη ς, πρεδνιζόνης Λόγω της επαγωγής του CYP3A από το LUM H2 αναστολείς: ρανιτιδίνη Μπορεί να απαιτείται μια υψηλότερη δόση αυτών των συστηματικών κορτικοστεροειδών για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει τις εκθέσεις στη μεθυλοπρεδνιζολόνη και πρεδνιζόνη, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά τους. ↔ LUM, IVA ↑ ή ↓ ρανιτιδίνης Λόγω της πιθανής επαγωγής ή αναστολής της P-gp 16 Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ρανιτιδίνης για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μεταβάλει την έκθεση στη ρανιτιδίνη. Κατηγορία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος: Ονομασία δραστικής ουσίας Επίδραση Υπογλυκαιμικά από στόματος: ριπαγλινίδη Κλινικό σχόλιο ↔ LUM, IVA ↓ ριπαγλινίδης Λόγω της επαγωγής των CYP3A/2C8 από το LUM Μπορεί να απαιτείται μια υψηλότερη δόση της ριπαγλινίδης για να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor μπορεί να μειώσει την έκθεση στη ριπαγλινίδη, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητά της. Σημείωση: ↑ = αύξηση, ↓ = μείωση, ↔ = καμία μεταβολή, LUM = lumacaftor, IVA = ivacaftor.
- Βάσει κλινικών μελετών αλληλεπιδράσεων. Όλες οι άλλες αλληλεπιδράσεις που παρουσιάζονται έχουν προβλεφθεί. Εξετάσεις ούρων ψευδώς θετικές για την THC Έχουν υπάρξει αναφορές για προληπτικές εξετάσεις ούρων με ψευδώς θετικά αποτελέσματα για την τετραϋδροκανναβινόλη (THC) σε ασθενείς που λαμβάνουν Orkambi. Για την επαλήθευση των αποτελεσμάτων θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής μεθόδου επιβεβαίωσης. Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δύσπνοια (14,0%), διάρροια (11,0%) και ναυτία (10,2%). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν ηπατοχολικά συμβάντα, π.χ. αυξήσεις των τρανσαμινασών (0,5%), χολοστατική ηπατίτιδα (0,3%) και ηπατική εγκεφαλοπάθεια (0,1%). Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο Πίνακας 5 αντικατοπτρίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το lumacaftor/ivacaftor και τη μονοθεραπεία με ivacaftor από κλινικές δοκιμές, μετεγκριτικές μελέτες ασφάλειας και αυθόρμητες αναφορές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα σύμφωνα με τη συνθήκη MedDRA: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor και σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με ivacaftor Kατηγορία/οργανικό σύστημα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Ψυχιατρικές διαταραχές Αγγειακές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες πολύ συχνές συχνές Ρινοφαρυγγίτιδα* Λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινίτιδα μη γνωστής συχνότητας όχι συχνές πολύ συχνές όχι συχνές συχνές όχι συχνές πολύ συχνές συχνές Γαστρεντερικές διαταραχές πολύ συχνές Ηπατοχολικές διαταραχές συχνές συχνές Κατάθλιψη Υπέρταση Κεφαλαλγία, ζάλη* Ηπατική εγκεφαλοπάθεια† Ωταλγία*, δυσφορία του ωτός*, εμβοές*, υπεραιμία του τυμπανικού υμένα*, αιθουσαία διαταραχή* Συμφόρηση του ωτός* Ρινική συμφόρηση, δύσπνοια, παραγωγικός βήχας, παραγωγή πτυέλων αυξημένη Παθολογική αναπνοή, στοματοφαρυγγικό άλγος, συμφόρηση παραρρινίου κόλπου*, ρινόρροια, ερύθημα του φάρυγγα*, βρογχόσπασμος Κοιλιακό άλγος*, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, διάρροια, ναυτία Μετεωρισμός, έμετος Αυξήσεις των τρανσαμινασών 18 Kατηγορία/οργανικό σύστημα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Διερευνήσεις Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες όχι συχνές συχνές Χολοστατική ηπατίτιδα‡ Εξάνθημα συχνές Έμμηνος ρύση ακανόνιστη, δυσμηνόρροια, μητρορραγία, μάζα του μαστού* Μηνορραγία, αμηνόρροια, πολυμηνόρροια, φλεγμονή του μαστού*, γυναικομαστία*, διαταραχή της θηλής*, άλγος θηλής μαστού*, ολιγομηνόρροια Βακτήρια στα πτύελα* Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος Αυξημένη αρτηριακή πίεση του αίματος όχι συχνές πολύ συχνές συχνές όχι συχνές
- Ανεπιθύμητες ενέργειες και συχνότητες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς σε κλινικές μελέτες με μονοθεραπεία με ivacaftor. † 1 ασθενής εκ των 738 ‡ 2 ασθενείς εκ των 738 Τα δεδομένα ασφάλειας από μια μελέτη μετάβασης 96 εβδομάδων (809-105) ήταν συνεπή με τα δεδομένα ασφάλειας από τις μελέτες φάσης 3 (δοκιμές 809-103 και 809-104). Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ηπατοχολικές ανεπιθύμητες ενέργειες Κατά τη διάρκεια των δοκιμών 809-103 και 809-104, η συχνότητα εμφάνισης των μέγιστων επιπέδων των τρανσαμινασών (ALT ή AST) > 8, > 5 και > 3 x ULN ήταν 0,8%, 2,0% και 5,2%, και 0,5%, 1,9% και 5,1% σε ασθενείς υπό αγωγή με lumacaftor/ivacaftor και ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με τις τρανσαμινάσες ήταν 5,1% και 4,6% σε ασθενείς υπό αγωγή με lumacaftor/ivacaftor και εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Επτά ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες με αυξημένες τρανσαμινάσες που σχετίζονταν με το ήπαρ, συμπεριλαμβανομένων 3 με ταυτόχρονη αύξηση στην ολική χολερυθρίνη. Μετά τη διακοπή του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor, οι εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα ή βελτιώθηκαν ουσιαστικά σε όλους τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4). Μεταξύ των 7 ασθενών με προϋπάρχουσα κίρρωση ή/και πυλαία υπέρταση που έλαβαν τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, φάσης 3 μελέτες, επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας με αυξημένες ALT, AST, χολερυθρίνη και ηπατική εγκεφαλοπάθεια παρατηρήθηκαν σε έναν ασθενή. Το συμβάν εμφανίστηκε εντός 5 ημερών από την έναρξη της χορήγησης δόσης και αποκαταστάθηκε μετά τη διακοπή του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor (βλ. παράγραφο 4.4). Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά περιπτώσεις ρήξης της αντιρρόπησης της ηπατικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας που οδηγεί σε θάνατο, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με ΚΙ και προϋπάρχουσα κίρρωση με πυλαία υπέρταση που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor (βλ. παράγραφο 4.4). Αναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες Κατά τη διάρκεια των δοκιμών 809-103 και 809-104, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. θωρακική δυσφορία, δύσπνοια, βρογχόσπασμος και αναπνοή μη φυσιολογική) ήταν 26,3% σε ασθενείς υπό αγωγή με lumacaftor/ivacaftor σε σύγκριση με 17,0% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με χαμηλότερο FEV1 πριν από τη θεραπεία. Περίπου τα τρία τέταρτα των συμβάντων ξεκίνησαν κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας της θεραπείας, και στους περισσότερους ασθενείς αποκαταστάθηκαν 19 χωρίς διακοπή της χορήγησης δόσης. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, μη σοβαρές και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Κατά τη διάρκεια μιας φάσης 3β κλινικής μελέτης ανοικτής επισήμανσης 24 εβδομάδων (δοκιμή 809106) σε 46 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με προχωρημένη πνευμονοπάθεια (ppFEV1 < 40) [μέσος όρος ppFEV1 29,1 κατά την έναρξη (εύρος: 18,3 έως 42,0)], η επίπτωση των αναπνευστικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 65,2%. Στην υποομάδα των 28 ασθενών, οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία στην πλήρη δόση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor (2 δισκία κάθε 12 ώρες), η επίπτωση ήταν 71,4%, και στους 18 ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία σε μειωμένη δόση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor (1 δισκίο κάθε 12 ώρες για έως και 2 εβδομάδες, που στη συνέχεια αυξήθηκε στην πλήρη δόση), η επίπτωση ήταν 55,6%. Από τους ασθενείς που ξεκίνησαν τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor στην πλήρη δόση, ένας ασθενής εμφάνισε μια σοβαρή αναπνευστική ανεπιθύμητη ενέργεια, σε τρεις ασθενείς στη συνέχεια μειώθηκε η δόση και τρεις ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές αναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες, μειώσεις ή διακοπές της δόσης σε ασθενείς που ξεκίνησαν τη θεραπεία στη μισή δόση (βλ. παράγραφο 4.4). Ανωμαλίες εμμήνου ρύσης Κατά τη διάρκεια των δοκιμών 809-103 και 809-104, η επίπτωση συνδυασμένων ανωμαλιών της εμμήνου ρύσης (αμηνόρροια, δυσμηνόρροια, μηνορραγία, έμμηνος ρύση ακανόνιστη, μητρορραγία, ολιγομηνόρροια και πολυμηνόρροια) ήταν 9,9% σε γυναίκες ασθενείς υπό αγωγή με lumacaftor/ivacaftor σε σύγκριση με 1,7% σε γυναίκες ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Αυτά τα συμβάντα της εμμήνου ρύσης εμφανίστηκαν συχνότερα στο υποσύνολο των γυναικών ασθενών που λάμβαναν ορμονικά αντισυλληπτικά (25,0%) έναντι των ασθενών που δεν λάμβαναν ορμονικά αντισυλληπτικά (3,5%) (βλ. παράγραφο 4.5). Οι περισσότερες αντιδράσεις ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας και μη σοβαρές. Στις ασθενείς υπό αγωγή με lumacaftor/ivacaftor, περίπου τα δύο τρίτα αυτών των αντιδράσεων αποκαταστάθηκαν και η διάμεση διάρκεια ήταν 10 ημέρες. Αυξημένη αρτηριακή πίεση Κατά τη διάρκεια των δοκιμών 809-103 και 809-104, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίστηκαν με αυξημένη αρτηριακή πίεση (π.χ. υπέρταση, αρτηριακή πίεση αυξημένη) αναφέρθηκαν στο 0,9% (7/738) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor και σε κανέναν ασθενή από αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor (μέση αρχική 114 mmHg συστολική και 69 mmHg διαστολική), η μέγιστη αύξηση από τα αρχικά επίπεδα στη μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν 3,1 mmHg και 1,8 mmHg, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (μέση αρχική 114 mmHg συστολική και 69 mmHg διαστολική), η μέγιστη αύξηση από τα αρχικά επίπεδα στη μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν 0,9 mmHg και 0,9 mmHg, αντίστοιχα. Το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισε τιμή συστολικής αρτηριακής πίεσης > 140 mmHg ή διαστολική αρτηριακή πίεση > 90 mmHg τουλάχιστον δύο φορές ήταν 3,4% και 1,5% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 1,6% και 0,5% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4). Παιδιατρικός πληθυσμός Τα δεδομένα ασφάλειας του lumacaftor/ivacaftor αξιολογήθηκαν σε 46 ασθενείς ηλικίας 1 έως κάτω των 2 ετών (δοκιμή 809-122), 60 ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών (δοκιμή 809-115), 161 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (δοκιμές 809-011 και 809-109) και σε 194 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με ΚΙ οι οποίοι ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και έλαβαν τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor σε κλινικές μελέτες. Ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών συμπεριελήφθησαν στις δοκιμές 809-103 και 809-104. 20 Το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς είναι γενικά συνεπές με εκείνο σε ενήλικες ασθενείς. Ορισμένες επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί ειδικά για τον παιδιατρικό πληθυσμό. Τα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας από τρεις μελέτες επέκτασης 96 εβδομάδων σε 52, 57 και 239 ασθενείς ηλικίας 1 έτους και άνω (δοκιμή 809-124), 2 ετών και άνω (δοκιμή 809-116) και 6 ετών και άνω (δοκιμή 809-110), αντίστοιχα, που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR, ήταν γενικά συνεπή με τις προηγούμενες μελέτες 24 εβδομάδων. Οι προηγούμενες μελέτες είχαν πραγματοποιηθεί σε ασθενείς ηλικίας 1 έτους έως κάτω των 2 ετών (δοκιμή 809-122 προηγούμενη της 809-124), ηλικίας 2 έως 5 ετών (δοκιμή 809-115 προηγούμενη της 809-116) και ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (δοκιμή 809-011 και 809-109 προηγούμενες της 809-110). Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών για ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών Ηπατοχολικές ανεπιθύμητες ενέργειες Κατά τη διάρκεια μιας κλινικής μελέτης ανοιχτής επισήμανσης, φάσης 3 διάρκειας 24 εβδομάδων σε 58 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (δοκιμή 809-011), η συχνότητα εμφάνισης των μέγιστων επιπέδων των τρανσαμινασών (ALT ή AST) > 8, > 5 και > 3 x ULN ήταν 5,3%, 8,8% και 19,3%. Κανένας ασθενής δεν είχε επίπεδα ολικής χολερυθρίνης > 2 x ULN. Η χορήγηση δόσης του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor διατηρήθηκε ή ξεκίνησε εκ νέου με επιτυχία μετά από προσωρινή διακοπή σε όλους τους ασθενείς με αυξημένες τρανσαμινάσες, εκτός από 1 ασθενή που διέκοψε τη θεραπεία. Κατά τη διάρκεια μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο κλινικής μελέτης, φάσης 3 διάρκειας 24 εβδομάδων σε 204 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (δοκιμή 809-109), η συχνότητα εμφάνισης των μέγιστων επιπέδων των τρανσαμινασών (ALT ή AST) > 8, > 5 και > 3 x ULN ήταν 1,0%, 4,9% και 12,6% σε ασθενείς υπό αγωγή με lumacaftor/ivacaftor, και 2,0%, 3,0% και 7,9% σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Κανένας ασθενής δεν είχε επίπεδα ολικής χολερυθρίνης
2 x ULN. Δύο ασθενείς στην ομάδα lumacaftor/ivacaftor και δύο ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου διέκοψαν τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών. Αναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες Κατά τη διάρκεια μιας κλινικής μελέτης ανοιχτής επισήμανσης, φάσης 3 διάρκειας 24 εβδομάδων (δοκιμή 809-011) σε 58 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (ο μέσος όρος ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 91,4), η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του αναπνευστικού ήταν 6,9% (4/58). Κατά τη διάρκεια μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο κλινικής μελέτης φάσης 3 διάρκειας 24 εβδομάδων (δοκιμή 809-109) σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (ο μέσος όρος ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 89,8), η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του αναπνευστικού ήταν 18,4% σε ασθενείς υπό αγωγή με lumacaftor/ivacaftor και 12,9% σε ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο. Μια μείωση του ppFEV1 κατά την έναρξη της θεραπείας παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των διαδοχικών αξιολογήσεων σπιρομέτρησης μετά τη δόση. Η απόλυτη μεταβολή από πριν τη δόση στις 4 -έως- 6 ώρες μετά τη δόση ήταν -7,7 την ημέρα 1 και -1,3 την ημέρα 15 σε ασθενείς υπό αγωγή με lumacaftor/ivacaftor. Η μείωση μετά τη δόση αποκαταστάθηκε έως την εβδομάδα 16. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V. 21
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC: R07AX30 Μηχανισμός δράσης Η πρωτεΐνη CFTR είναι ένας δίαυλος χλωρίου η οποία υπάρχει στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων σε πολλαπλά όργανα. Η μετάλλαξη F508del επιδρά στην πρωτεΐνη CFTR με πολλούς τρόπους, κυρίως προκαλώντας δυσλειτουργία στην κυτταρική επεξεργασία και διακίνηση που μειώνει την ποσότητα της CFTR στην κυτταρική επιφάνεια. Η μικρή ποσότητα της F508del-CFTR που φτάνει στην κυτταρική επιφάνεια έχει χαμηλή πιθανότητα ανοίγματος ενός διαύλου (ελαττωματικός έλεγχος διαύλου). Το lumacaftor είναι ένας διορθωτής της CFTR που δρα άμεσα επί της F508del-CFTR προκειμένου να βελτιώσει την κυτταρική της επεξεργασία και διακίνηση, αυξάνοντας έτσι την ποσότητα της λειτουργικής CFTR στην κυτταρική επιφάνεια. Το ivacaftor είναι ένας ενισχυτής της CFTR που διευκολύνει την αυξημένη μεταφορά χλωρίου ενισχύοντας την πιθανότητα ανοίγματος ενός διαύλου (ή gating) της πρωτεΐνης CFTR στην κυτταρική επιφάνεια. Η συνδυασμένη επίδραση των lumacaftor και ivacaftor είναι η αυξημένη ποσότητα και λειτουργία της F508del-CFTR στην κυτταρική επιφάνεια, με αποτέλεσμα αυξημένη μεταφορά ιόντων χλωρίου. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους το lumacaftor βελτιώνει την κυτταρική επεξεργασία και διακίνηση της F508del-CFTR και το ivacaftor ενισχύει την F508del-CFTR δεν είναι γνωστοί. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Επιδράσεις στο χλώριο ιδρώτα Οι μεταβολές στο χλώριο ιδρώτα σε απόκριση στο lumacaftor μόνο του ή σε συνδυασμό με το ivacaftor αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάσης 2 κλινική δοκιμή σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 18 ετών και άνω. Στην εν λόγω δοκιμή, 10 ασθενείς (ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del-CFTR) ολοκλήρωσαν τη χορήγηση δόσης με lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες μόνο του για 28 ημέρες ακολουθούμενη από την προσθήκη του ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες για επιπλέον 28 ημέρες, και 25 ασθενείς (ομόζυγοι ή ετερόζυγοι για F508del) ολοκλήρωσαν τη χορήγηση δόσης με εικονικό φάρμακο. Η διαφορά θεραπείας μεταξύ της μονοθεραπείας με lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες και του εικονικού φαρμάκου που αξιολογήθηκε ως η μέση μεταβολή σε χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς έως την ημέρα 28 ήταν στατιστικά σημαντική στα -8,2 mmol/l (95% CI: -14, -2). Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του συνδυασμού lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες και του εικονικού φαρμάκου που αξιολογήθηκε ως η μέση μεταβολή σε χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς έως την ημέρα 56 ήταν στατιστικά σημαντική στα -11 mmol/l (95% CI: -18, -4). Στη δοκιμή 809-109 (βλ. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια) σε ασθενείς ομόζυγους για τη μετάλλαξη F508del-CFTR ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών, η διαφορά θεραπείας (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων) στο χλώριο ιδρώτα για την απόλυτη μεταβολή την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -24,9 mmol/l (ονομαστική P < 0,0001). Η διαφορά θεραπείας (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων) στο χλώριο ιδρώτα για τη μέση απόλυτη μεταβολή την ημέρα 15 και την 22 εβδομάδα 4 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4, -18,2, ονομαστική P < 0,0001). Μεταβολές στο FEV1 Οι μεταβολές στο ppFEV1 σε απόκριση στο lumacaftor μόνο του ή σε συνδυασμό με το ivacaftor αξιολογήθηκαν επίσης σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 2 σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 18 ετών και άνω. Η διαφορά θεραπείας μεταξύ της μονοθεραπείας με lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες και του εικονικού φαρμάκου που αξιολογήθηκε ως η μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 ήταν -4,6 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: -9,6, 0,4) από την τιμή αναφοράς έως την ημέρα 28, 4,2 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: -1,3, 9,7) από την τιμή αναφοράς έως την ημέρα 56 και 7,7 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 2,6, 12,8, στατιστικά σημαντική) από την ημέρα 28 έως την ημέρα 56 (μετά την προσθήκη του ivacaftor στη μονοθεραπεία με lumacaftor). Μείωση στον καρδιακό ρυθμό Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, φάσης 3 μελετών 24 εβδομάδων, παρατηρήθηκε μια μέγιστη μείωση στον μέσο καρδιακό ρυθμό των 6 παλμών ανά λεπτό (bpm) από τα αρχικά επίπεδα την ημέρα 1 και την ημέρα 15 περίπου 4 έως 6 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης. Μετά την ημέρα 15, δεν παρακολουθήθηκε ο καρδιακός ρυθμός στην περίοδο μετά τη χορήγηση δόσης σε αυτές τις μελέτες. Από την εβδομάδα 4, η μεταβολή στον μέσο καρδιακό ρυθμό πριν από τη χορήγηση της δόσης κυμαινόταν από 1 έως 2 bpm κάτω από τα αρχικά επίπεδα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor. Το ποσοστό των ασθενών με τιμές καρδιακού ρυθμού < 50 bpm υπό αγωγή ήταν 11% για ασθενείς που έλαβαν lumacaftor/ivacaftor, σε σύγκριση με 4,9% για ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στο διάστημα QTc ή την αρτηριακή πίεση σε μια διεξοδική κλινική μελέτη του QT για την αξιολόγηση του lumacaftor 600 mg άπαξ ημερησίως/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες και του lumacaftor 1000 mg άπαξ ημερησίως/ivacaftor 450 mg κάθε 12 ώρες. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Δοκιμές σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω οι οποίοι είναι ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor σε ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι είναι ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές 1.108 κλινικά σταθερών ασθενών με ΚΙ, στην οποία 737 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. Οι ασθενείς σε αμφότερες τις δοκιμές τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 για να λάβουν lumacaftor 600 mg εφάπαξ ημερησίως/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες, lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο της μελέτης με τροφή που περιείχε λίπος για 24 εβδομάδες επιπρόσθετα στις συνταγογραφηθείσες θεραπείες για ΚΙ (π.χ., βρογχοδιασταλτικά, εισπνεόμενα αντιβιοτικά, δορνάση άλφα και υπέρτονο διάλυμα φυσιολογικού ορού). Οι ασθενείς από αυτές τις δοκιμές ήταν επιλέξιμοι να μεταφερθούν σε μια τυφλή μελέτη επέκτασης. Η δοκιμή 809-103 αξιολόγησε 549 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 25,1 έτη) με ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (ppFEV1) κατά τη διαλογή μεταξύ 40-90 (μέσος όρος ppFEV1 60,7 κατά την έναρξη [εύρος: 31,1 έως 94,0]). Η δοκιμή 809-104 αξιολόγησε 559 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 25,0 έτη) με ppFEV1 κατά τη διαλογή μεταξύ 40-90 (μέσος όρος ppFEV1 60,5 κατά την έναρξη [εύρος: 31,3 έως 99,8]). Ασθενείς με ιστορικό αποικισμού από οργανισμούς όπως Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, ή Mycobacterium abscessus ή που είχαν 3 ή 23 περισσότερες μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 φορές το ULN ή ολική χολερυθρίνη ≥ 2 φορές το ULN) αποκλείστηκαν. Το τελικό σημείο της πρωταρχικής αποτελεσματικότητας σε αμφότερες τις μελέτες ήταν η απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ppFEV1 την εβδομάδα 24. Άλλες μεταβλητές αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τη σχετική μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ppFEV1, την απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στον ΔΜΣ, την απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R, το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη ≥ 5% σχετική μεταβολή από την αρχική τιμή στο ppFEV1 την εβδομάδα 24 και τον αριθμό των πνευμονικών παροξύνσεων (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που απαιτούσαν νοσηλεία ή ενδοφλέβια αντιβιοτική θεραπεία) μέχρι την εβδομάδα 24. Σε αμφότερες τις δοκιμές, η θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 (βλ. Πίνακα 6). Η μέση βελτίωση στο ppFEV1 είχε ταχεία έναρξη (ημέρα 15) και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας. Την ημέρα 15, η διαφορά θεραπείας μεταξύ lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες και εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI) στο ppFEV1 από την τιμή αναφοράς ήταν 2,51 ποσοστιαίες μονάδες στις συγκεντρωτικές δοκιμές 809-103 και 809-104 (P < 0,0001). Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στο ppFEV1 ανεξάρτητα από την ηλικία, τη βαρύτητα της νόσου, το φύλο και τη γεωγραφική περιοχή. Οι φάσης 3 δοκιμές του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor περιλάμβαναν 81 ασθενείς με ppFEV1 < 40 κατά την έναρξη. Η διαφορά θεραπείας σε αυτήν την υποομάδα ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ppFEV1 ≥ 40. Την εβδομάδα 24, η διαφορά θεραπείας μεταξύ lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες και εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI) στο ppFEV1 από την τιμή αναφοράς στις συγκεντρωτικές δοκιμές 809-103 και 809-104 ήταν 3,39 ποσοστιαίες μονάδες (P = 0,0382) για ασθενείς με ppFEV1 < 40 και 2,47 ποσοστιαίες μονάδες (P < 0,0001) για ασθενείς με ppFEV1 ≥ 40. Πίνακας 6: Περίληψη των πρωταρχικών και βασικών δευτερευόντων αποτελεσμάτων στις δοκιμές 809-103 και 809-104* Δοκιμή 809-103 Απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 την εβδομάδα 24 (ποσοστια ίες μονάδες) Σχετική μεταβολή στο ppFEV1 την εβδομάδα 24 (%) Δοκιμή 809-104 Συγκεντρωτικές (δοκιμές 809-103 και 809-104) LUM 400 mg κάθε Εικονικό 12 ώρες/IVA φάρμακο 250 mg κάθε (n = 371) 12 ώρες (n = 369) Εικονικό φάρμακο (n = 184) LUM 400 mg κάθε 12 ώρες/IVA 250 mg κάθε 12 ώρες (n = 182) Εικονικό φάρμακο (n = 187) LUM 400 mg κάθε 12 ώρες/IVA 250 mg κάθε 12 ώρες (n = 187)
2,41 (P = 0,0003)†
2,65 (P = 0,0011)†
2,55 (P < 0,0001) Μεταβολή -0,73 εντός (P = 0,2168) ομάδας 1,68 (P = 0,0051) -0,02 (P = 0,9730) 2,63 (P < 0,0001) -0,39 (P < 0,3494) 2,16 (P < 0,0001) Διαφορά θεραπείας 4,15 (P = 0,0028)†
4,69 (P = 0,0009)†
4,4 (P < 0,0001) 3,3 (P = 0,0011) 0,16 (P = 0,8793) 4,85 (P < 0,0001) -0,34 (P = 0,6375) 4,1 (P < 0,0001) Διαφορά θεραπείας
Μεταβολή -0,85 εντός (P = 0,3934) ομάδας 24 Δοκιμή 809-103 Εικονικό φάρμακο (n = 184) Απόλυτη μεταβολή στον ΔΜΣ την εβδομάδα 24 (kg/m2) Απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογ ία του αναπνευσ τικού τομέα του CFQ-R την εβδομάδα 24 (μονάδες) Ποσοστό ασθενών με ≥ 5% σχετική μεταβολή στο ppFEV1 την εβδομάδα 24 Αριθμός πνευμονικ ών παροξύνσ εων μέχρι την εβδομάδα 24 Διαφορά θεραπείας
LUM 400 mg κάθε 12 ώρες/IVA 250 mg κάθε 12 ώρες (n = 182) 0,13 (P = 0,1938) Δοκιμή 809-104 Εικονικό φάρμακο (n = 187)
LUM 400 mg κάθε 12 ώρες/IVA 250 mg κάθε 12 ώρες (n = 187) 0,36 (P < 0,0001)† Συγκεντρωτικές (δοκιμές 809-103 και 809-104) LUM 400 mg κάθε Εικονικό 12 ώρες/IVA φάρμακο 250 mg κάθε (n = 371) 12 ώρες (n = 369) 0,24
(P = 0,0004) Μεταβολή 0,19 εντός (P = 0,0065) ομάδας 0,32 (P < 0,0001) 0,07 (P = 0,2892) 0,43 (P < 0,0001) 0,13 (P = 0,0066) 0,37 (P < 0,0001) Διαφορά θεραπείας 1,5 (P = 0,3569)
2,9 (P = 0,0736)
2,2 (P = 0,0512) 2,6 (P = 0,0295) 2,8 (P = 0,0152) 5,7 (P < 0,0001) 1,9 (P = 0,0213) 4,1 (P < 0,0001)
Μεταβολή 1,1 εντός (P = 0,3423) ομάδας % 25% 32% 26% 41% 26% 37% Λόγος πιθανοτήτ ων
1,43 (P = 0,1208)
1,90 (P = 0,0032)
1,66 (P = 0,0013) 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)
0,66 (P = 0,0169)
0,57 (P = 0,0002)
0,61 (P < 0,0001)
συμβάντω ν (συχνότητ α ανά 48 εβδομάδες ) Λόγος συχνοτήτ ων Σε κάθε μελέτη, πραγματοποιήθηκε μια διαδικασία ελέγχου με ιεραρχική σειρά εντός κάθε σκέλους ενεργού θεραπείας για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία έναντι του εικονικού φαρμάκου. Για στατιστική σημασία, απαιτήθηκε επίπεδο σημαντικότητας P ≤ 0,0250 σε κάθε βήμα και για όλους τους προηγούμενους από αυτό ελέγχους. †Υποδεικνύει στατιστική σημασία επιβεβαιωμένη στην διαδικασία ελέγχου με ιεραρχική σειρά. Την εβδομάδα 24, το ποσοστό των ασθενών που παρέμειναν ελεύθεροι από πνευμονικές παροξύνσεις ήταν σημαντικά μεγαλύτερο για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στη συγκεντρωτική ανάλυση, ο λόγος συχνοτήτων παροξύνσεων μέχρι την εβδομάδα 24 σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες, n = 369) ήταν 0,61 (P < 0,0001), που αντιπροσώπευε μια μείωση κατά 39% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα συμβάντων ανά έτος, σε ετήσια βάση έως 48 εβδομάδες, ήταν 0,70 στην ομάδα των lumacaftor/ivacaftor και 1,14 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για παροξύνσεις που απαιτούν νοσηλεία έναντι του εικονικού φαρμάκου κατά 61% (λόγος συχνοτήτων = 0,39, P < 0,0001, 25 συχνότητα συμβάντων ανά 48 εβδομάδες 0,17 για τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor και 0,45 για το εικονικό φάρμακο) και μείωσε τις παροξύνσεις που απαιτούν θεραπεία με ενδοφλέβια αντιβιοτικά κατά 56% (λόγος συχνοτήτων = 0,44, P < 0,0001, συχνότητα συμβάντων ανά 48 εβδομάδες 0,25 για τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor και 0,58 για το εικονικό φάρμακο). Αυτά τα αποτελέσματα δεν θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικά στο πλαίσιο του ελέγχου με ιεραρχική σειρά για τις επιμέρους μελέτες. Δοκιμή μετάβασης για τη μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα Η δοκιμή 809-105 ήταν μια φάσης 3, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική, μελέτη μετάβασης επέκτασης σε ασθενείς με ΚΙ που περιλάμβανε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω από τις δοκιμές 809103 και 809-104. Αυτή η δοκιμή επέκτασης σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor. Εκ των 1.108 ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε θεραπεία στη δοκιμή 809-103 ή τη δοκιμή 809-104, χορηγήθηκε δόση σε 1.029 (93%) και έλαβαν δραστική θεραπεία (lumacaftor 600 mg εφάπαξ ημερησίως/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες ή lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες) στη δοκιμή 809-105 για έως και επιπλέον 96 εβδομάδες (δηλαδή έως και συνολικά 120 εβδομάδες). H πρωτεύουσα ανάλυση αποτελεσματικότητας αυτής της μελέτης επέκτασης περιλάμβανε δεδομένα έως και την εβδομάδα 72 της δοκιμής 809-105 με μια ανάλυση ευαισθησίας που περιλάμβανε δεδομένα έως και την εβδομάδα 96 της δοκιμής 809-105. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor στη δοκιμή 809-103 ή τη δοκιμή 809-104 εμφάνισαν μια επίδραση που διατηρήθηκε σε σχέση με την τιμή αναφοράς μετά από επιπλέον 96 εβδομάδες στη δοκιμή 809-105. Για τους ασθενείς που άλλαξαν από θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε δραστική θεραπεία, παρατηρήθηκαν μεταβολές παρόμοιες με εκείνες των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor στη δοκιμή 809-103 ή τη δοκιμή 809-104 (βλ. Πίνακα 6). Αποτελέσματα από τη δοκιμή 809-105 παρουσιάζονται στο Σχήμα 1 και τον Πίνακα 7. Απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1, Μέσες τιμές ελαχίστων τετραγώνων (95% CI) Σχήμα 1. Απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 σε κάθε επίσκεψη† Έναρξη Η Εβδ. Εβδ. 15 4 8 Εβδ. 16 Εβδ. Η15 Εβδ. Εβδ. 24 επέκ. επέκ. 8 επέκ. 16 Εβδ. επέκ. 24 Εβδ. επέκ. 36 Εβδ. επέκ. 48 Εβδ. επέκ. 60 Εβδ. επέκ. 72 Εβδ. επέκ. 84 Επίσκεψη LUM 400 mg κάθε 12 ώρες/IVA 250 mg κάθε 12 ώρες Εικονικό φάρμακο/LUM 400 mg κάθε 12 ώρες /IVA 250 mg κάθε 12 ώρες Εικονικό φάρμακο † Από τις δοκιμές 809-103, 809-104 και 809-105. 26 Εβδ. επέκ. 96 Πίνακας 7: Μακροχρόνια επίδραση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor στη δοκιμή 809-105 Αλλαγή από εικονικό φάρμακο σε lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες (n = 176)** (n = 369)† Μέσες τιμές Μέσες ελαχίστων τιμές Τιμή αναφοράς και τετραγών ελαχίστων Μέση Μέση τελικό σημείο ων τετραγώνω τιμή τιμή τιμή P τιμή P (SD) (95% CI) (SD) ν (95% CI) Τιμή αναφοράς του 60,2 60,5 ppFEV1‡ (14,7) (14,1) Απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς του ppFEV1 (ποσοστιαίες μονάδες) (n = 134) 1,5 (0,2, 2,9) Εβδομάδα επέκτασης 72 Εβδομάδα επέκτασης 96 (n = 273) 0,5 (-0,4, 1,5) 0,0254 (n = 75) 0,8 (-0,8, 2,3) 0,3495 (n = 147) 0,5 (-0,7, 1,6) 0,2806 0,4231 Σχετική μεταβολή από την τιμή αναφοράς του ppFEV1 (%) (n = 134) 2,6 (0,2, 5,0) Εβδομάδα επέκτασης 72 Εβδομάδα επέκτασης 96 (n = 273) 1,4 (-0,3, 3,2) 0,0332 (n = 75) 1,1 (-1,7, 3,9) 0,4415 (n = 147) 1,2 (-0,8, 3,3) 0,1074 0,2372 Τιμή αναφοράς ΔΜΣ 20,9 21,5 (kg/m2)‡ (2,8) (3,0) Απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στον ΔΜΣ (kg/m2) (n = 145) 0,62 (0,45, 0,79) Εβδομάδα επέκτασης 72 Εβδομάδα επέκτασης 96 Τιμή αναφοράς βαθμολογίας του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R (μονάδες)‡ (n = 80) 0,76 (0,56, 0,97) 70,4 (18,5) (n = 289) 0,69 (0,56, 0,81) < 0,0001 < 0,0001 (n = 155) 0,96 (0,81, 1,11) 68,3 (18,0) 27 < 0,0001 < 0,0001 Αλλαγή από εικονικό φάρμακο σε lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες (n = 176)** (n = 369)† Μέσες τιμές Μέσες ελαχίστων τιμές Τιμή αναφοράς και τετραγών ελαχίστων Μέση Μέση τελικό σημείο ων τετραγώνω τιμή τιμή (SD) (95% CI) τιμή P (SD) ν (95% CI) τιμή P Απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R (μονάδες) Εβδομάδα επέκτασης 72 Εβδομάδα επέκτασης 96 (n = 135) 3,3 (0,7, 5,9) (n = 81) 0,5 (-2,7, 3,6) 0,0124 (n = 269) 5,7 (3,8, 7,5) < 0,0001 0,7665 (n = 165) 3,5 (1,3, 5,8) 0,0018 Αριθμός πνευμονικών παροξύνσεων (συμβάντα)** † *** Αριθμός συμβάντων ανά ασθενο-έτος (95% CI) (συχνότητα ανά 48 εβδομάδες) 0,69 (0,56, 0,85) 0,65 (0,56, 0,75) Αριθμός συμβάντων που απαιτούν εισαγωγή σε νοσοκομείο ανά ασθενο-έτος (95% CI) (συχνότητα ανά 48 εβδομάδες) 0,30 (0,22, 0,40) 0,24 (0,19, 0,29) Αριθμός συμβάντων που απαιτούν ενδοφλέβια αντιβιοτικά ανά ασθενο-έτος (95% CI) (συχνότητα ανά 48 εβδομάδες) 0,37 (0,29, 0,49) 0,32 (0,26, 0,38)
- Συνολικά το 82% (421 από τους 516 επιλέξιμους ασθενείς) ολοκλήρωσε 72 εβδομάδες αυτής της μελέτης. Το 42% ολοκλήρωσε 96 εβδομάδες. Η πλειοψηφία των ασθενών διέκοψε για λόγους εκτός της ασφάλειας. ** Για τους ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τις δοκιμές 809-103 και 809-104 (ομάδα που άλλαξε από εικονικό φάρμακο σε lumacaftor/ivacaftor) η συνολική έκθεση ήταν έως και 96 εβδομάδες. Η εικόνα της ομάδας δοσολογίας lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες είναι συνεπής με τη συνιστώμενη δοσολογία. *** Η συχνότητα συμβάντων ανά ασθενο-έτος ετησιοποιήθηκε στις 48 εβδομάδες. † Για τους ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τις δοκιμές 809-103 και 809-104 (ομάδα που συνέχισε από lumacaftor/ivacaftor σε lumacaftor/ivacaftor) η συνολική έκθεση ήταν έως και 120 εβδομάδες. Η εικόνα της ομάδας δοσολογίας lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες είναι συνεπής με τη συνιστώμενη δοσολογία. ‡ Η τιμή αναφοράς για την ομάδα που άλλαξε από εικονικό φάρμακο σε lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες ήταν η τιμή αναφοράς της δοκιμής 809-105. Η τιμή αναφοράς για την ομάδα lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες ήταν η τιμή αναφοράς των δοκιμών 809-103 και 809-104. 28 Δοκιμή σε ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι είναι ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR Η δοκιμή 809-102 ήταν μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάσης 2 δοκιμή σε 125 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 18 ετών και άνω που είχαν ppFEV1 από 40 έως 90, συμπεριλαμβανομένου, και είχαν τη μετάλλαξη F508del στο ένα αλληλόμορφο συν ένα δεύτερο αλληλόμορφο με μια μετάλλαξη που προβλέπεται να έχει ως αποτέλεσμα την έλλειψη παραγωγής CFTR ή μια CFTR που δεν ανταποκρίνεται στο ivacaftor in vitro. Οι ασθενείς έλαβαν είτε τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor (n = 62) είτε εικονικό φάρμακο (n = 63) επιπρόσθετα στις συνταγογραφηθείσες θεραπείες για ΚΙ. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία, όπως καθορίζεται από τη μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς την ημέρα 56 στο ppFEV1. Η θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor δεν οδήγησε σε σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ΚΙ ετερόζυγους για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR (διαφορά θεραπείας 0,60 [P = 0,5978]) ούτε σε ουσιαστικές βελτιώσεις στον ΔΜΣ ή το σωματικό βάρος (βλ. παράγραφο 4.4). Παιδιατρικός πληθυσμός Δοκιμές σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών οι οποίοι είναι ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR Η Δοκιμή 809-109 ήταν μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη φάσης 3 διάρκειας 24 εβδομάδων σε 204 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (μέση ηλικία τα 8,8 έτη). Η Δοκιμή 809-109 αξιολόγησε άτομα με δείκτη κάθαρσης πνευμόνων (LCI2.5) ≥ 7,5 κατά την αρχική επίσκεψη διαλογής (μέσος LCI2.5 10,28 κατά την έναρξη [εύρος: 6,55 έως 16,38]) και ppFEV1 ≥ 70 κατά τη διαλογή (μέσος όρος ppFEV1 89,8 κατά την έναρξη [εύρος: 48,6 έως 119,6]). Οι ασθενείς έλαβαν είτε lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες (n = 103) ή εικονικό φάρμακο (n = 101) επιπρόσθετα στις συνταγογραφηθείσες θεραπείες τους για ΚΙ. Ασθενείς που είχαν 2 ή περισσότερες μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 φορές το ULN), ή ALT ή AST > 5 φορές το ULN, ή ολική χολερυθρίνη > 2 φορές το ULN αποκλείστηκαν. Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η απόλυτη μεταβολή στον LCI2.5 από την έναρξη έως την εβδομάδα 24. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τη μέση απόλυτη μεταβολή από την έναρξη στο χλώριο ιδρώτα την ημέρα 15 και εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 24 (βλ. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις), την απόλυτη μεταβολή στον ΔΜΣ από την έναρξη την εβδομάδα 24, την απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 24. Αυτά τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 παρακάτω: Πίνακας 8: Περίληψη των πρωταρχικών και βασικών δευτερευόντων αποτελεσμάτων στη δοκιμή 809-109 Πρωτεύον τελικό σημείο Απόλυτη μεταβολή στον δείκτη κάθαρσης πνευμόνων (LCI2.5) από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 24 Διαφορά θεραπείας Μεταβολή εντός ομάδας Βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία* Απόλυτη μεταβολή στον Διαφορά θεραπείας ΔΜΣ την εβδομάδα 24 2 (kg/m) Μεταβολή εντός ομάδας 29 Εικονικό φάρμακο (n = 101) LUM 200 mg/IVA 250 mg κάθε 12 ώρες (n = 103)
-1,09 (P < 0,0001) 0,08 (P = 0,5390) -1,01 (P < 0,0001)
0,27 (P = 0,0002) 0,11 (P = 0,2522) 0,38 (P < 0,0001) Απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R μέχρι την εβδομάδα 24 (μονάδες) Διαφορά θεραπείας
2,5 (P = 0,0628) Μεταβολή εντός ομάδας 3,0 (P = 0,0035) 5,5 (P < 0,0001)
- Η δοκιμή περιλάμβανε βασικά δευτερεύοντα και άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία. Το ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 αξιολογήθηκε επίσης ως κλινικά σημαντικό άλλο δευτερεύον τελικό σημείο. Στους ασθενείς υπό αγωγή με lumacaftor/ivacaftor, η διαφορά θεραπείας για την απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 24 ήταν 2,4 (P = 0,0182). Οι ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 ετών και άνω από τη δοκιμή 809-011 και τη δοκιμή 809-109 συμπεριλήφθηκαν σε μια πολυκεντρική, μελέτη μετάβασης επέκτασης φάσης 3 (δοκιμή 809-110). Αυτή η δοκιμή επέκτασης σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor. Εκ των 262 ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε θεραπεία στη δοκιμή 809-011 ή τη δοκιμή 809-109, χορηγήθηκε δόση σε 239 (91%) και έλαβαν δραστική θεραπεία (οι ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών έλαβαν lumacaftor 200 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες, οι ασθενείς ηλικίας ≥12 ετών έλαβαν lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες) στη μελέτη επέκτασης για έως και επιπλέον 96 εβδομάδες (δηλαδή έως και συνολικά 120 εβδομάδες) (βλ. παράγραφο 4.8). Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας και η συχνότητα των συμβάντων πνευμονικών παροξύνσεων ανά ασθενο-έτος παρουσιάζονται στον Πίνακα 9. Πίνακας 9: Μακροχρόνια επίδραση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor στη δοκιμή 809110 Αλλαγή από εικονικό φάρμακο σε lumacaftor/ivacaftor - lumacaftor/ivacaftor lumacaftor/ivacaftor (ΕικΦ-L/I) (L/I-L/I) (n = 96)* (n = 143)* Μέση τιμή Μέση τιμή Τιμή αναφοράς και ελαχίστων ελαχίστων τελικό σημείο τετραγώνων τετραγώνων Μέση τιμή Μέση τιμή (SD) (95% CI) (SD) (95% CI) n = 101 n = 128 Τιμή αναφοράς του LCI2.5‡** 10,26 (2,24) 10,24 (2,42) Απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στον LCI2.5 (n = 69) -0,86 (-1,33, -0,38) Εβδομάδα επέκτασης 96 Τιμή αναφοράς ΔΜΣ (kg/m2)‡ n = 101 16,55 (1,96) (n = 88) -0,85 (-1,25, -0,45) n = 161 16,56 (1,77) Απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στον ΔΜΣ (kg/m2) (n = 130) 1,78 (1,56, 1,99) (n = 83) 2,04 (1,77, 2,31) Εβδομάδα επέκτασης 96 n = 78 n = 135 30 Πίνακας 9: Μακροχρόνια επίδραση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor στη δοκιμή 809110 Αλλαγή από εικονικό φάρμακο σε lumacaftor/ivacaftor - lumacaftor/ivacaftor lumacaftor/ivacaftor (ΕικΦ-L/I) (L/I-L/I) (n = 96)* (n = 143)* Μέση τιμή Μέση τιμή Τιμή αναφοράς και ελαχίστων ελαχίστων τελικό σημείο τετραγώνων τετραγώνων Μέση τιμή Μέση τιμή (SD) (95% CI) (SD) (95% CI) Τιμή αναφοράς 77,1 78,5 βαθμολογίας του (15,5) (14,3) αναπνευστικού τομέα του CFQ-R‡ (μονάδες) Απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R (μονάδες) Εβδομάδα επέκτασης 96 (n = 65) 6,6 (3,1, 10,0) (n = 108) 7,4 (4,8, 10,0) Αριθμός πνευμονικών παροξύνσεων (συμβάντα) (FAS και ROS δοκιμής 809-109)† n = 96 n = 103 Αριθμός συμβάντων 0,30 0,45 ανά ασθενο-έτος (95% (0,21, 0,43) (0,33, 0,61) CI)
- Άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη δοκιμή 809-109 (n=96) και πέρασαν σε δραστική θεραπεία με LUM/IVA στη μελέτη προέκτασης (ΕικΦ-L/I). Άτομα που έλαβαν LUM/IVA σε οποιαδήποτε προηγούμενη μελέτη [δοκιμή 809-011 (n = 49) ή δοκιμή 809-109 (n = 94)] και συνέχισαν τη δραστική θεραπεία με LUM/IVA στην επέκταση (L/I-L/I). ‡ Τιμή αναφοράς και για τις δύο ομάδες (ΕικΦ-L/I και L/I-L/I) ήταν η τιμή αναφοράς στη δοκιμή 809-011 και τη δοκιμή 809-109 (προηγούμενη μελέτη) και το αντίστοιχο n αναφέρεται στο σύνολο ανάλυσης στην προηγούμενη μελέτη. ** Η υπομελέτη LCI περιλάμβανε 117 άτομα στην ομάδα L/I-L/I και 96 άτομα στην ομάδα ΕικΦ-L/I. † FAS = το πλήρες σύνολο ανάλυσης (n = 103) περιλαμβάνει άτομα που έλαβαν L/I στη δοκιμή 809-109 και στη δοκιμή 809110, τα οποία αξιολογήθηκαν κατά την αθροιστική περίοδο μελέτης για L/I, ROS = το σύνολο μετάβασης (n = 96) περιλαμβάνει άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη δοκιμή 809-109 και L/I στη δοκιμή 809-110, τα οποία αξιολογήθηκαν κατά την τρέχουσα περίοδο μελέτης για τη δοκιμή 809-110. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Orkambi σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).