ORKAMBI(ορκαμμπη)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC: R07AX30

Μηχανισμός δράσης

Η πρωτεΐνη CFTR είναι ένας δίαυλος χλωρίου η οποία υπάρχει στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων σε πολλαπλά όργανα. Η μετάλλαξη F508del επιδρά στην πρωτεΐνη CFTR με πολλούς τρόπους, κυρίως προκαλώντας δυσλειτουργία στην κυτταρική επεξεργασία και διακίνηση που μειώνει την ποσότητα της CFTR στην κυτταρική επιφάνεια. Η μικρή ποσότητα της F508del-CFTR που φτάνει στην κυτταρική επιφάνεια έχει χαμηλή πιθανότητα ανοίγματος ενός διαύλου (ελαττωματικός έλεγχος διαύλου). Το lumacaftor είναι ένας διορθωτής της CFTR που δρα άμεσα επί της F508del-CFTR προκειμένου να βελτιώσει την κυτταρική της επεξεργασία και διακίνηση, αυξάνοντας έτσι την ποσότητα της λειτουργικής CFTR στην κυτταρική επιφάνεια. Το ivacaftor είναι ένας ενισχυτής της CFTR που διευκολύνει την αυξημένη μεταφορά χλωρίου ενισχύοντας την πιθανότητα ανοίγματος ενός διαύλου (ή gating) της πρωτεΐνης CFTR στην κυτταρική επιφάνεια. Η συνδυασμένη επίδραση των lumacaftor και ivacaftor είναι η αυξημένη ποσότητα και λειτουργία της F508del-CFTR στην κυτταρική επιφάνεια, με αποτέλεσμα αυξημένη μεταφορά ιόντων χλωρίου. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους το lumacaftor βελτιώνει την κυτταρική επεξεργασία και διακίνηση της F508del-CFTR και το ivacaftor ενισχύει την F508del-CFTR δεν είναι γνωστοί.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επιδράσεις στο χλώριο ιδρώτα

Οι μεταβολές στο χλώριο ιδρώτα σε απόκριση στο lumacaftor μόνο του ή σε συνδυασμό με το ivacaftor αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάσης 2 κλινική δοκιμή σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 18 ετών και άνω. Στην εν λόγω δοκιμή, 10 ασθενείς (ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del-CFTR) ολοκλήρωσαν τη χορήγηση δόσης με lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες μόνο του για 28 ημέρες ακολουθούμενη από την προσθήκη του ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες για επιπλέον 28 ημέρες, και 25 ασθενείς (ομόζυγοι ή ετερόζυγοι για F508del) ολοκλήρωσαν τη χορήγηση δόσης με εικονικό φάρμακο. Η διαφορά θεραπείας μεταξύ της μονοθεραπείας με lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες και του εικονικού φαρμάκου που αξιολογήθηκε ως η μέση μεταβολή σε χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς έως την ημέρα 28 ήταν στατιστικά σημαντική στα -8,2 mmol/l (95% CI: -14, -2). Η διαφορά θεραπείας μεταξύ του συνδυασμού lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες και του εικονικού φαρμάκου που αξιολογήθηκε ως η μέση μεταβολή σε χλώριο ιδρώτα από την τιμή αναφοράς έως την ημέρα 56 ήταν στατιστικά σημαντική στα -11 mmol/l (95% CI: -18, -4). Στη δοκιμή 809-109 (βλ. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια) σε ασθενείς ομόζυγους για τη μετάλλαξη F508del-CFTR ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών, η διαφορά θεραπείας (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων) στο χλώριο ιδρώτα για την απόλυτη μεταβολή την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -24,9 mmol/l (ονομαστική P < 0,0001). Η διαφορά θεραπείας (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων) στο χλώριο ιδρώτα για τη μέση απόλυτη μεταβολή την ημέρα 15 και την εβδομάδα 4 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4, -18,2, ονομαστική P < 0,0001).

Μεταβολές στο FEV1

Οι μεταβολές στο ppFEV1 σε απόκριση στο lumacaftor μόνο του ή σε συνδυασμό με το ivacaftor αξιολογήθηκαν επίσης σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 2 σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 18 ετών και άνω. Η διαφορά θεραπείας μεταξύ της μονοθεραπείας με lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες και του εικονικού φαρμάκου που αξιολογήθηκε ως η μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 ήταν -4,6 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: -9,6, 0,4) από την τιμή αναφοράς έως την ημέρα 28, 4,2 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: -1,3, 9,7) από την τιμή αναφοράς έως την ημέρα 56 και 7,7 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 2,6, 12,8, στατιστικά σημαντική) από την ημέρα 28 έως την ημέρα 56 (μετά την προσθήκη του ivacaftor στη μονοθεραπεία με lumacaftor).

Μείωση στον καρδιακό ρυθμό

Κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, φάσης 3 μελετών 24 εβδομάδων, παρατηρήθηκε μια μέγιστη μείωση στον μέσο καρδιακό ρυθμό των 6 παλμών ανά λεπτό (bpm) από τα αρχικά επίπεδα την ημέρα 1 και την ημέρα 15 περίπου 4 έως 6 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης. Μετά την ημέρα 15, δεν παρακολουθήθηκε ο καρδιακός ρυθμός στην περίοδο μετά τη χορήγηση δόσης σε αυτές τις μελέτες. Από την εβδομάδα 4, η μεταβολή στον μέσο καρδιακό ρυθμό πριν από τη χορήγηση της δόσης κυμαινόταν από 1 έως 2 bpm κάτω από τα αρχικά επίπεδα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor. Το ποσοστό των ασθενών με τιμές καρδιακού ρυθμού < 50 bpm υπό αγωγή ήταν 11% για ασθενείς που έλαβαν lumacaftor/ivacaftor, σε σύγκριση με 4,9% για ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στο διάστημα QTc ή την αρτηριακή πίεση σε μια διεξοδική κλινική μελέτη του QT για την αξιολόγηση του lumacaftor 600 mg άπαξ ημερησίως/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες και του lumacaftor 1000 mg άπαξ ημερησίως/ivacaftor 450 mg κάθε 12 ώρες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Δοκιμές σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω οι οποίοι είναι ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR

Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor σε ασθενείς με ΚΙ οι οποίοι είναι ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές 1.108 κλινικά σταθερών ασθενών με ΚΙ, στην οποία 737 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. Οι ασθενείς σε αμφότερες τις δοκιμές τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 για να λάβουν lumacaftor 600 mg εφάπαξ ημερησίως/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες, lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες ή εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο της μελέτης με τροφή που περιείχε λίπος για 24 εβδομάδες επιπρόσθετα στις συνταγογραφηθείσες θεραπείες για ΚΙ (π.χ., βρογχοδιασταλτικά, εισπνεόμενα αντιβιοτικά, δορνάση άλφα και υπέρτονο διάλυμα φυσιολογικού ορού). Οι ασθενείς από αυτές τις δοκιμές ήταν επιλέξιμοι να μεταφερθούν σε μια τυφλή μελέτη επέκτασης. Η δοκιμή 809-103 αξιολόγησε 549 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 25,1 έτη) με ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 (ppFEV1) κατά τη διαλογή μεταξύ 40-90 (μέσος όρος ppFEV1 60,7 κατά την έναρξη [εύρος: 31,1 έως 94,0]). Η δοκιμή 809-104 αξιολόγησε 559 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 25,0 έτη) με ppFEV1 κατά τη διαλογή μεταξύ 40-90 (μέσος όρος ppFEV1 60,5 κατά την έναρξη [εύρος: 31,3 έως 99,8]). Ασθενείς με ιστορικό αποικισμού από οργανισμούς όπως Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, ή Mycobacterium abscessus ή που είχαν 3 ή περισσότερες μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 φορές το ULN ή ολική χολερυθρίνη ≥ 2 φορές το ULN) αποκλείστηκαν. Το τελικό σημείο της πρωταρχικής αποτελεσματικότητας σε αμφότερες τις μελέτες ήταν η απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ppFEV1 την εβδομάδα 24. Άλλες μεταβλητές αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τη σχετική μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ppFEV1, την απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στον ΔΜΣ, την απόλυτη μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R, το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη ≥ 5% σχετική μεταβολή από την αρχική τιμή στο ppFEV1 την εβδομάδα 24 και τον αριθμό των πνευμονικών παροξύνσεων (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που απαιτούσαν νοσηλεία ή ενδοφλέβια αντιβιοτική θεραπεία) μέχρι την εβδομάδα 24. Σε αμφότερες τις δοκιμές, η θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 (βλ. Πίνακα 6). Η μέση βελτίωση στο ppFEV1 είχε ταχεία έναρξη (ημέρα 15) και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων θεραπείας. Την ημέρα 15, η διαφορά θεραπείας μεταξύ lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες και εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI) στο ppFEV1 από την τιμή αναφοράς ήταν 2,51 ποσοστιαίες μονάδες στις συγκεντρωτικές δοκιμές 809-103 και 809-104 (P < 0,0001). Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στο ppFEV1 ανεξάρτητα από την ηλικία, τη βαρύτητα της νόσου, το φύλο και τη γεωγραφική περιοχή. Οι φάσης 3 δοκιμές του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor περιλάμβαναν 81 ασθενείς με ppFEV1 < 40 κατά την έναρξη. Η διαφορά θεραπείας σε αυτήν την υποομάδα ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ppFEV1 ≥ 40. Την εβδομάδα 24, η διαφορά θεραπείας μεταξύ lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες και εικονικού φαρμάκου για τη μέση απόλυτη μεταβολή (95% CI) στο ppFEV1 από την τιμή αναφοράς στις συγκεντρωτικές δοκιμές 809-103 και 809-104 ήταν 3,39 ποσοστιαίες μονάδες (P = 0,0382) για ασθενείς με ppFEV1 < 40 και 2,47 ποσοστιαίες μονάδες (P < 0,0001) για ασθενείς με ppFEV1 ≥ 40.

Πίνακας 6: Περίληψη των πρωταρχικών και βασικών δευτερευόντων αποτελεσμάτων στις δοκιμές 809-103 και 809-104*

*Σε κάθε μελέτη, πραγματοποιήθηκε μια διαδικασία ελέγχου με ιεραρχική σειρά εντός κάθε σκέλους ενεργού θεραπείας για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία έναντι του εικονικού φαρμάκου. Για στατιστική σημασία, απαιτήθηκε επίπεδο σημαντικότητας P ≤ 0,0250 σε κάθε βήμα και για όλους τους προηγούμενους από αυτό ελέγχους.

†Υποδεικνύει στατιστική σημασία επιβεβαιωμένη στην διαδικασία ελέγχου με ιεραρχική σειρά.

Την εβδομάδα 24, το ποσοστό των ασθενών που παρέμειναν ελεύθεροι από πνευμονικές παροξύνσεις ήταν σημαντικά μεγαλύτερο για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στη συγκεντρωτική ανάλυση, ο λόγος συχνοτήτων παροξύνσεων μέχρι την εβδομάδα 24 σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες, n = 369) ήταν 0,61 (P < 0,0001), που αντιπροσώπευε μια μείωση κατά 39% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα συμβάντων ανά έτος, σε ετήσια βάση έως 48 εβδομάδες, ήταν 0,70 στην ομάδα των lumacaftor/ivacaftor και 1,14 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για παροξύνσεις που απαιτούν νοσηλεία έναντι του εικονικού φαρμάκου κατά 61% (λόγος συχνοτήτων = 0,39, P < 0,0001, συχνότητα συμβάντων ανά 48 εβδομάδες 0,17 για τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor και 0,45 για το εικονικό φάρμακο) και μείωσε τις παροξύνσεις που απαιτούν θεραπεία με ενδοφλέβια αντιβιοτικά κατά 56% (λόγος συχνοτήτων = 0,44, P < 0,0001, συχνότητα συμβάντων ανά 48 εβδομάδες 0,25 για τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor και 0,58 για το εικονικό φάρμακο). Αυτά τα αποτελέσματα δεν θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικά στο πλαίσιο του ελέγχου με ιεραρχική σειρά για τις επιμέρους μελέτες.

Δοκιμή μετάβασης για τη μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα

Η δοκιμή 809-105 ήταν μια φάσης 3, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική, μελέτη μετάβασης επέκτασης σε ασθενείς με ΚΙ που περιλάμβανε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω από τις δοκιμές 809-103 και 809-104. Αυτή η δοκιμή επέκτασης σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor. Εκ των 1.108 ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε θεραπεία στη δοκιμή 809-103 ή τη δοκιμή 809-104, χορηγήθηκε δόση σε 1.029 (93%) και έλαβαν δραστική θεραπεία (lumacaftor 600 mg εφάπαξ ημερησίως/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες ή lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες) στη δοκιμή 809-105 για έως και επιπλέον 96 εβδομάδες (δηλαδή έως και συνολικά 120 εβδομάδες). H πρωτεύουσα ανάλυση αποτελεσματικότητας αυτής της μελέτης επέκτασης περιλάμβανε δεδομένα έως και την εβδομάδα 72 της δοκιμής 809-105 με μια ανάλυση ευαισθησίας που περιλάμβανε δεδομένα έως και την εβδομάδα 96 της δοκιμής 809-105. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor στη δοκιμή 809-103 ή τη δοκιμή 809-104 εμφάνισαν μια επίδραση που διατηρήθηκε σε σχέση με την τιμή αναφοράς μετά από επιπλέον 96 εβδομάδες στη δοκιμή 809-105. Για τους ασθενείς που άλλαξαν από θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε δραστική θεραπεία, παρατηρήθηκαν μεταβολές παρόμοιες με εκείνες των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor στη δοκιμή 809-103 ή τη δοκιμή 809-104 (βλ. Πίνακα 6). Αποτελέσματα από τη δοκιμή 809-105 παρουσιάζονται στο Σχήμα 1 και τον Πίνακα 7.

Σχήμα 1. Απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 σε κάθε επίσκεψη†

[Εικόνα: Γράφημα απόλυτης μεταβολής του ppFEV1 over time για LUM/IVA και εικονικό φάρμακο/LUM/IVA.](not available)

† Από τις δοκιμές 809-103, 809-104 και 809-105.

Πίνακας 7: Μακροχρόνια επίδραση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor στη δοκιμή 809-105*

• Συνολικά το 82% (421 από τους 516 επιλέξιμους ασθενείς) ολοκλήρωσε 72 εβδομάδες αυτής της μελέτης. Το 42% ολοκλήρωσε 96 εβδομάδες. Η πλειοψηφία των ασθενών διέκοψε για λόγους εκτός της ασφάλειας.

** Για τους ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τις δοκιμές 809-103 και 809-104 (ομάδα που άλλαξε από εικονικό φάρμακο σε lumacaftor/ivacaftor) η συνολική έκθεση ήταν έως και 96 εβδομάδες. Η εικόνα της ομάδας δοσολογίας lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες είναι συνεπής με τη συνιστώμενη δοσολογία.

*** Η συχνότητα συμβάντων ανά ασθενο-έτος ετησιοποιήθηκε στις 48 εβδομάδες.

† Για τους ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τις δοκιμές 809-103 και 809-104 (ομάδα που συνέχισε από lumacaftor/ivacaftor σε lumacaftor/ivacaftor) η συνολική έκθεση ήταν έως και 120 εβδομάδες. Η εικόνα της ομάδας δοσολογίας lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες είναι συνεπής με τη συνιστώμενη δοσολογία.

‡ Η τιμή αναφοράς για την ομάδα που άλλαξε από εικονικό φάρμακο σε lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες ήταν η τιμή αναφοράς της δοκιμής 809-105. Η τιμή αναφοράς για την ομάδα lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες ήταν η τιμή αναφοράς των δοκιμών 809-103 και 809-104.

Δοκιμή σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω οι οποίοι είναι ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR

Η δοκιμή 809-102 ήταν μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάσης 2 δοκιμή σε 125 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 18 ετών και άνω που είχαν ppFEV1 από 40 έως 90, συμπεριλαμβανομένου, και είχαν τη μετάλλαξη F508del στο ένα αλληλόμορφο συν ένα δεύτερο αλληλόμορφο με μια μετάλλαξη που προβλέπεται να έχει ως αποτέλεσμα την έλλειψη παραγωγής CFTR ή μια CFTR που δεν ανταποκρίνεται στο ivacaftor in vitro. Οι ασθενείς έλαβαν είτε τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor (n = 62) είτε εικονικό φάρμακο (n = 63) επιπρόσθετα στις συνταγογραφηθείσες θεραπείες για ΚΙ. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία, όπως καθορίζεται από τη μέση απόλυτη μεταβολή από την τιμή αναφοράς την ημέρα 56 στο ppFEV1. Η θεραπεία με lumacaftor/ivacaftor δεν οδήγησε σε σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ΚΙ ετερόζυγους για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR (διαφορά θεραπείας 0,60 [P = 0,5978]) ούτε σε ουσιαστικές βελτιώσεις στον ΔΜΣ ή το σωματικό βάρος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δοκιμές σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών οι οποίοι είναι ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del στο γονίδιο CFTR

Η Δοκιμή 809-109 ήταν μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη φάσης 3 διάρκειας 24 εβδομάδων σε 204 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (μέση ηλικία τα 8,8 έτη). Η Δοκιμή 809-109 αξιολόγησε άτομα με δείκτη κάθαρσης πνευμόνων (LCI2.5) ≥ 7,5 κατά την αρχική επίσκεψη διαλογής (μέσος LCI2.5 10,28 κατά την έναρξη [εύρος: 6,55 έως 16,38]) και ppFEV1 ≥ 70 κατά τη διαλογή (μέσος όρος ppFEV1 89,8 κατά την έναρξη [εύρος: 48,6 έως 119,6]). Οι ασθενείς έλαβαν είτε lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες (n = 103) ή εικονικό φάρμακο (n = 101) επιπρόσθετα στις συνταγογραφηθείσες θεραπείες τους για ΚΙ. Ασθενείς που είχαν 2 ή περισσότερες μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 φορές το ULN), ή ALT ή AST > 5 φορές το ULN, ή ολική χολερυθρίνη > 2 φορές το ULN αποκλείστηκαν. Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η απόλυτη μεταβολή στον LCI2.5 από την έναρξη έως την εβδομάδα 24. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τη μέση απόλυτη μεταβολή από την έναρξη στο χλώριο ιδρώτα την ημέρα 15 και εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 24 (βλ. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις), την απόλυτη μεταβολή στον ΔΜΣ από την έναρξη την εβδομάδα 24, την απόλυτη μεταβολή στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 24. Αυτά τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 παρακάτω:

Πίνακας 8: Περίληψη των πρωταρχικών και βασικών δευτερευόντων αποτελεσμάτων στη δοκιμή 809-109

• Η δοκιμή περιλάμβανε βασικά δευτερεύοντα και άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία.

Το ποσοστό προβλεπόμενου FEV1 αξιολογήθηκε επίσης ως κλινικά σημαντικό άλλο δευτερεύον τελικό σημείο. Στους ασθενείς υπό αγωγή με lumacaftor/ivacaftor, η διαφορά θεραπείας για την απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 24 ήταν 2,4 (P = 0,0182). Οι ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 ετών και άνω από τη δοκιμή 809-011 και τη δοκιμή 809-109 συμπεριλήφθηκαν σε μια πολυκεντρική, μελέτη μετάβασης επέκτασης φάσης 3 (δοκιμή 809-110). Αυτή η δοκιμή επέκτασης σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor. Εκ των 262 ασθενών που έλαβαν οποιαδήποτε θεραπεία στη δοκιμή 809-011 ή τη δοκιμή 809-109, χορηγήθηκε δόση σε 239 (91%) και έλαβαν δραστική θεραπεία (οι ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών έλαβαν lumacaftor 200 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες, οι ασθενείς ηλικίας ≥12 ετών έλαβαν lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες) στη μελέτη επέκτασης για έως και επιπλέον 96 εβδομάδες (δηλαδή έως και συνολικά 120 εβδομάδες) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας και η συχνότητα των συμβάντων πνευμονικών παροξύνσεων ανά ασθενο-έτος παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Μακροχρόνια επίδραση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor στη δοκιμή 809-110

• Άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη δοκιμή 809-109 (n=96) και πέρασαν σε δραστική θεραπεία με LUM/IVA στη μελέτη προέκτασης (ΕικΦ-L/I). Άτομα που έλαβαν LUM/IVA σε οποιαδήποτε προηγούμενη μελέτη [δοκιμή 809-011 (n = 49) ή δοκιμή 809-109 (n = 94)] και συνέχισαν τη δραστική θεραπεία με LUM/IVA στην επέκταση (L/I-L/I).

‡ Τιμή αναφοράς και για τις δύο ομάδες (ΕικΦ-L/I και L/I-L/I) ήταν η τιμή αναφοράς στη δοκιμή 809-011 και τη δοκιμή 809-109 (προηγούμενη μελέτη) και το αντίστοιχο n αναφέρεται στο σύνολο ανάλυσης στην προηγούμενη μελέτη.

** Η υπομελέτη LCI περιλάμβανε 117 άτομα στην ομάδα L/I-L/I και 96 άτομα στην ομάδα ΕικΦ-L/I.

† FAS = το πλήρες σύνολο ανάλυσης (n = 103) περιλαμβάνει άτομα που έλαβαν L/I στη δοκιμή 809-109 και στη δοκιμή 809-110, τα οποία αξιολογήθηκαν κατά την αθροιστική περίοδο μελέτης για L/I, ROS = το σύνολο μετάβασης (n = 96) περιλαμβάνει άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη δοκιμή 809-109 και L/I στη δοκιμή 809-110, τα οποία αξιολογήθηκαν κατά την τρέχουσα περίοδο μελέτης για τη δοκιμή 809-110.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ivacaftor And Lumacaftor σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην κυστική ίνωση (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η έκθεση (AUC) στο lumacaftor είναι περίπου 2 φορές υψηλότερη σε υγιείς ενήλικες εθελοντές σε σύγκριση με την έκθεση σε ασθενείς με ΚΙ. Η έκθεση στο ivacaftor είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ενηλίκων εθελοντών και ασθενών με ΚΙ. Μετά τη χορήγηση δόσης δύο φορές ημερησίως, οι συγκεντρώσεις των lumacaftor και ivacaftor στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση σε υγιή άτομα επετεύχθησαν γενικά μετά από περίπου 7 ημέρες θεραπείας, με λόγο συσσώρευσης περίπου 1,9 για το lumacaftor. Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση στο ivacaftor είναι χαμηλότερη από εκείνη της ημέρας 1, λόγω της επίδρασης επαγωγής του lumacaftor στο CYP3A (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Μετά την από στόματος χορήγηση lumacaftor 400 mg κάθε 12 ώρες/ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες σε κατάσταση σίτισης, η μέση τιμή σε σταθερή κατάσταση (± SD) για τις AUC0-12h και Cmax ήταν 198 (64,8) μg∙h/ml και 25,0 (7,96) μg/ml για το lumacaftor, αντίστοιχα, και 3,66 (2,25) μg∙h/ml και 0,602 (0,304) μg/ml για το ivacaftor, αντίστοιχα. Μετά την από στόματος χορήγηση ivacaftor μόνο του ως 150 mg κάθε 12 ώρες σε κατάσταση σίτισης, η μέση τιμή σε σταθερή κατάσταση (± SD) για τις AUC0-12h και Cmax ήταν 9,08 (3,20) μg∙h/ml και 1,12 (0,319) μg/ml, αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση πολλαπλών από στόματος δόσεων του lumacaftor, η έκθεση στο lumacaftor γενικά αυξήθηκε ανάλογα με τη δόση στο εύρος των 50 mg έως 1.000 mg κάθε 24 ώρες. Η έκθεση στο lumacaftor αυξήθηκε κατά περίπου 2,0 φορές όταν δόθηκε με τροφή που περιείχε λίπος, σε σχέση αυτής σε συνθήκες νηστείας. Η διάμεση τιμή (εύρος) Tmax του lumacaftor είναι περίπου 4,0 ώρες (2,0, 9,0) στην κατάσταση σίτισης.

Μετά από χορήγηση πολλαπλών από στόματος δόσεων του ivacaftor σε συνδυασμό με lumacaftor, η έκθεση στο ivacaftor γενικά αυξήθηκε με δόση από 150 mg κάθε 12 ώρες έως 250 mg κάθε 12 ώρες. Η έκθεση στο ivacaftor όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με lumacaftor αυξήθηκε κατά περίπου 3 φορές όταν δόθηκε με τροφή που περιείχε λίπος σε υγιείς εθελοντές. Επομένως, ο συνδυασμός lumacaftor/ivacaftor θα πρέπει να χορηγείται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος. Η διάμεση τιμή (εύρος) Tmax του ivacaftor είναι περίπου 4,0 ώρες (2,0, 6,0) στη κατάσταση σίτισης.

Κατανομή

Το lumacaftor δεσμεύεται κατά περίπου 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στην αλβουμίνη. Μετά την από στόματος χορήγηση 400 mg κάθε 12 ώρες σε ασθενείς με ΚΙ σε κατάσταση σίτισης, οι τυπικοί φαινόμενοι όγκοι κατανομής για τα κεντρικά και περιφερικά διαμερίσματα [συντελεστής μεταβλητότητας ως ποσοστό επί% (CV)] υπολογίστηκαν ότι είναι 23,5 l (48,7%) και 33,3 l (30,5%), αντίστοιχα.

Το ivacaftor δεσμεύεται κατά περίπου 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στην άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την αλβουμίνη. Μετά την από στόματος χορήγηση του ivacaftor 250 mg κάθε 12 ώρες σε συνδυασμό με lumacaftor, οι τυπικοί φαινόμενοι όγκοι κατανομής για τα κεντρικά και περιφερικά διαμερίσματα (CV) υπολογίστηκαν ότι είναι 95,0 l (53,9%) και 201 l (26,6%), αντίστοιχα.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το lumacaftor είναι υπόστρωμα της Πρωτεΐνης Αντίστασης στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP).

Βιομετασχηματισμός

Το lumacaftor δεν μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο, με το μεγαλύτερο μέρος του lumacaftor να απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα κόπρανα. In vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι το lumacaftor μεταβολίζεται κυρίως μέσω οξείδωσης και γλυκουρονιδίωσης.

Το ivacaftor μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο. In vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι το ivacaftor μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Οι M1 και M6 είναι οι δύο κύριοι μεταβολίτες του ivacaftor στον άνθρωπο. Ο M1 έχει περίπου το ένα έκτο της ισχύος του ivacaftor και θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός. Ο M6 έχει λιγότερο από το ένα πεντηκοστό της ισχύος του ivacaftor και δεν θεωρείται φαρμακολογικά ενεργός.

Αποβολή

Μετά την από στόματος χορήγηση του lumacaftor, το μεγαλύτερο μέρος του lumacaftor (51%) απεκκρίνεται αμετάβλητο στα κόπρανα. Υπήρχε αμελητέα απέκκριση του lumacaftor στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 26 ώρες. Η τυπική φαινόμενη κάθαρση, CL/F (CV), του lumacaftor υπολογίστηκε ότι είναι 2,38 l/h (29,4%) για ασθενείς με ΚΙ.

Μετά την από στόματος χορήγηση του ivacaftor μόνο του, το μεγαλύτερο μέρος ivacaftor (87,8%) αποβάλλεται στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή. Υπήρχε αμελητέα απέκκριση του ivacaftor στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο. Σε υγιή άτομα, ο χρόνος ημίσειας ζωής του ivacaftor όταν χορηγείται με lumacaftor είναι περίπου 9 ώρες. Η τυπική CL/F (CV) του ivacaftor όταν χορηγείται σε συνδυασμό με lumacaftor υπολογίστηκε ότι είναι 25,1 l/h (40,5%) για ασθενείς με ΚΙ.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor για 10 ημέρες, τα άτομα με μέτρια δυσλειτουργία της ηπατικής λειτουργίας (Τάξη Β κατά Child-Pugh, βαθμός 7 έως 9) είχαν υψηλότερες εκθέσεις (AUC0-12h κατά περίπου 50% και Cmax κατά περίπου 30%) σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία. Η επίδραση της ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας (Τάξη Α κατά Child-Pugh, βαθμός 5 έως 6) στη φαρμακοκινητική του lumacaftor χορηγούμενου σε συνδυασμό με ivacaftor δεν έχει μελετηθεί, αλλά η αύξηση στην έκθεση αναμένεται να είναι μικρότερη από 50%. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη C κατά Child-Pugh, βαθμός 10 έως 15), αλλά η έκθεση αναμένεται να είναι υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη στον άνθρωπο με το lumacaftor μόνο του, υπήρχε ελάχιστη αποβολή του lumacaftor και των μεταβολιτών του στα ούρα (μόνο το 8,6% της ολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα με 0,18% ως αμετάβλητη μητρική ουσία). Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη στον άνθρωπο με το ivacaftor μόνο του, υπήρχε ελάχιστη αποβολή του ivacaftor και των μεταβολιτών του στα ούρα (μόνο το 6,6% της ολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα). Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της κάθαρσης έναντι της κάθαρσης κρεατινίνης δεν δείχνει τάση για άτομα με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω δεν έχουν αξιολογηθεί.

Φύλο

Η επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική του lumacaftor αξιολογήθηκε με χρήση των δεδομένων μιας ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού από κλινικές μελέτες του lumacaftor χορηγούμενου σε συνδυασμό με ivacaftor. Τα αποτελέσματα δεν δείχνουν καμία κλινικά σημαντική διαφορά στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους για το lumacaftor ή το ivacaftor μεταξύ ανδρών και γυναικών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι εκθέσεις είναι παρόμοιες μεταξύ ενηλίκων και παιδιατρικού πληθυσμού με βάση αναλύσεις (ΦΚ) πληθυσμού, όπως παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Μέση (SD) έκθεση σε lumacaftor και ivacaftor ανά ηλικιακή ομάδα

Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Lumacaftor

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη. Δεν διεξήχθησαν ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση της ενδεχόμενης φωτοτοξικής δράσης του lumacaftor. Ωστόσο, η αξιολόγηση των διαθέσιμων μη κλινικών και κλινικών δεδομένων υποδηλώνει ότι δεν υπάρχει φωτοτοξική δράση.

Ivacaftor

Επιπτώσεις σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση στο φάρμακο που θεωρήθηκε ότι ήταν αρκετά πάνω (> 25, > 45 και > 35 φορές για ποντικούς, επίμυες και σκύλους, αντίστοιχα) από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου στο ivacaftor όταν χορηγείται ως Ivacaftor And Lumacaftor, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση. Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Φαρμακολογική ασφάλεια

Το ivacaftor προκάλεσε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση ανασταλτική δράση στα ουραία ρεύματα hERG (human ether-à-go-go related gene), με IC15 της τάξης των 5,5 μM, σε σύγκριση με την Cmax (1,5 μM) για το ivacaftor στη θεραπευτική δόση για τον συνδυασμό lumacaftor/ivacaftor. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT επαγόμενη από το ivacaftor σε μια μελέτη τηλεμετρίας σκύλων σε εφάπαξ δόσεις έως και 60 mg/kg ή σε μετρήσεις ΗΚΓ/τος από μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας έως και 1 έτους σε επίπεδο δόσης 60 mg/kg/ημέρα σε σκύλους (Cmax μετά από 365 ημέρες = 36,2 έως 47,6 μΜ). Το ivacaftor προκάλεσε μια σχετιζόμενη με τη δόση αλλά παροδική αύξηση στις παραμέτρους της αρτηριακής πίεσης σε σκύλους σε εφάπαξ από στόματος δόσεις έως και 60 mg/kg (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Κύηση και γονιμότητα

Το ivacaftor δεν ήταν τερατογόνο όταν χορηγήθηκε από στόματος σε εγκύους επίμυες και κονίκλους κατά το στάδιο οργανογένεσης της εμβρυϊκής ανάπτυξης σε δόσεις περίπου 7 φορές (έκθεση σε ivacaftor και μεταβολίτες) και 46 φορές την έκθεση στο ivacaftor στον άνθρωπο στη θεραπευτική δόση του συνδυασμού lumacaftor/ivacaftor, αντίστοιχα. Σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις σε επίμυες, το ivacaftor προκάλεσε μειώσεις στο εμβρυϊκό σωματικό βάρος, μια αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης μεταβολών των αυχενικών πλευρών, των υποπλαστικών πλευρών και των κυματοειδών πλευρών, και ανωμαλιών στέρνου, συμπεριλαμβανομένων συγχωνεύσεων. Η σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Το ivacaftor επηρέασε αρνητικά τους δείκτες γονιμότητας και αναπαραγωγικής ικανότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες στα 200 mg/kg/ημέρα (αποδίδοντας εκθέσεις περίπου 11 και 7 φορές, αντίστοιχα, εκείνες που ελήφθησαν με τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση του συστατικού ivacaftor του Ivacaftor And Lumacaftor, βάσει των αθροιστικών AUC του ivacaftor και των μεταβολιτών του που εξήχθησαν από τις εκθέσεις της ημέρας 90 στα 150 mg/kg/ημέρα στη μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας 6 μηνών και τις εκθέσεις της ημέρας 17 της κυοφορίας στη βασική μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αυτό το είδος), όταν χορηγήθηκαν δόσεις σε μητέρες πριν και κατά τη διάρκεια της αρχικής φάσης της εγκυμοσύνης. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στους δείκτες γονιμότητας και αναπαραγωγικής ικανότητας αρρένων και θηλέων στα ≤ 100 mg/kg/ημέρα (αποδίδοντας εκθέσεις περίπου 8 και 5 φορές, αντίστοιχα, εκείνες που ελήφθησαν με τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση του συστατικού ivacaftor του Ivacaftor And Lumacaftor, βάσει των αθροιστικών AUC του ivacaftor και των μεταβολιτών του που εξήχθησαν από τις εκθέσεις της ημέρας 90 στα 100 mg/kg/ημέρα στη μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων διάρκειας 6 μηνών και τις εκθέσεις της ημέρας 17 της κυοφορίας στη μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αυτό το είδος). Σε εγκύους επίμυες και κονίκλους παρατηρήθηκε μεταφορά του ivacaftor μέσω του πλακούντα.

Περι- και μεταγεννητική ανάπτυξη

Το ivacaftor δεν προκάλεσε ανωμαλίες ανάπτυξης στους απογόνους εγκύων επίμυων με από στόματος χορήγηση δόσης από την κύηση έως τον τοκετό και τον απογαλακτισμό στα 100 mg/kg/ημέρα (αποδίδοντας εκθέσεις περίπου 4 φορές εκείνες που ελήφθησαν με τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση του συστατικού ivacaftor του Ivacaftor And Lumacaftor, βάσει των αθροιστικών AUC του ivacaftor και των μεταβολιτών του). Δόσεις μεγαλύτερες από 100 mg/kg/ημέρα οδήγησαν σε δείκτες επιβίωσης και θηλασμού που ήταν 92% και 98% των τιμών ελέγχου, αντίστοιχα, καθώς και μειώσεις στο σωματικό βάρος των νεογνών.

Νεαρά ζώα

Ευρήματα καταρρακτών παρατηρήθηκαν σε νεαρούς επίμυες που έλαβαν δόση με ivacaftor 0,32 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση με βάση τη συστηματική έκθεση στο ivacaftor και τους μεταβολίτες του, όταν συγχορηγήθηκε με lumacaftor ως Ivacaftor And Lumacaftor. Δεν παρατηρήθηκαν καταρράκτες σε έμβρυα που προέκυψαν από μητέρες επίμυων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία κατά το στάδιο οργανογένεσης της εμβρυϊκής ανάπτυξης, σε νεογνά επίμυων που εκτέθηκαν σε ορισμένο βαθμό μέσω της πρόσληψης γάλακτος πριν τον απογαλακτισμό, ή σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων με το ivacaftor. Η σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Lumacaftor και ivacaftor

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων που αφορούν τη συγχορήγηση lumacaftor και ivacaftor δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο αναφορικά με το ενδεχόμενο προσθετικών ή/και συνεργικών τοξικοτήτων.