SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR
Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.
Εμπορικά Ονόματα
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
Η θεραπεία με το Harvoni πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από γιατρό έμπειρο στη διαχείριση ασθενών με CHC. 2 Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση του Harvoni στους ενήλικες είναι 90 mg/400 mg άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Η συνιστώμενη δόση του Harvoni στα παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω βασίζεται στο σωματικό βάρος (όπως περιγράφεται αναλυτικά στον Πίνακα 2) και μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Το Harvoni διατίθεται σε μορφή κοκκίων για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από HCV σε παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω που δυσκολεύονται στην κατάποση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Harvoni 33,75 mg/150 mg ή 45 mg/200 mg κοκκία. Πίνακας 1: Συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας του Harvoni και η συνιστώμενη χρήση της συγχορηγούμενης ριμπαβιρίνης για ορισμένες υποομάδες Πληθυσμός ασθενών Θεραπεία και διάρκεια (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη) Ενήλικες και παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνωα με CHC γονότυπου 1, 4, 5 ή 6 Ασθενείς χωρίς κίρρωση Harvoni για 12 εβδομάδες.
- Harvoni για 8 εβδομάδες μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με λοίμωξη γονότυπου 1 (βλ. παράγραφο 5.1, μελέτη ION-3). Ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση Harvoni + ριμπαβιρίνηβ,γ για 12 εβδομάδες ή Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 24 εβδομάδες.
Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 12 εβδομάδες μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι θεωρούνται χαμηλού κινδύνου κλινικής εξέλιξης της νόσου και οι οποίοι έχουν επακόλουθες επιλογές επαναληπτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς που βρίσκονται μετά από Harvoni + ριμπαβιρίνηβ,γ για 12 εβδομάδες (βλ. μεταμόσχευση ήπατος χωρίς κίρρωση ή παράγραφο 5.1). με αντιρροπούμενη κίρρωση
- Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 12 εβδομάδες (σε ασθενείς χωρίς κίρρωση) ή 24 εβδομάδες (σε ασθενείς με κίρρωση) μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι είναι μη επιλέξιμοι για ή έχουν δυσανεξία στη ριμπαβιρίνη. Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση Harvoni + ριμπαβιρίνηδ για 12 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1). ανεξάρτητα από την κατάσταση
- Harvoni (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 24 εβδομάδες μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς οι οποίοι είναι μη επιλέξιμοι για ή μεταμόσχευσης έχουν δυσανεξία στη ριμπαβιρίνη. Ενήλικες και παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνωα με CHC γονότυπου 3 Ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση Harvoni + ριμπαβιρίνηβ για 24 εβδομάδες (βλ. παραγράφους 4.4 και/ή προηγούμενη θεραπευτική αποτυχία και 5.1). α β γ δ Για συστάσεις δοσολογίας του Harvoni βάσει σωματικού βάρους σε παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω, βλ. Πίνακα 2. Ενήλικες: ριμπαβιρίνη προσδιοριζόμενη με βάση το βάρος (< 75 kg = 1.000 mg και ≥ 75 kg = 1.200 mg), χορηγούμενη από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή. Παιδιά: για τις συστάσεις δοσολογίας της ριμπαβιρίνης, βλ. πίνακα 4 παρακάτω. Για τις συστάσεις δοσολογίας της ριμπαβιρίνης σε ενήλικες ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση, βλ. πίνακα 3 παρακάτω. 3 Πίνακας 2: Δοσολογία για παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω με τη χρήση δισκίων Harvoni* Σωματικό βάρος (kg) Δοσολογία δισκίων Harvoni ≥ 35 ένα δισκίο 90 mg/400 mg άπαξ ημερησίως ή δύο δισκία 45 mg/200 mg άπαξ ημερησίως ένα δισκίο 45 mg/200 mg άπαξ ημερησίως 17 έως < 35
Ημερήσια δόση ledipasvir/sofosbuvir 90 mg/400 mg/ημέρα 45 mg/200 mg/ημέρα Το Harvoni διατίθεται και ως κοκκία για χρήση σε παιδιά με CHC ηλικίας 3 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς σωματικού βάρους < 17 kg δεν συνιστάται να λαμβάνουν δισκία. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Harvoni 33,75 mg/150 mg ή 45 mg/200 mg κοκκία. Πίνακας 3: Κατευθυντήρια οδηγία για τη δοσολογία της ριμπαβιρίνης όταν χορηγείται με Harvoni σε ενήλικες ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση Ασθενής Κίρρωση Child-Pugh-Turcotte (CPT) κατηγορίας B πριν από μεταμόσχευση Κίρρωση CPT κατηγορίας C πριν από μεταμόσχευση Κίρρωση CPT κατηγορίας B ή C μετά από μεταμόσχευση * Δόση ριμπαβιρίνης* 1000 mg ανά ημέρα για ασθενείς < 75 kg και 1.200 mg για εκείνους που ζυγίζουν ≥ 75 kg Εναρκτήρια δόση των 600 mg, η οποία μπορεί να τιτλοδοτηθεί μέχρι ένα μέγιστο των 1.000/1.200 mg (1.000 mg για ασθενείς που ζυγίζουν < 75 kg και 1.200 mg για ασθενείς που ζυγίζουν ≥ 75 kg) εάν καλά ανεκτή. Εάν η εναρκτήρια δόση δεν είναι καλά ανεκτή πρέπει να μειωθεί όπως κλινικά ενδείκνυται με βάση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης Εάν μια πλέον κανονικοποιημένη δόση ριμπαβιρίνης (ανά βάρος και νεφρική λειτουργία) δεν μπορεί να επιτευχθεί για λόγους ανεκτικότητας, 24 εβδομάδες Harvoni + ριμπαβιρίνης θα πρέπει να ληφθούν υπόψη για ελαχιστοποίηση του κινδύνου υποτροπής. Για τους ενήλικες, αν η ριμπαβιρίνη προστίθεται στο Harvoni, ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης. Σε παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω, συνιστάται η παρακάτω δοσολογία της ριμπαβιρίνης, όπου η ριμπαβιρίνη χορηγείται σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή: Πίνακας 4: Κατευθυντήρια οδηγία για τη δοσολογία της ριμπαβιρίνης όταν χορηγείται με Harvoni σε παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω. * Σωματικό βάρος kg < 47 47-49 50-65 66-74
ή = 75 Δόση ριμπαβιρίνης* 15 mg/kg/ημέρα 600 mg/ημέρα 800 mg/ημέρα 1000 mg/ημέρα 1200 mg/ημέρα Η ημερήσια δοσολογία ριμπαβιρίνης βασίζεται στο σωματικό βάρος και χορηγείται από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή. Τροποποίηση της δόσης της ριμπαβιρίνης σε ενήλικες που λαμβάνουν 1.000-1.200 mg ημερησίως Εάν το Harvoni χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη και ένας ασθενής παρουσιάσει σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια δυνητικά σχετιζόμενη με τη ριμπαβιρίνη, η δόση της ριμπαβιρίνης πρέπει να τροποποιηθεί ή να διακοπεί, εάν αρμόζει, μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να υποχωρήσει ή να μειωθεί σε σοβαρότητα. Ο Πίνακας 5 παρέχει κατευθυντήριες οδηγίες για τις τροποποιήσεις της δόσης και τη διακοπή με βάση τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης και την καρδιακή κατάσταση του ασθενούς. 4 Πίνακας 5: Κατευθυντήρια οδηγία για τροποποίηση της δόσης της ριμπαβιρίνης για συγχορήγηση με το Harvoni σε ενήλικες Εργαστηριακές τιμές Αιμοσφαιρίνη σε ασθενείς χωρίς καρδιακή νόσο Αιμοσφαιρίνη σε ασθενείς με ιστορικό σταθερής καρδιακής νόσου Μειώστε τη δόση της ριμπαβιρίνης σε 600 mg/ημέρα εάν: < 10 g/dl ≥ 2 g/dl μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε περιόδου 4 εβδομάδων θεραπείας Διακόψτε τη ριμπαβιρίνη εάν: < 8,5 g/dl < 12 g/dl παρά τις 4 εβδομάδες με μειωμένη δόση Αφού η ριμπαβιρίνη παρακρατηθεί λόγω είτε εργαστηριακής ανωμαλίας είτε κλινικής εκδήλωσης, μπορεί να γίνει μια προσπάθεια επανέναρξης της ριμπαβιρίνης στα 600 mg ημερησίως και περαιτέρω αύξηση της δόσης στα 800 mg ημερησίως. Ωστόσο, δεν συνιστάται η αύξηση της ριμπαβιρίνης στην αρχικά αντιστοιχισμένη δόση (1.000 mg έως 1.200 mg ημερησίως). Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας < 3 ετών Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Harvoni σε παιδιά ηλικίας < 3 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Παράλειψη δόσης Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι εάν επισυμβεί έμετος εντός 5 ωρών από τη λήψη της δόσης, θα πρέπει να ληφθεί ένα πρόσθετο δισκίο. Εάν επισυμβεί έμετος πάνω από 5 ώρες μετά τη λήψη της δόσης, δεν απαιτείται επιπρόσθετη λήψη (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν παραλειφθεί μια δόση και είναι εντός 18 ωρών από την κανονική ώρα, οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να πάρουν το δισκίο το συντομότερο δυνατόν και στη συνέχεια οι ασθενείς θα πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Εάν είναι μετά από 18 ώρες, τότε οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να περιμένουν και να πάρουν την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να μην πάρουν διπλή δόση. Ηλικιωμένοι Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα για την ασφάλεια είναι περιορισμένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) και νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί διύλιση. Το Harvoni μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης όταν δεν είναι διαθέσιμες άλλες σχετικές θεραπευτικές επιλογές (βλ. παράγραφο 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-Turcotte [CPT] Κατηγορία A, B ή C) (βλ. παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (βλ. παράγραφο 5.1). Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση. 5 Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα με ή χωρίς τροφή. Λόγω της πικρής γεύσης, συνιστάται τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία να μη μασιούνται ή να μη συνθλίβονται (βλ. παράγραφο 5.2).
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Καθώς το Harvoni περιέχει ledipasvir και sofosbuvir, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις που έχουν αναγνωριστεί με αυτές τις δραστικές ουσίες ξεχωριστά μπορούν να συμβούν με το Harvoni. Δυναμικό του Harvoni να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Το ledipasvir είναι in vitro αναστολέας του μεταφορέα φαρμάκων P-gp και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και μπορεί να αυξήσει την εντερική απορρόφηση συγχορηγούμενων υποστρωμάτων αυτών των μεταφορέων. Δυναμικό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάσουν το Harvoni Το ledipasvir και το sofosbuvir είναι υποστρώματα του μεταφορέα φαρμάκων P-gp και της BCRP ενώ ο GS-331007 δεν είναι. Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-gp (καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη και υπερικό) μπορεί να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του ledipasvir/sofosbuvir και επομένως αντενδείκνυνται μαζί με το Harvoni (βλ. παράγραφο 4.3). Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι επαγωγείς της P-gp στο έντερο (π.χ. οξκαρβαζεπίνη) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα, οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Harvoni. Η συγχορήγηση με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα δεν συνιστάται με το Harvoni (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την P-gp και/ή την BCRP μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του ledipasvir και του sofosbuvir στο πλάσμα χωρίς να αυξήσει τη συγκέντρωση του GS-331007 στο πλάσμα. Το Harvoni μπορεί να συγχορηγείται με αναστολείς της P-gp και/ή της BCRP. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων με το ledipasvir/sofosbuvir μεσολαβούμενες από τα ένζυμα του CYP450 ή της UGT1A1 δεν αναμένονται. Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), επειδή η ηπατική λειτουργία ενδέχεται να μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Harvoni. Αντίκτυπος της θεραπείας με άμεσης δράσης αντιιικά σε φάρμακα που μεταβολίζονται από το ήπαρ Η φαρμακοκινητική των φαρμάκων που μεταβολίζονται από το ήπαρ (π.χ. ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, όπως οι αναστολείς της καλσινευρίνης) ενδέχεται να επηρεαστεί από τις μεταβολές στην ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άμεσης δράσης αντιιικά, οι οποίες σχετίζονται με την κάθαρση του ιού HCV. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Harvoni και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Ο Πίνακας 6 παρέχει έναν κατάλογο τεκμηριωμένων ή δυνητικά κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων (όπου το 90% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] της αναλογίας των γεωμετρικών μέσων ελαχίστων τετραγώνων [geometric least-squares mean, GLSM] ήταν μέσα σε «↔», εκτεινόταν πάνω από «↑» ή εκτεινόταν κάτω από «↓» τα προκαθορισμένα όρια ισοδυναμίας). Οι αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν είτε με το ledipasvir/sofosbuvir ή το ledipasvir και το sofosbuvir ως ξεχωριστοί παράγοντες είτε είναι προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων οι οποίες μπορεί να συμβούν με το ledipasvir/sofosbuvir. Ο πίνακας δεν είναι εξαντλητικός. 9 Πίνακας 6: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Harvoni και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΞΕΩΝ Αντιόξινα π.χ. Υδροξείδιο του αργιλίου ή του μαγνησίου, ανθρακικό ασβέστιο Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↓ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Αύξηση στο γαστρικό pH) Ανταγωνιστές των H2-υποδοχέων Φαμοτιδίνη Ledipasvir (40 mg εφάπαξ δόση)/ ↓ Cmax 0,80 (0,69-0,93) ledipasvir (90 mg εφάπαξ ↔ AUC 0,89 (0,76-1,06) δόση)γ/ sofosbuvir (400 mg εφάπαξ δόση)γ, δ Sofosbuvir ↑ Cmax 1,15 (0,88-1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00-1,24) Φαμοτιδίνη χορηγούμενη ταυτόχρονα με το Harvoniδ GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97-1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02-1,11) Σιμετιδίνηε Νιζατιδίνηε Ρανιτιδίνηε (Αύξηση στο γαστρικό pH) Φαμοτιδίνη Ledipasvir (40 mg εφάπαξ δόση)/ ↓ Cmax 0,83 (0,69-1,00) ledipasvir (90 mg εφάπαξ ↔ AUC 0,98 (0,80-1,20) δόση)γ/ sofosbuvir (400 mg εφάπαξ δόση)γ, δ Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76-1,32) Φαμοτιδίνη χορηγούμενη ↔ AUC 0,95 (0,82-1,10) 12 ώρες πριν από το Harvoni δ GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07-1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01-1,12) (Αύξηση στο γαστρικό pH) 10 Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Η διαλυτότητα του ledipasvir μειώνεται καθώς αυξάνεται το pH. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH αναμένεται να μειώσουν τη συγκέντρωση του ledipasvir. Συνιστάται μεσοδιάστημα 4 ωρών μεταξύ της χορήγησης των αντιόξινων και του Harvoni. Οι ανταγωνιστές των H2-υποδοχέων μπορούν να χορηγούνται ταυτόχρονα με ή σε απόσταση από το Harvoni σε δόση η οποία δεν υπερβαίνει δόσεις συγκρίσιμες με τη φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως. Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων Ομεπραζόλη Ledipasvir (20 mg άπαξ ημερησίως)/ ↓ Cmax 0,89 (0,61-1,30) ledipasvir (90 mg εφάπαξ ↓ AUC 0,96 (0,66-1,39) δόση)γ/ sofosbuvir (400 mg εφάπαξ δόση)γ Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88-1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80-1,25) Oμεπραζόλη χορηγούμενη ταυτόχρονα με το Harvoni GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01-1,29) Λανσοπραζόληε Ραβεπραζόληε ↔ AUC 1,03 (0,96-1,12) Παντοπραζόληε Εσομεπραζόληε (Αύξηση στο γαστρικό pH) ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ Αμιοδαρόνη Είναι άγνωστη η επίδραση στις συγκεντρώσεις της αμιοδαρόνης, του sofosbuvir και του ledipasvir. Διγοξίνη ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ Ετεξιλική δαβιγατράνη Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↑ Διγοξίνη ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Μπορούν να χορηγηθούν δόσεις αναστολέα της αντλίας πρωτονίων συγκρίσιμες με ομεπραζόλη 20 mg ταυτόχρονα με το Harvoni. Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων δεν πρέπει να λαμβάνονται πριν από το Harvoni. Η συγχορήγηση της αμιοδαρόνης με σχήμα που περιέχει sofosbuvir μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα σοβαρή συμπτωματική βραδυκαρδία. Να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν άλλες διαθέσιμες εναλλακτικές θεραπείες. Συνιστάται στενή παρακολούθηση όταν το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται μαζί με Harvoni (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Η συγχορήγηση του Harvoni με διγοξίνη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης. Απαιτείται προσοχή και συνιστάται παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων της διγοξίνης όταν συγχορηγείται με το Harvoni. (Αναστολή της P-gp) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↑ Δαβιγατράνη ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Αναστολή της P-gp) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Επαγωγή της P-gp) 11 Συνιστάται κλινική παρακολούθηση, αναζήτηση σημείων αιμορραγίας και αναιμίας, όταν η ετεξιλική δαβιγατράνη συγχορηγείται με το Harvoni. Μια δοκιμασία πήξης βοηθά να αναγνωριστούν οι ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας λόγω αυξημένης έκθεσης στη δαβιγατράνη. Συνιστάται η στενή παρακολούθηση της INR με όλους τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ.Αυτό οφείλεται στις μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Harvoni. Το Harvoni αντενδείκνυται μαζί με φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη (βλ. παράγραφο 4.3). Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Kαρβαμαζεπίνη Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↓ Ledipasvir Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Το Harvoni αντενδείκνυται μαζί με καρβαμαζεπίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Παρατηρήθηκε: Sofosbuvir ↓ Cmax 0,52 (0,43, 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin (ΔΕ) GS-331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin (ΔΕ) Οξκαρβαζεπίνη (Επαγωγή της P-gp) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Επαγωγή της P-gp) 12 Η συγχορήγηση του Harvoni με οξκαρβαζεπίνη αναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του ledipasvir και sofosbuvir, οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Harvoni. Τέτοια συγχορήγηση δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ Ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ ημερησίως)/ ledipasvir (90 mg εφάπαξ δόση)δ Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Ριφαμπικίνη ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Το Harvoni αντενδείκνυται μαζί με τη ριφαμπικίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Παρατηρήθηκε: Ledipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56-0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36-0,48) Ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ ημερησίως)/ sofosbuvir (400 mg εφάπαξ δόση)δ (Επαγωγή της P-gp) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Ριφαμπικίνη ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Παρατηρήθηκε: Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19-0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24-0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14-1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88-1,03) Ριφαμπουτίνη (Επαγωγή της P-gp) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↓ Ledipasvir Το Harvoni αντενδείκνυται μαζί με ριφαμπουτίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Παρατηρήθηκε: Sofosbuvir ↓ Cmax 0,64 (0,53, 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63, 0,91) Cmin (ΔΕ) GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin (ΔΕ) Ριφαπεντίνη (Επαγωγή της P-gp) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Επαγωγή της P-gp) 13 Η συγχορήγηση του Harvoni με ριφαπεντίνη αναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του ledipasvir και sofosbuvir, οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Harvoni. Τέτοια συγχορήγηση δεν συνιστάται. Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΑ/ΥΠΝΩΤΙΚΑ Μιδαζολάμη (2,5 mg εφάπαξ δόση)/ ledipasvir (90 mg εφάπαξ δόση) Ledipasvir (90 mg άπαξ ημερησίως) Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β Παρατηρήθηκε: Μιδαζολάμη ↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) (Αναστολή του CYP3A) Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni ή της μιδαζολάμης. Μιδαζολάμη ↔ Cmax 0,95 (0,87, 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95) (Επαγωγή του CYP3A) Αναμένεται: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ Efavirenz/ emtricitabine/ Efavirenz Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του tenofovir disoproxil ↔ Cmax 0,87 (0,79-0,97) Harvoni ή του efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir fumarate ↔ AUC 0,90 (0,84-0,96) disoproxil fumarate. (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ ↔ Cmin 0,91 (0,83-0,99) άπαξ ημερησίως)/ ledipasvir Emtricitabine (90 mg άπαξ ημερησίως)γ/ sofosbuvir (400 mg άπαξ ↔ Cmax 1,08 (0,97-1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98-1,11) ημερησίως)γ, δ ↔ Cmin 1,04 (0,98-1,11) Tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56-2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77-2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32-2,97) Ledipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59-0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59-0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57-0,76) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81-1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76-0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83-0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02-1,13) 14 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Emtricitabine/ ριλπιβιρίνη/ tenofovir disoproxil fumarate (200 mg/ 25 mg/ 300 mg άπαξ ημερησίως)/ ledipasvir (90 mg άπαξ ημερησίως)γ/ sofosbuvir (400 mg άπαξ ημερησίως)γ, δ Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β Emtricitabine ↔ Cmax 1,02 (0,98-1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02-1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97-1,15) Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni ή της emtricitabine/ ριλπιβιρίνης/ tenofovir disoproxil fumarate. Ριλπιβιρίνη ↔ Cmax 0,97 (0,88-1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94-1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03-1,21) Tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25-1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31-1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74-2,10) Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95-1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02-1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08-1,25) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93-1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01-1,21) Abacavir/ λαμιβουδίνη (600 mg/ 300 mg άπαξ ημερησίως)/ ledipasvir (90 mg άπαξ ημερησίως)γ/ sofosbuvir (400 mg άπαξ ημερησίως)γ, δ GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01-1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11-1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13-1,24) Abacavir ↔ Cmax 0,92 (0,87-0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85-0,94) Λαμιβουδίνη ↔ Cmax 0,93 (0,87-1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90-0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05-1,20) Ledipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01-1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10-1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17-1,36) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85-1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09-1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94-1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01-1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01-1,14) 15 Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni ή του abacavir/ λαμιβουδίνης. Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Επιδράσεις στα επίπεδα Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το φαρμακευτικού Harvoni προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ ΤΟΥ HIV Atazanavir ενισχυμένο με Atazanavir Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του ritonavir ↔ Cmax 1,07 (1,00-1,15) Harvoni ή του atazanavir (ενισχυμένου με (300 mg/ 100 mg άπαξ ↔ AUC 1,33 (1,25-1,42) ritonavir). ημερησίως)/ ledipasvir ↑ Cmin 1,75 (1,58-1,93) (90 mg άπαξ ημερησίως)γ/ Για το συνδυασμό του tenofovir/emtricitabine + sofosbuvir (400 mg άπαξ Ledipasvir atazanavir/ritonavir, βλ. παρακάτω. ημερησίως)γ, δ ↑ Cmax 1,98 (1,78-2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89-2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08-2,67) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88-1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02-1,15) Atazanavir ενισχυμένο με ritonavir (300 mg/ 100 mg άπαξ ημερησίως)
- emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (200 mg/ 300 mg άπαξ ημερησίως)/ ledipasvir (90 mg άπαξ ημερησίως)γ/ sofosbuvir (400 mg άπαξ ημερησίως)γ, δ Χορηγούμενο ταυτόχροναστ GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08-1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18-1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21-1,36) Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99-1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18-1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45-1,84) Όταν χορηγείται με tenofovir disoproxil fumarate χρησιμοποιούμενο σε συνδυασμό με atazanavir/ritonavir, το Harvoni αύξησε τη συγκέντρωση του tenofovir. Ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79-0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89-1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27-1,64) Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο περιβάλλον του Harvoni και ενός φαρμακοκινητικού ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή cobicistat) δεν έχει τεκμηριωθεί. Emtricitabine ↔ Cmax 0,98 (0,94-1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97-1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96-1,12) Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Tenofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37-1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29-1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38-1,57) Οι συγκεντρώσεις του atazanavir αυξάνονται επίσης, με κίνδυνο αύξησης των επιπέδων χολερυθρίνης/ίκτερου. Αυτός ο κίνδυνος είναι ακόμη υψηλότερος εάν η ριμπαβιρίνη χρησιμοποιείται ως μέρος της θεραπείας για HCV. Ledipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54-1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74-2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91-2,50) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88-1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02-1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12-1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25-1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34-1,49) 16 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Darunavir ενισχυμένο με ritonavir (800 mg/ 100 mg άπαξ ημερησίως)/ ledipasvir (90 mg άπαξ ημερησίως)δ Darunavir ενισχυμένο με ritonavir (800 mg/ 100 mg άπαξ ημερησίως)/ sofosbuvir (400 mg άπαξ ημερησίως) Darunavir ενισχυμένο με ritonavir (800 mg/ 100 mg άπαξ ημερησίως)
- emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (200 mg/ 300 mg άπαξ ημερησίως)/ ledipasvir (90 mg άπαξ ημερησίως)γ/ sofosbuvir (400 mg άπαξ ημερησίως)γ, δ Χορηγούμενο ταυτόχροναστ Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,88-1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84-1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86-1,10) Ledipasvir ↑ Cmax 1,45 (1,34-1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28-1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29-1,51) Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94-1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94-1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78-0,96) Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni ή του darunavir (ενισχυμένου με ritonavir). Για το συνδυασμό του tenofovir/emtricitabine + darunavir/ritonavir, βλ. παρακάτω. Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10-1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12-1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90-1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18-1,30) Darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96-1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99-1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98-1,20) Όταν χορηγείται με darunavir/ritonavir χρησιμοποιούμενο σε συνδυασμό με tenofovir disoproxil fumarate, το Harvoni αύξησε τη συγκέντρωση του tenofovir. Ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01-1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15-1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34-1,63) Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο περιβάλλον του Harvoni και ενός φαρμακοκινητικού ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή cobicistat) δεν έχει τεκμηριωθεί. Emtricitabine ↔ Cmax 1,02 (0,96-1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00-1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97-1,10) Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54-1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42-1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49-1,70) Ledipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99-1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00-1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04-1,31) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52-0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65-0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04-1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16-1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20-1,32) 17 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Lopinavir ενισχυμένο με ritonavir + emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtricitabine ↑ Tenofovir Όταν χορηγείται με lopinavir/ritonavir χρησιμοποιούμενο σε συνδυασμό με tenofovir disoproxil fumarate, το Harvoni αναμένεται να αυξήσει τη συγκέντρωση του tenofovir. Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο περιβάλλον του Harvoni και ενός φαρμακοκινητικού ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή cobicistat) δεν έχει τεκμηριωθεί. ↑ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Tipranavir ενισχυμένο με ritonavir Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση του Harvoni με tipranavir (ενισχυμένο με ritonavir) αναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του ledipasvir, οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Harvoni. Η συγχορήγηση δεν συνιστάται. (Επαγωγή της P-gp) ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ Raltegravir Raltegravir Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του (400 mg δύο φορές ↓ Cmax 0,82 (0,66-1,02) Harvoni ή του raltegravir. ημερησίως)/ ledipasvir ↔ AUC 0,85 (0,70-1,02) (90 mg άπαξ ημερησίως)δ ↑ Cmin 1,15 (0,90-1,46) Raltegravir (400 mg δύο φορές ημερησίως)/ sofosbuvir (400 mg άπαξ ημερησίως)δ Ledipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85-1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84-1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81-0,98) Raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44-0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59-0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81-1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71-1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82-1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99-1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97-1,08) 18 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg άπαξ ημερησίως)/ ledipasvir (90 mg άπαξ ημερησίως)γ/ sofosbuvir (400 mg άπαξ ημερησίως)γ Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↔ Emtricitabine ↑ Tenofovir Παρατηρήθηκε: Elvitegravir ↔ Cmax 0,88 (0,82-0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95-1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23-1,49) Cobicistat ↔ Cmax 1,25 (1,18-1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49-1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47-5,22) Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Όταν χορηγείται με elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate, το Harvoni αναμένεται να αυξήσει τη συγκέντρωση του tenofovir. Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο περιβάλλον του Harvoni και ενός φαρμακοκινητικού ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή cobicistat) δεν έχει τεκμηριωθεί. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Ledipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51-1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64-1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76-2,08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14-1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21-1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22-1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41-1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47-1,59) Dolutegravir Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↔ Dolutegravir ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΒΟΤΑΝΩΝ Υπερικό Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Επαγωγή της P-gp) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG-CoA ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ Ροσουβαστατίνηζ ↑ Ροσουβαστατίνη (Αναστολή των μεταφορέων φαρμάκων OATP και BCRP) 19 Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Το Harvoni αντενδείκνυται μαζί με το υπερικό (βλ. παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση του Harvoni με ροσουβαστατίνη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης (αύξηση της AUC κατά αρκετές φορές), το οποίο συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης ραβδομυόλυσης. Η συγχορήγηση του Harvoni με ροσουβαστατίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Πραβαστατίνηζ Άλλες στατίνες Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β ↑ Πραβαστατίνη Αναμένεται: ↑ Στατίνες ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ Μεθαδόνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↔ Ledipasvir Μεθαδόνη R-μεθαδόνη (Θεραπεία συντήρησης ↔ Cmax 0,99 (0,85-1,16) μεθαδόνης [30 έως 130 mg/ ↔ AUC 1,01 (0,85-1,21) ημερησίως])/ sofosbuvir ↔ Cmin 0,94 (0,77-1,14) (400 mg άπαξ ημερησίως)δ S-μεθαδόνη ↔ Cmax 0,95 (0,79-1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77-1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74-1,22) Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Η συγχορήγηση του Harvoni με πραβαστατίνη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συγκέντρωση της πραβαστατίνης, το οποίο συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Συνιστάται κλινική και βιοχημική παρακολούθηση σε αυτούς τους ασθενείς και μπορεί να απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4). Αλληλεπιδράσεις δεν μπορούν να αποκλειστούν με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Όταν συγχορηγούνται με το Harvoni, θα πρέπει να εξετάζεται μια μειωμένη δόση των στατινών και θα πρέπει να αναλαμβάνεται προσεκτική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni ή της μεθαδόνης. Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68-1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00-1,69) ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ Κυκλοσπορίνηζ Κυκλοσπορίνη (600 mg εφάπαξ δόση)/ sofosbuvir (400 mg εφάπαξ δόση)η GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65-0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89-1,22) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↑ Ledipasvir ↔ Κυκλοσπορίνη Κυκλοσπορίνη ↔ Cmax 1,06 (0,94-1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85-1,14) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87-3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26-6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53-0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90-1,20) 20 Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni ή της κυκλοσπορίνης κατά την έναρξη της συγχορήγησης. Στη συνέχεια, ενδέχεται να απαιτηθεί στενή παρακολούθηση και πιθανή αναπροσαρμογή της δόσης της Κυκλοσπορίνης. Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Τακρόλιμους Τακρόλιμους (5 mg εφάπαξ δόση)/ sofosbuvir (400 mg εφάπαξ δόση)η Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος. Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης) για AUC, Cmax, Cminα,β Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↔ Ledipasvir Τακρόλιμους ↓ Cmax 0,73 (0,59-0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84-1,40) Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Harvoni ή του τακρόλιμους κατά την έναρξη της συγχορήγησης. Στη συνέχεια, ενδέχεται να απαιτηθεί στενή παρακολούθηση και πιθανή αναπροσαρμογή της δόσης τακρόλιμους. Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65-1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81-1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83-1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87-1,13) ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Νοργεστιμάτη/ Νορελγεστρομίνη αιθινυλοιστραδιόλη ↔ Cmax 1,02 (0,89-1,16) (νοργεστιμάτη 0,180 mg/ ↔ AUC 1,03 (0,90-1,18) 0,215 mg/ 0,25 mg/ ↔ Cmin 1,09 (0,91-1,31) αιθινυλοιστραδιόλη Νοργεστρέλη 0,025 mg)/ ledipasvir ↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23) (90 mg άπαξ ημερησίως)δ ↔ AUC 0,99 (0,82-1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81-1,23) Νοργεστιμάτη/ αιθινυλοιστραδιόλη (νοργεστιμάτη 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ αιθινυλοιστραδιόλη 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg άπαξ ημερησίως)δ Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με το Harvoni Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης των από του στόματος αντισυλληπτικών. Αιθινυλοιστραδιόλη ↑ Cmax 1,40 (1,18-1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04-1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79-1,22) Νορελγεστρομίνη ↔ Cmax 1,07 (0,94-1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92-1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89-1,28) Νοργεστρέλη ↔ Cmax 1,18 (0,99-1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98-1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00-1,51) Αιθινυλοιστραδιόλη ↔ Cmax 1,15 (0,97-1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94-1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80-1,23) α. Αναλογία μέσων (90% CI) των φαρμακοκινητικών παραμέτρων των φαρμάκων που συγχορηγούνται με ένα φαρμακευτικό προϊόν της μελέτης μεμονωμένα ή σε συνδυασμό και με τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης. Καμία επίδραση = 1,00. β. Όλες οι μελέτες αλληλεπιδράσεων πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. γ. Χορηγούμενο ως Harvoni. δ. Όρια έλλειψης φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων 70-143%. ε. Αυτά είναι φάρμακα εντός κατηγορίας όπου μπορούν να προβλεφθούν παρόμοιες αλληλεπιδράσεις. στ. Η χορήγηση με χρονική καθυστέρηση (με απόσταση 12 ωρών) του atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate και Harvoni παρείχε παρόμοια αποτελέσματα. ζ. Αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε υπό την παρουσία ακόμα δύο αντιιικών παραγόντων άμεσης δράσης. η. Όριο βιοϊσοδυναμίας/ισοδυναμίας 80-125%. 21
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άμεσης δράσης αντιιικά, κωδικός ATC: J05AP51 Μηχανισμός δράσης Το ledipasvir είναι ένας αναστολέας του HCV που στοχεύει την πρωτεΐνη HCV NS5A, η οποία είναι απαραίτητη τόσο για την αντιγραφή του RNA όσο και για τη συγκρότηση βιρίων του HCV. Η βιοχημική επιβεβαίωση της αναστολής της NS5A από το ledipasvir δεν είναι επί του παρόντος δυνατή, καθώς η NS5A δεν έχει ενζυματική λειτουργία. In vitro μελέτες επιλογής αντοχής και διασταυρούμενης αντοχής υποδεικνύουν ότι το ledipasvir στοχεύει την NS5A ως τρόπο δράσης του. Το sofosbuvir είναι ένας παν-γονοτυπικός αναστολέας της HCV NS5B RNA-εξαρτώμενης RNA πολυμεράσης, η οποία είναι απαραίτητη για την ιική αντιγραφή. Το sofosbuvir είναι ένα νουκλεοτιδικό προφάρμακο που υπόκειται σε ενδοκυτταρικό μεταβολισμό για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό ανάλογο ουριδίνης (GS-461203), το οποίο μπορεί να ενσωματωθεί στο HCV RNA από την NS5B πολυμεράση και λειτουργεί ως τερματιστής αλύσου. Το GS-461203 (ο ενεργός μεταβολίτης του sofosbuvir) δεν είναι ούτε αναστολέας των πολυμερασών του ανθρώπινου DNA και RNA ούτε αναστολέας της πολυμεράσης του μιτοχονδριακού RNA. Αντιιική δράση Οι τιμές EC50 του ledipasvir και του sofosbuvir έναντι των πλήρους μήκους ή χιμαιρικών ρεπλικονίων που κωδικοποιούν αλληλουχίες NS5A και NS5B από κλινικά απομονώματα περιγράφονται στον Πίνακα 8. Η παρουσία 40% ανθρώπινου ορού δεν είχε καμία επίδραση στην αντι-HCV δράση του sofosbuvir αλλά μείωσε την αντι-HCV δράση του ledipasvir κατά 12 φορές έναντι των ρεπλικονίων HCV γονότυπου 1a. Πίνακας 8: Δράση του ledipasvir και του sofosbuvir έναντι χιμαιρικών ρεπλικονίων Γονότυπος ρεπλικονίων Γονότυπος 1a Γονότυπος 1b Γονότυπος 2a Γονότυπος 2b Γονότυπος 3a Γονότυπος 4a Γονότυπος 4d Γονότυπος 5a Γονότυπος 6a Γονότυπος 6e Δράση του ledipasvir (EC50, nM) Σταθερά ρεπλικόνια Παροδικά ρεπλικόνια NS5A Διάμεση (εύρος)α 0,031 0,018 (0,009-0,085) 0,004 0,006 (0,004-0,007) 21-249 16-530β 168 0,39 0,60 0,15β 1,1β 264β 25 Δράση του sofosbuvir (EC50, nM) Σταθερά ρεπλικόνια Παροδικά ρεπλικόνια NS5B Διάμεση (εύρος)α 40 62 (29-128) 110 102 (45-170) 50 29 (14-81) 15β 50 81 (24-181) 40 15β 14β
α. Παροδικά ρεπλικόνια που φέρουν NS5A ή NS5B από απομονώματα ασθενούς. β. Τα χιμαιρικά ρεπλικόνια που φέρουν γονίδια NS5A από το γονότυπο 2b, 5a, 6a και 6e χρησιμοποιήθηκαν για τις δοκιμές του ledipasvir ενώ τα χιμαιρικά ρεπλικόνια που φέρουν γονίδια NS5B από το γονότυπο 2b, 5a ή 6a χρησιμοποιήθηκαν για τις δοκιμές του sofosbuvir. Αντοχή Σε καλλιέργεια κυττάρων Ρεπλικόνια HCV με μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για το γονότυπο 1a και 1b. Μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir συσχετίστηκε με την κύρια υποκατάσταση Y93H της NS5A τόσο στο γονότυπο 1a όσο και στον 1b. Επιπλέον, μια υποκατάσταση Q30E αναπτύχθηκε στα ρεπλικόνια γονότυπου 1a. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέσημεταλλαξιγένεση των NS5A RAVs κατέδειξε ότι οι υποκαταστάσεις που επιφέρουν μεταβολή > 100 και ≤ 1.000 φορές στην ευαισθησία στο ledipasvir είναι οι Q30H/R, L31I/M/V, P32L και Y93T στο γονότυπο 1a και οι P58D και Y93S στο γονότυπο 1b, ενώ οι υποκαταστάσεις που επιφέρουν μεταβολή > 1.000 φορές είναι οι M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S στο γονότυπο 1a και οι A92K και Y93H στο γονότυπο 1b. Ρεπλικόνια HCV με μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για πολλαπλούς γονότυπους συμπεριλαμβανομένων των 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a και 6a. Μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir συσχετίστηκε με την κύρια υποκατάσταση S282T της NS5B σε όλους τους γονότυπους ρεπλικονίων που εξετάστηκαν. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση της υποκατάστασης S282T στα ρεπλικόνια 8 γονότυπων επέφερε κατά 2 έως 18 φορές μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir και μείωσε την ικανότητα ιικής αντιγραφής κατά 89% έως 99% σε σύγκριση με τον αντίστοιχο μη μεταλλαγμένο τύπο. Σε κλινικές μελέτες - Ενήλικες-Γονότυπος 1 Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών που έλαβαν ledipasvir/sofosbuvir σε μελέτες Φάσης 3 (ION-3, ION-1 και ION-2), 37 ασθενείς (29 με γονότυπο 1a και 8 με γονότυπο 1b) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για ανάλυση της αντοχής λόγω ιολογικής αποτυχίας ή πρώιμης διακοπής του φαρμάκου της μελέτης και τα οποία είχαν HCV RNA > 1.000 IU/ml. Δεδομένα βαθιάς αλληλούχισης (οριακή τιμή προσδιορισμού 1%) NS5A και NS5B μετά την έναρξη ήταν διαθέσιμα για 37/37 και 36/37 ασθενείς, αντίστοιχα. Παραλλαγές της NS5A συσχετιζόμενες με την αντοχή (RAVs) παρατηρήθηκαν σε απομονώματα μετά την έναρξη από 29/37 ασθενείς (22/29 γονότυπου 1a και 7/8 γονότυπου 1b) που δεν πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (sustained virologic response, SVR). Από τους 29 ασθενείς με γονότυπο 1a οι οποίοι πληρούσαν τις προϋποθέσεις για έλεγχο αντοχής, 22/29 (76%) ασθενείς είχαν μία ή περισσότερες NS5A RAVs στις θέσεις K24, M28, Q30, L31, S38 και Y93 κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, ενώ στους υπόλοιπους 7/29 ασθενείς δεν ανιχνεύθηκαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας. Οι πιο συχνές παραλλαγές ήταν οι Q30R, Y93H και L31M. Από τους 8 ασθενείς με γονότυπο 1b οι οποίοι πληρούσαν τις προϋποθέσεις για έλεγχο αντοχής, 7/8 (88%) είχαν μία ή περισσότερες NS5A RAVs στις θέσεις L31 και Y93 κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, ενώ 1/8 ασθενείς δεν είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας. Η πιο συχνή παραλλαγή ήταν η Y93H. Μεταξύ των 8 ασθενών οι οποίοι δεν είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, 7 ασθενείς έλαβαν 8 εβδομάδες θεραπείας (n = 3 με ledipasvir/sofosbuvir, n = 4 με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη) και 1 ασθενής έλαβε ledipasvir/sofosbuvir για 12 εβδομάδες. Στις φαινοτυπικές αναλύσεις, απομονώματα μετά την έναρξη από ασθενείς που είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας κατέδειξαν κατά 20 έως τουλάχιστον 243 φορές (η υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε) μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση της υποκατάστασης Y93H τόσο στο γονότυπο 1a όσο και στον 1b καθώς και η υποκατάσταση Q30R και L31M στο γονότυπο 1a επέφεραν υψηλά επίπεδα μειωμένης ευαισθησίας στο ledipasvir (μεταβολή στις τιμές EC50 που κυμάνθηκε από 544 φορές έως 1.677 φορές). Ανάμεσα σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο είτε πριν ή μετά τη μεταμόσχευση (μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2), η υποτροπή συσχετίστηκε με την ανίχνευση ενός ή περισσοτέρων από τα NS5A RAVs: K24R, M28T, 26 Q30R/H/K, L31V, H58D και Y93H/C σε 12/14 ασθενείς γονότυπου 1a και L31M, Y93H/Ν σε 6/6 ασθενείς γονότυπου 1b. Μια NS5B υποκατάσταση E237G ανιχνεύθηκε σε 3 ασθενείς (1 γονότυπου 1b και 2 γονότυπου 1a) σε μελέτες Φάσης 3 (ION-3, ION-1 και ION-2) και σε 3 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1a στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR -2 τη στιγμή της υποτροπής. Η υποκατάσταση E237G έδειξε μια κατά 1,3φορές μείωση στην ευαισθησία στο sofosbuvir στον προσδιορισμό ρεπλικονίων στον γονότυπο 1a. Η κλινική σημασία αυτής της υποκατάστασης είναι προς το παρόν άγνωστη. Η συσχετιζόμενη με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάσταση S282T στην NS5B δεν ανιχνεύθηκε σε κανένα απομόνωμα ιολογικής αποτυχίας από τις μελέτες Φάσης 3. Ωστόσο, η υποκατάσταση NS5B S282T σε συνδυασμό με τις υποκαταστάσεις L31M, Y93H και Q30L της NS5A ανιχνεύθηκαν σε έναν ασθενή κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με το ledipasvir/sofosbuvir από μια μελέτη Φάσης 2 (LONESTAR). Αυτός ο ασθενής ακολούθως υποβλήθηκε σε επαναληπτική θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 24 εβδομάδες και πέτυχε SVR μετά την επαναληπτική θεραπεία. Στη μελέτη SIRIUS (βλ. «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια», παρακάτω) 5 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 υποτροπίασαν μετά τη θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη. NS5A RAVs παρατηρήθηκαν κατά την υποτροπή σε 5/5 ασθενείς (για γονότυπο 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] και Q30R [n = 1], για γονότυπο 1b: Y93H [n = 3]). Σε κλινικές μελέτες - Ενήλικες-Γονότυπος 2, 3, 4, 5 και 6 NS5A RAVs: Κανένας ασθενής με λοίμωξη γονότυπου 2 δεν παρουσίασε υποτροπή στην κλινική μελέτη και ως εκ τούτου δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με NS5A RAVs κατά τον χρόνο της αποτυχίας. Σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, η ανάπτυξη NS5A RAVs (συμπεριλαμβανομένου του εμπλουτισμού των RAVs που ήταν παρούσες κατά την έναρξη) τυπικά δεν ανιχνεύθηκε κατά τον χρόνο της αποτυχίας (n = 17). Στη λοίμωξη γονότυπου 4, 5 και 6, αξιολογήθηκαν μόνο μικροί αριθμοί ασθενών (συνολικά 5 ασθενείς με αποτυχία). Η υποκατάσταση Y93C της NS5A εμφανίστηκε στον HCV από 1 ασθενή (γονότυπος 4), ενώ NS5A RAVs που ήταν παρούσες κατά την έναρξη παρατηρήθηκαν κατά τον χρόνο της αποτυχίας σε όλους τους ασθενείς. Στη μελέτη SOLAR-2, ένας ασθενής με γονότυπο 4d ανέπτυξε υποκατάσταση NS5B E237G τη στιγμή της υποτροπής. Η κλινική σημασία αυτής της υποκατάστασης είναι προς το παρόν άγνωστη. NS5B RAVs: Η υποκατάσταση S282T της NS5B εμφανίστηκε στον HCV από 1/17 αποτυχίες γονότυπου 3, και στον HCV από 1/3, 1/1 και 1/1 αποτυχίες γονότυπου 4, 5 και 6, αντίστοιχα. Επίδραση των παραλλαγών του HCV συσχετιζόμενων με την αντοχή κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας Ενήλικες-Γονότυπος 1 Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ προϋπαρχουσών NS5A RAVs κατά την έναρξη και της έκβασης της θεραπείας. Στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Φάσης 3, 16% των ασθενών είχαν NS5A RAVs κατά την έναρξη που αναγνωρίστηκαν μέσω αλληλούχισης πληθυσμού ή βαθιάς αλληλούχισης ανεξαρτήτως υποτύπου. Οι NS5A RAVs κατά την έναρξη ήταν δυσανάλογα υψηλές σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή στις μελέτες Φάσης 3 (βλ. «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια»). Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir (χωρίς ριμπαβιρίνη) σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (σκέλος 1 της μελέτης ION-2) 4/4 ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν μεταβολή του ledipasvir ≤ 100 φορές πέτυχαν SVR. Για το ίδιο σκέλος θεραπείας, ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν μεταβολή > 100 φορές, 27 υποτροπή παρουσιάστηκε σε 4/13 (31%), σε σύγκριση με 3/95 (3%) σε εκείνους χωρίς οποιεσδήποτε RAVs ή RAVs κατά την έναρξη που να επέφεραν μεταβολή ≤ 100 φορές. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (SIRIUS, n = 77), 8/8 ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν > 100 φορές μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir πέτυχαν SVR12. Ανάμεσα στους ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (μελέτες SOLAR1 και SOLAR-2), δεν έλαβε χώρα υποτροπή σε ασθενείς με έναρξη NS5A RAVs (n = 23) μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη. Ανάμεσα στους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (πριν και μετά τη μεταμόσχευση) 4/16 (25%) ασθενείς με NS5A RAVs που παρουσιάζουν > 100-φορές αντοχή παρουσίασαν υποτροπή μετά από 12 θεραπεία εβδομάδων με ledipasvir/ sofosbuvir + ριμπαβιρίνη σε σύγκριση με 7/120 (6%) σε εκείνους χωρίς έναρξη NS5A RAVs ή RAVs που παρουσιάζουν πολλαπλή μεταβολή ≤ 100. Η ομάδα των NS5A RAVs που επέφεραν > 100 φορές μεταβολή και παρατηρήθηκε στους ασθενείς περιλάμβανε τις ακόλουθες υποκαταστάσεις στο γονότυπο 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ή στο γονότυπο 1b (Y93H). Η αναλογία τέτοιων NS5A RAVs κατά την έναρξη που παρατηρήθηκαν μέσω βαθιάς αλληλούχισης κυμάνθηκε από πολύ χαμηλή (οριακή τιμή για τον προσδιορισμό = 1%) έως υψηλή (κύριο μέρος του πληθυσμού πλάσματος). Η συσχετιζόμενη με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάσταση S282T δεν ανιχνεύθηκε στην αλληλουχία NS5B κατά την έναρξη σε κανέναν ασθενή στις μελέτες Φάσης 3 μέσω αλληλούχισης πληθυσμού ή βαθιάς αλληλούχισης. SVR επετεύχθη και στους 24 ασθενείς (n = 20 με L159F+C316N, n = 1 με L159F και n = 3 με N142T) οι οποίοι είχαν παραλλαγές κατά την έναρξη συσχετιζόμενες με αντοχή στους νουκλεοσιδικούς αναστολείς NS5B. Ενήλικες-Γονότυπος 2, 3, 4, 5 και 6 Λόγω του περιορισμένου μεγέθους των μελετών, οι συνέπειες των NS5A RAVs κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας για ασθενείς με CHC γονότυπου 2, 3, 4, 5 ή 6 δεν έχουν πλήρως αξιολογηθεί. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις εκβάσεις από την παρουσία ή την απουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη. Παιδιά Η παρουσία NS5A ή/και NS5B RAVs προ της θεραπείας δεν επηρέασε την έκβαση της θεραπείας, καθώς όλα τα άτομα με RAVs προ της θεραπείας πέτυχαν SVR12 και SVR24. Ένα άτομο 8 ετών με HCV λοίμωξη γονότυπου 1a που δεν κατάφερε να πετύχει SVR12, δεν είχε RAV του νουκλεοσιδικού αναστολέα NS5A ή NS5B κατά την έναρξη και είχε εμφανιζόμενο RAV NS5A Y93H κατά την υποτροπή. Διασταυρούμενη αντοχή Το ledipasvir ήταν πλήρως δραστικό έναντι της συσχετιζόμενης με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάστασης S282T στην NS5B ενώ όλες οι συσχετιζόμενες με την αντοχή στο ledipasvir υποκαταστάσεις στην NS5A ήταν πλήρως ευαίσθητες στο sofosbuvir. Τόσο το sofosbuvir όσο και το ledipasvir ήταν πλήρως δραστικά έναντι υποκαταστάσεων που συσχετίζονται με αντοχή σε άλλα άμεσης δράσης αντιιικά με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, όπως μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς NS5B και οι αναστολείς πρωτεάσης NS3. Υποκαταστάσεις NS5A που επιφέρουν αντοχή στο ledipasvir μπορεί να μειώσουν την αντιιική δράση άλλων αναστολέων NS5A. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα του ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF] αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες Φάσης 3 ανοικτής επισήμανσης με δεδομένα διαθέσιμα για ένα σύνολο 1.950 ασθενών με CHC γονότυπου 1. Οι τρεις μελέτες Φάσης 3 περιλάμβαναν μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε μη 28 κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (ION-3), μία μελέτη σε κιρρωτικούς και μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (ION-1) και μία μελέτη σε κιρρωτικούς και μη κιρρωτικούς ασθενείς που απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή με βάση ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένων αγωγών που περιείχαν έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV (ION-2). Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες είχαν αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Και οι τρεις μελέτες Φάσης 3 αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν σταθερή σε κάθε μελέτη. Οι τιμές HCV RNA στον ορό μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με χρήση της δοκιμασίας COBAS TaqMan HCV (έκδοση 2.0), για χρήση με το «High Pure System». Ο προσδιορισμός είχε χαμηλότερο όριο ποσοτικοποίησης (lower limit of quantification, LLOQ) 25 IU/ml. SVR ήταν το κύριο τελικό σημείο για τον καθορισμό του ποσοστού ίασης του HCV, η οποία ορίστηκε ως HCV RNA χαμηλότερο από LLOQ στις 12 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Πρωτοθεραπευόμενοι ενήλικες χωρίς κίρρωση - ION-3 (μελέτη 0108) - Γονότυπος 1 Η μελέτη ION-3 αξιολόγησε 8 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη και 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir σε πρωτοθεραπευόμενους μη κιρρωτικούς ασθενείς με CHC γονότυπου 1. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε μία από τις τρεις ομάδες θεραπείας και διαστρωματώθηκαν με βάση το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b). Πίνακας 9: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-3 Διαμόρφωση ασθενών LDV/SOF 8 εβδομάδες (n = 215) 53 (22-75) 60% (130) 21% (45) Ηλικία (έτη): διάμεση (εύρος) Ανδρικό φύλο Φυλή: Μαύροι/ Αφροαμερικανοί Λευκοί 76% (164) Γονότυπος 1a 80% (171) IL28CC γονότυπος 26% (56) Καθοριζόμενη μέσω FibroTest βαθμολογία Metavirβ F0-F1 33% (72) F2 30% (65) F3-F4 36% (77) Μη ερμηνεύσιμο < 1% (1) LDV/SOF+RBV 8 εβδομάδες (n = 216) 51 (21-71) 54% (117) 17% (36) LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 216) 53 (20-71) 59% (128) 19% (42) ΣΥΝΟΛΟ (n = 647) 52 (20-75) 58% (375) 19% (123) 81% (176) 80% (172) 28% (60) 77% (167) 80% (172) 26% (56) 78% (507) 80% (515)α 27% (172) 38% (81) 28% (61) 33% (71) 1% (3) 33% (72) 30% (65) 37% (79) 0% (0) 35% (225) 30% (191) 35% (227) < 1% (4) α. Ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 8 εβδομάδων δεν είχε επιβεβαιωμένο υπότυπο γονότυπου 1. β. Μη ελλείποντα αποτελέσματα FibroTest χαρτογραφήθηκαν στις βαθμολογίες Metavir σύμφωνα με: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4. Πίνακας 10: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-3 SVR Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία Υποτροπήα Άλλοβ Γονότυπος Γονότυπος 1a Γονότυπος 1b LDV/SOF 8 εβδομάδες (n = 215) 94% (202/215) LDV/SOF+RBV 8 εβδομάδες (n = 216) 93% (201/216) LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 216) 96% (208/216) 0/215 0/216 0/216 5% (11/215) < 1% (2/215) 4% (9/214) 3% (6/216) 1% (3/216) 2% (5/216) 93% (159/171) 98% (42/43) 92% (159/172) 95% (42/44) 96% (165/172) 98% (43/44) 29 α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία. β. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση). Η θεραπεία 8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη ήταν μη κατώτερη ως προς τη θεραπεία 8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη (διαφορά θεραπείας: 0,9%, 95%, διάστημα εμπιστοσύνης: -3,9% έως 5,7%) και τη θεραπεία 12 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir (διαφορά θεραπείας: -2,3%, 97,5%, διάστημα εμπιστοσύνης: -7,2% έως 3,6%). Μεταξύ ασθενών με HCV RNA κατά την έναρξη < 6 εκατομμύρια IU/ml, το SVR ήταν 97% (119/123) με θεραπεία 8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir και 96% (126/131) με θεραπεία 12 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir. Πίνακας 11: Ποσοστά υποτροπής κατά τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-3, πληθυσμός ιολογικής αποτυχίας* Φύλο Ανδρικό Γυναικείο IL28 γονότυπος CC Μη CC HCV RNA κατά την έναρξηα HCV RNA < 6 εκατομμύρια IU/ml HCV RNA ≥ 6 εκατομμύρια IU/ml LDV/SOF 8 εβδομάδες (n = 213) LDV/SOF+RBV 8 εβδομάδες (n = 210) LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 211) 8% (10/129) 1% (1/84) 7% (8/114) 1% (1/96) 2% (3/127) 0% (0/84) 4% (2/56) 6% (9/157) 0% (0/57) 6% (9/153) 0% (0/54) 2% (3/157) 2% (2/121) 10% (9/92) 2% (3/136) 8% (6/74) 2% (2/128) 1% (1/83)
- Οι ασθενείς που χάθηκαν από την παρακολούθηση ή που απέσυραν τη συγκατάθεσή τους αποκλείστηκαν. α. Οι τιμές HCV RNA καθορίστηκαν με χρήση του προσδιορισμού TaqMan της Roche. Η τιμή HCV RNA ενός ασθενούς μπορεί να διαφέρει από επίσκεψη σε επίσκεψη. Πρωτοθεραπευόμενοι ενήλικες με ή χωρίς κίρρωση - ION-1 (μελέτη 0102) - Γονότυπος 1 Η ION-1 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη σε 865 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με CHC γονότυπου 1 συμπεριλαμβανομένων εκείνων με κίρρωση (τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1:1). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης και το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b). Πίνακας 12: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-1 Διαμόρφωση ασθενών LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 214) LDV/SOF+ RBV 12 εβδομάδε ς (n = 217) 52 (18-78) 59% (128) 12% (26) Ηλικία (έτη): διάμεση (εύρος) 52 (18-75) Ανδρικό φύλο 59% (127) Φυλή: Μαύροι/ 11% (24) Αφροαμερικανοί Λευκοί 87% (187) 87% (188) Γονότυπος 1aα 68% (145) 68% (148) IL28CC γονότυπος 26% (55) 35% (76) Καθοριζόμενη μέσω FibroTest βαθμολογία Metavirβ F0-F1 27% (57) 26% (56) F2 26% (56) 25% (55) F3-F4 47% (100) 48% (104) Μη ερμηνεύσιμο < 1% (1) 1% (2) 30 LDV/SOF 24 εβδομά δες (n = 217) 53 (22-80) 64% (139) 15% (32) LDV/SOF+ RBV 24 εβδομάδε ς (n = 217) 53 (24-77) 55% (119) 12% (26) ΣΥΝΟΛΟ 52 (18-80) 59% (513) 12% (108) 82% (177) 67% (146) 24% (52) 84% (183) 66% (143) 34% (73) 85% (735) 67% (582) 30% (256) 29% (62) 22% (47) 49% (107) < 1% (1) 30% (66) 28% (60) 42% (91) 0% (0) 28% (241) 25% (218) 46% (402) < 1% (4) (n = 865) α. Δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 12 εβδομάδων, ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδων, δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 24 εβδομάδων και δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων δεν είχαν επιβεβαιωμένο υπότυπο γονότυπου 1. β. Μη ελλείποντα αποτελέσματα FibroTest χαρτογραφήθηκαν στις βαθμολογίες Metavir σύμφωνα με: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4. Πίνακας 13: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-1 LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 214) 99% (210/213) SVR Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR Ιολογική αποτυχία υπό 0/213α θεραπεία Υποτροπήβ < 1% (1/212) Άλλογ < 1% (2/213) Ποσοστά SVR για επιλεγμένες υποομάδες Γονότυπος Γονότυπος 1a 98% (142/145) Γονότυπος 1b 100% (67/67) Κίρρωσηδ Όχι 99% (176/177) Ναι 94% (32/34) LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδες (n = 217) 97% (211/217) LDV/SOF 24 εβδομάδες (n = 217) 98% (213/217) LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδες (n = 217) 99% (215/217) 0/217 < 1% (1/217) 0/216 0/217 3% (6/217) < 1% (1/215) < 1% (2/217) 0/216 < 1% (2/217) 97% (143/148) 99% (67/68) 99% (144/146) 97% (67/69) 99% (141/143) 100% (72/72) 97% (177/183) 100% (33/33) 98% (181/184) 97% (32/33) 99% (178/180) 100% (36/36) α. Ένας ασθενής αποκλείστηκε από το σκέλος θεραπείας LDV/SOF 12 εβδομάδων και ένας ασθενής αποκλείστηκε από το σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων καθώς και οι δύο ασθενείς είχαν λοίμωξη με CHC γονότυπου 4. β. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία. γ. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση). δ. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων. Ενήλικες που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με ή χωρίς κίρρωση - ION-2 (μελέτη 0109) - Γονότυπος 1 Η ION-2 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1:1) σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 1 με ή χωρίς κίρρωση οι οποίοι απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή με βάση ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένων αγωγών που περιείχαν έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης, το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b) και την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία για HCV (υποτροπή/ιολογική διαφυγή έναντι μη ανταπόκρισης). Πίνακας 14: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-2 Διαμόρφωση ασθενών LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 109) Ηλικία (έτη): 56 (24-67) διάμεση (εύρος) Ανδρικό φύλο 68% (74) Φυλή: Μαύροι/ 22% (24) Αφροαμερικα νοί Λευκοί 77% (84) Γονότυπος 1a 79% (86) Προηγούμενη θεραπεία για HCV PEG-IFN+RBV 39% (43) LDV/SOF+ RBV 12 εβδομάδες (n = 111) 57 (27-75) 56 (25-68) LDV/SOF+ RBV 24 εβδομάδες (n = 111) 55 (28-70) 56 (24-75) 64% (71) 14% (16) 68% (74) 16% (17) 61% (68) 18% (20) 65% (287) 18% (77) 85% (94) 79% (88) 83% (91) 78% (85) 80% (89) 79% (88) 81% (358) 79% (347) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207)α 31 LDV/SOF 24 εβδομάδες (n = 109) ΣΥΝΟΛΟ (n = 440) Διαμόρφωση ασθενών LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 109) LDV/SOF+ RBV 12 εβδομάδες (n = 111) 58% (64) Αναστολέας 61% (66) πρωτεάσης του HCV + PEG-IFN+RBV IL28CC γονότυπος 9% (10) 10% (11) Καθοριζόμενη μέσω FibroTest βαθμολογία Metavirβ F0-F1 14% (15) 10% (11) F2 28% (31) 26% (29) F3-F4 58% (63) 64% (71) Μη ερμηνεύσιμο 0% (0) 0% (0) LDV/SOF 24 εβδομάδες (n = 109) 46% (50) LDV/SOF+ RBV 24 εβδομάδες (n = 111) 46% (51) ΣΥΝΟΛΟ 53% (231)α 14% (16) 16% (18) 13% (55) 12% (13) 28% (31) 58% (63) 2% (2) 16% (18) 30% (33) 54% (60) 0% (0) 13% (57) 28% (124) 58% (257) < 1% (2) (n = 440) α. Ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 24 εβδομάδων και ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων είχαν προηγουμένως αποτύχει σε θεραπεία με αγωγή βασισμένη σε μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη. β. Μη ελλείποντα αποτελέσματα FibroTest χαρτογραφήθηκαν στις βαθμολογίες Metavir σύμφωνα με: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4. Πίνακας 15: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-2 LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 109) SVR 94% (102/109) Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR Ιολογική αποτυχία υπό 0/109 θεραπεία Υποτροπήα 6% (7/108) Άλλοβ 0/109 Ποσοστά SVR για επιλεγμένες υποομάδες Γονότυπος Γονότυπος 1a 95% (82/86) Γονότυπος 1b 87% (20/23) Κίρρωση Όχι 95% (83/87) Ναιδ 86% (19/22) Προηγούμενη θεραπεία για HCV PEG-IFN+RBV 93% (40/43) Αναστολέας πρωτεάσης 94% (62/66) του HCV + PEG-IFN+RBV LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδες (n = 111) 96% (107/111) LDV/SOF 24 εβδομάδες (n = 109) 99% (108/109) LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδες (n = 111) 99% (110/111) 0/111 0/109 < 1% (1/111) 4% (4/111) 0/111 0/109 < 1% (1/109) 0/110 0/111 95% (84/88) 100% (23/23) 99% (84/85) 100% (24/24) 99% (87/88) 100% (23/23) 100% (88/88)γ 82% (18/22) 99% (85/86)γ 100% (22/22) 99% (88/89) 100% (22/22) 96% (45/47) 97% (62/64) 100% (58/58) 98% (49/50) 98% (58/59) 100% (51/51) α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία. β. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση). γ. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων. δ. Βαθμολογία Metavir = 4 ή βαθμολογία Ishak ≥ 5 μέσω βιοψίας ήπατος ή βαθμολογία FibroTest > 0,75 και (APRI) > 2. Ο Πίνακας 16 παρουσιάζει τα ποσοστά υποτροπής με τις αγωγές 12 εβδομάδων (με ή χωρίς ριμπαβιρίνη) για επιλεγμένες υποομάδες (βλ. επίσης την προηγούμενη παράγραφο «Επίδραση των παραλλαγών του HCV συσχετιζόμενων με την αντοχή κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας»). Σε μη κιρρωτικούς ασθενείς, υποτροπές συνέβησαν μόνο υπό την παρουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη. Σε κιρρωτικούς ασθενείς, υποτροπές συνέβησαν και με τις δύο αγωγές και υπό την απουσία και παρουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη. 32 Πίνακας 16: Ποσοστά υποτροπής για επιλεγμένες υποομάδες στη μελέτη ION-2 LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 109) 108 LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδες (n = 111) 111 LDV/SOF 24 εβδομάδες (n = 109) 109 Αριθμός ασθενών με ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας Κίρρωση Όχι 5% (4/86)α 0% (0/88)β 0% (0/86)β Ναι 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) Παρουσία σχετιζόμενων με την αντοχή υποκαταστάσεων NS5A κατά την έναρξηγ Όχι 3% (3/91)δ 2% (2/94) 0% (0/96) Ναι 24% (4/17)ε 12% (2/17) 0% (0/13) LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδες (n = 111) 110 0% (0/88) 0% (0/22) 0% (0/95)στ 0% (0/14) α. Αυτοί οι 4 μη κιρρωτικοί ασθενείς με υποτροπή είχαν όλοι πολυμορφισμούς NS5A σχετιζόμενους με την αντοχή κατά την έναρξη. β. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων. γ. Η ανάλυση (μέσω βαθιάς αλληλούχισης) συμπεριέλαβε πολυμορφισμούς NS5A σχετιζόμενους με την αντοχή οι οποίοι επέφεραν > 2,5 φορές μεταβολή στην EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T και Y93C/F/H/N/S για HCV λοίμωξη γονότυπου 1a και L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K και Y93C/H/N/S για γονότυπου 1b). δ. 3/3 από αυτούς τους ασθενείς είχαν κίρρωση. ε. 0/4 από αυτούς τους ασθενείς είχαν κίρρωση. στ. Ένας ασθενής που πέτυχε ιικό φορτίο < LLOQ στο τέλος της θεραπείας είχε ελλείποντα δεδομένα NS5A κατά την έναρξη και αποκλείστηκε από την ανάλυση. Ενήλικες που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κίρρωση - SIRIUS - Γονότυπος 1 Η SIRIUS συμπεριέλαβε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση οι οποίοι αρχικά απέτυχαν σε θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη (PEG-IFN) + ριμπαβιρίνη και στη συνέχεια απέτυχαν σε αγωγή που αποτελούνταν από πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη + ριμπαβιρίνη + έναν αναστολέα πρωτεάσης NS3/4A. Η κίρρωση καθορίστηκε μέσω βιοψίας, Fibroscan (> 12,5 kPa) ή FibroTest
0,75 και δείκτη λόγου AST:αιμοπετάλια (APRI) > 2. Η μελέτη (διπλά τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο) αξιολόγησε 24 εβδομάδες θεραπείας ledipasvir/sofosbuvir (με εικονικό φάρμακο ριμπαβιρίνης) έναντι 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη. Οι ασθενείς στο τελευταίο σκέλος θεραπείας έλαβαν εικονικό φάρμακο (για ledipasvir/sofosbuvir και ριμπαβιρίνη) κατά την διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων, ακολουθούμενο από ενεργή τυφλοποιημένη θεραπεία κατά τη διάρκεια των ακόλουθων 12 εβδομάδων. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b) και την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία (κατά πόσον είχε επιτευχθεί HCV RNA < LLOQ). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη (εύρος: 23 έως 77), 74% των ασθενών ήταν άνδρες, 97% ήταν λευκοί, 63% είχαν HCV λοίμωξη γονότυπου 1a, 94% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT). Από τους 155 ασθενείς που εντάχθηκαν, 1 ασθενής διέκοψε τη θεραπεία ενώ λάμβανε εικονικό φάρμακο. Από τους υπόλοιπους 154 ασθενείς, ένα σύνολο 149 ασθενών πέτυχαν SVR12 και στις δύο ομάδες θεραπείας, 96% (74/77) των ασθενών στην ομάδα ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη 12 εβδομάδων και 97% (75/77) των ασθενών στην ομάδα ledipasvir/sofosbuvir 24 εβδομάδων. Και οι 5 ασθενείς οι οποίοι δεν πέτυχαν SVR12 υποτροπίασαν αφού είχαν ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας (βλ. παράγραφο «Αντοχή» - «Σε κλινικές μελέτες» παραπάνω). Ενήλικες που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία οι οποίοι απέτυχαν σε sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ± PEG-IFN Η αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε θεραπεία με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ± PEG-IFN υποστηρίζεται από δύο κλινικές μελέτες. Στη μελέτη 1118, 44 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1, συμπεριλαμβανομένων 12 κιρρωτικών ασθενών, οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε αγωγή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη + PEG-IFN ή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη έλαβαν θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες· το SVR ήταν 100% (44/44). Στη μελέτη ION-4, εντάχθηκαν 13 ασθενείς με συνυπάρχουσα 33 HCV/HIV-1 λοίμωξη με γονότυπο 1, συμπεριλαμβανομένου 1 κιρρωτικού ασθενούς, οι οποίοι είχαν αποτύχει σε αγωγή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη· το SVR ήταν 100% (13/13) μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir. Ενήλικες με συνυπάρχουσα HCV/HIV λοίμωξη - ION-4 Η ION-4 ήταν μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη σε ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους για HCV και ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με CHC γονότυπου 1 ή 4 με συνυπάρχουσα HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με PEG-IFN + ριμπαβιρίνη ± έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV ή sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ± PEG-IFN. Οι ασθενείς βρίσκονταν σε σταθερή αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV-1 η οποία περιλάμβανε emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, χορηγούμενα με efavirenz, rilpivirine ή raltegravir. Η διάμεση ηλικία ήταν 52 έτη (εύρος: 26 έως 72), 82% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 61% ήταν λευκοί, 34% ήταν μαύροι, 75% είχαν HCV λοίμωξη γονότυπου 1, 2% είχαν λοίμωξη γονότυπου 4, 76% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), και 20% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση. Πενήντα πέντε τοις εκατό (55%) των ασθενών είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία. Πίνακας 17: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-4 SVR Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία Υποτροπήβ Άλλογ Ποσοστά SVR για επιλεγμένες υποομάδες Ασθενείς με κίρρωση Ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κίρρωση 96% (321/335)α LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 335) < 1% (2/335) 3% (10/333) < 1% (2/335) 94% (63/67) 98% (46/47) α. 8 ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 4 εντάχθηκαν στη μελέτη με 8/8 να έχουν επιτύχει SVR12. β. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία. γ. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση). Ενήλικες με συνυπάρχουσα HCV/HIV λοίμωξη - ERADICATE Η ERADICATE ήταν μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης για την αξιολόγηση 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir σε 50 ασθενείς με CHC γονότυπου 1 με συνυπάρχουσα λοίμωξη με τον HIV. Όλοι οι ασθενείς ήταν πρωτοθεραπευόμενοι στη θεραπεία για τον HCV χωρίς κίρρωση, 26% (13/50) των ασθενών ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV και 74% (37/50) των ασθενών λάμβαναν συγχορηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV. Κατά το χρόνο της ενδιάμεσης ανάλυσης, 40 ασθενείς έφθασαν 12 εβδομάδες μετά τη θεραπεία και το SVR12 ήταν 98% (39/40). Ασθενείς σε αναμονή για μεταμόσχευση ήπατος και μετά από μεταμόσχευση ήπατος - SOLAR-1 and SOLAR-2 Οι SOLAR-1 και SOLAR-2 ήταν δύο κλινικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης, οι οποίες αξιολόγησαν 12 και 24 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη σε ασθενείς γονότυπων 1 και 4 που έχουν υποστεί λοίμωξη και HCV ασθενείς και που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και/ή έχουν μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Οι δύο μελέτες ήταν πανομοιότυπες στον σχεδιασμό της μελέτης. Οι ασθενείς γράφτηκαν σε μία από τις επτά ομάδες με βάση την κατάσταση μεταμόσχευση ήπατος και τη σοβαρότητα της ηπατικής δυσλειτουργίας (βλέπε Πίνακα 18). Οι ασθενείς με σκορ CPT> 12 αποκλείστηκαν. Μέσα σε κάθε ομάδα, τυχαιοποιήθηκαν ασθενείς σε αναλογία 1:1 για να λάβουν ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες. 34 Τα δημογραφικά στοιχεία και τα αρχικά χαρακτηριστικά εξισορροπήθηκαν μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Από τους 670 ασθενείς που έλαβαν θεραπευτική αγωγή, η διάμεση ηλικία ήταν 59 έτη (εύρος: 21 έως 81 έτη)· το 77% των ασθενών ήταν άρρενες· το 91% λευκοί· ο μέσος δείκτη μάζας σώματος ήταν 28 kg/m2 (εύρος: 18 έως 49 kg/m2)· το 94% και το 6% είχαν γονότυπους 1 και 4 και μόλυνση HCV, αντίστοιχα· το 78% των ασθενών απέτυχε σε προηγούμενη θεραπεία HCV. Μεταξύ των ασθενών που είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση (προ- ή μετα-μόσχευμα), το 64% και το 36% ήταν CPT κατηγορίας Β και C κατά τη διαλογή, αντίστοιχα, το 24% είχαν ένα αρχικό σκορ μοντέλου για το τελικό στάδιο ηπατικής νόσου (MELD = Model for End Stage Liver Disease) μεγαλύτερο από 15. Πίνακας 18: Συνδυασμένα ποσοστά ανταπόκρισης (SVR12) στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR2 Πριν από μεταμόσχευση CPT B CPT C Μετά από μεταμόσχευση Βαθμολογία Metavir F0-F3 CPT Aγ CPT Bγ CPT Cγ FCH LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδες (n = 307)α,β SVR LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδες (n = 307)α,β SVR 87% (45/52) 88% (35/40) 92% (46/50) 83% (38/46) 95% (94/99) 98% (55/56) 89% (41/46) 57% (4/7) 100% (7/7) 99% (99/100) 96% (51/53) 96% (43/45) 78% (7/9) 100% (4/4) α. Δώδεκα ασθενείς που υπέστησαν μεταμόσχευση πριν από την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία με HCV RNA <LLOQ στην τελευταία μέτρηση πριν από τη μεταμόσχευση αποκλείστηκαν. β. Δύο ασθενείς που δεν είχαν μη αντιρροπούμενη κίρρωση και δεν είχαν επίσης λάβει μεταμόσχευση ήπατος αποκλείστηκαν λόγω αποτυχίας στην τήρηση των κριτηρίων ένταξης για οποιαδήποτε από τις ομάδες θεραπείας. γ. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = ινώδης χολοστατική ηπατίτιδα. CPT A = βαθμολογία CPT 5-6 (αντιρροπούμενη), CPT B = βαθμολογία CPT 7-9 (μη αντιρροπούμενη), CPT C = βαθμολογία CPT 10-12 (μη αντιρροπούμενη). Σαράντα ασθενείς με γονότυπο 4 CHC εντάχθηκαν στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2, το SVR 12 ήταν 92% (11/12) και 100% (10/10) σε ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση χωρίς μη αντιρροπούμενη κίρρωση και 60% (6/10) και 75% (6/8) σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (πριν και μετά την μεταμόσχευση ήπατος) που έτυχαν θεραπευτική αγωγή για 12 ή 24 εβδομάδες αντίστοιχα. Από τους 7 ασθενείς που απέτυχαν στην επίτευξη SVR12, τα 3 υποτροπίασαν, όλοι είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες. Αλλαγές στη βαθμολογία MELD και CPT από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία αναλύθηκαν για όλους τους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (πριν ή μετά τη μεταμόσχευση) που πέτυχαν το SVR12 και για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα (n = 123) για να εκτιμηθεί η επίδραση του SVR12 στην ηπατική λειτουργία. Μεταβολή στη βαθμολογία MELD: Ανάμεσα σε εκείνους που επέτυχαν το SVR12 με 12 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη, το 57% (70/123) και το 19% (23/123) παρουσίασαν βελτίωση ή καμία μεταβολή στη βαθμολογία MELD από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία, αντίστοιχα από τους 32 ασθενείς των οποίων η βαθμολογία MELD ήταν ≥ 15 στην έναρξη, το 59% (19/32) είχε μια βαθμολογία MELD <15 την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία. Η βελτίωση στις βαθμολογίες MELD που παρατηρήθηκε προερχόταν σε μεγάλο βαθμό από βελτιώσεις στην ολική χολερυθρίνη. Μεταβολή στην βαθμολογία και κλάση CPT: Ανάμεσα σε εκείνους που επέτυχαν το SVR12 με 12 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη, το 60% (74/123) και το 34% (42/123) παρουσίασαν βελτίωση ή καμία μεταβολή στη βαθμολογία CPT από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία, αντίστοιχα· από τους 32 ασθενείς που είχαν κίρρωση CPT C κατά την έναρξη, 53% (17/32) είχαν κίρρωση CPT B κατά την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία· από τους 88 ασθενείς οι οποίοι είχαν κίρρωση CPT B κατά την έναρξη, 25% (22/88) είχαν κίρρωση CPT A 35 κατά την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία. Η βελτίωση στις βαθμολογίες CPT που παρατηρήθηκε προερχόταν σε μεγάλο βαθμό από βελτιώσεις στην ολική χολερυθρίνη και στη λευκωματίνη. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στο γονότυπο 2, 3, 4, 5 και 6 (βλ. επίσης παράγραφο 4.4) Το ledipasvir/sofosbuvir έχει αξιολογηθεί για τη θεραπεία λοίμωξης μη-γονότυπου 1 σε μικρές μελέτες Φάσης 2, όπως συνοψίζεται παρακάτω. Στις κλινικές μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση, οι οποίοι ήταν πρωτοθεραπευόμενοι ή με προηγούμενη θεραπευτική αποτυχία μετά τη θεραπεία με PEG-IFN + ριμπαβιρίνη +/- έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV. Για λοίμωξη γονότυπου 2, 4, 5 και 6, η θεραπεία αποτελούταν από ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη, χορηγούμενο για 12 εβδομάδες (Πίνακας 19). Για λοίμωξη γονότυπου 3, το ledipasvir/sofosbuvir χορηγήθηκε με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, επίσης για 12 εβδομάδες (Πίνακας 20). Πίνακας 19: Ποσοστά ανταπόκρισης (SVR12) με το ledipasvir/sofosbuvir για 12 εβδομάδες σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 2, 4, 5 και 6 Μελέτη Μελέτη 1468 (LEPTON) Μελέτη 1119 Μελέτη 1119 Μελέτη 0122 (ELECTRON-2) GT n TEα 2
Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του ledipasvir στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4,0 ώρες μετά τη δόση. Το sofosbuvir απορροφήθηκε ταχέως και οι διάμεσες ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν ~ 1 ώρα μετά τη δόση. Η διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του GS-331007 στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4 ώρες μετά τη δόση. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, η AUC0-24 σταθεροποιημένης κατάστασης με χρήση του γεωμετρικού μέσου για το ledipasvir (n = 2.113), το sofosbuvir (n = 1.542) και τον GS-331007 (n = 2.113) ήταν 7.290, 1.320 και 12.000 ng-h/ml, αντίστοιχα. Η Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης για το ledipasvir, το sofosbuvir και τον GS-331007 ήταν 323, 618 και 707 ng/ml, αντίστοιχα. Η AUC0-24 και η Cmax του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν παρόμοιες σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με HCV λοίμωξη. Σε σχέση με υγιή άτομα (n = 191), η AUC0-24 και η Cmax του ledipasvir ήταν κατά 24% χαμηλότερη και 32% χαμηλότερη, αντίστοιχα, στους ασθενείς με HCV λοίμωξη. Η AUC του ledipasvir είναι ανάλογη προς τη δόση στο εύρος δόσης από 3 έως 100 mg. Οι AUC του sofosbuvir και του GS-331007 είναι σχεδόν ανάλογες προς τη δόση στο εύρος δόσης 200 mg έως 400 mg. Επιδράσεις της τροφής Σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ledipasvir/sofosbuvir με ένα γεύμα με μέτρια περιεκτικότητα σε λιπαρά ή γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησε την AUC0-inf του sofosbuvir κατά περίπου 2 φορές, αλλά δεν επηρέασε σημαντικά την Cmax του sofosbuvir. Οι εκθέσεις στο GS-331007 και στο ledipasvir δεν άλλαξαν υπό την παρουσία είτε του ενός είτε του άλλου τύπου γεύματος. Το Harvoni μπορεί να χορηγηθεί χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή. Κατανομή Το ledipasvir συνδέεται κατά > 99,8% στις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος. Μετά από εφάπαξ δόση 90 mg [14C]-ledipasvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας κυμάνθηκε μεταξύ 0,51 και 0,66. Το sofosbuvir συνδέεται κατά περίπου 61-65% στις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εύρος από 1 μg/ml έως 20 μg/ml. Η σύνδεση του GS-331007 σε πρωτεΐνες ήταν ελάχιστη στο ανθρώπινο πλάσμα. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας ήταν περίπου 0,7. 38 Βιομετασχηματισμός In vitro, δεν παρατηρήθηκε ανιχνεύσιμος μεταβολισμός του ledipasvir από το ανθρώπινο CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4. Παρατηρήθηκαν ενδείξεις βραδέος οξειδωτικού μεταβολισμού μέσω άγνωστου μηχανισμού. Μετά από εφάπαξ δόση 90 mg [14C]-ledipasvir, η συστηματική έκθεση οφειλόταν σχεδόν αποκλειστικά στο μητρικό φάρμακο (> 98%). Αμετάβλητο ledipasvir είναι επίσης το κύριο είδος που είναι παρόν στα κόπρανα. Το sofosbuvir μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό νουκλεοσιδικό ανάλογο GS-461203. Ο ενεργός μεταβολίτης δεν παρατηρείται. Η οδός μεταβολικής ενεργοποίησης περιλαμβάνει τη διαδοχική υδρόλυση της καρβοξυλεστερικής ομάδας που καταλύεται από την ανθρώπινη καθεψίνη A ή καρβοξυλεστεράση 1 και τη διάσπαση του φωσφοραμιδικού από το νουκλεοτίδιο της πρωτεΐνης δέσμευσης τριάδας ιστιδίνης 1 ακολουθούμενη από φωσφορυλίωση μέσω της οδού βιοσύνθεσης νουκλεοτιδίων της πυριμιδίνης. Η αποφωσφορυλίωση οδηγεί στο σχηματισμό του νουκλεοσιδικού μεταβολίτη GS-331007 που δεν μπορεί να επαναφωσφορυλιωθεί αποτελεσματικά και δεν έχει αντι-HCV δραστικότητα in vitro. Εντός του ledipasvir/sofosbuvir, ο GS-331007 αντιπροσωπεύει περίπου το 85% της ολικής συστηματικής έκθεσης. Αποβολή Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 90 mg [14C]-ledipasvir, η μέση συνολική ανάκτηση της [14C]-ραδιενέργειας στα κόπρανα και στα ούρα ήταν 87%, με το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενεργού δόσης να ανακτάται από τα κόπρανα (86%). Αμετάβλητο ledipasvir που είχε απεκκριθεί στα κόπρανα αντιπροσώπευε μια μέση τιμή 70% της χορηγούμενης δόσης και ο οξειδωτικός μεταβολίτης M19 αντιπροσώπευε 2,2% της δόσης. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χολική απέκκριση αμετάβλητου ledipasvir αποτελεί μια κύρια οδό αποβολής, με τη νεφρική απέκκριση να αποτελεί μια δευτερεύουσα οδό (περίπου 1%). Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του ledipasvir σε υγιείς εθελοντές μετά τη χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir στην κατάσταση νηστείας ήταν 47 ώρες. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir, η μέση συνολική ανάκτηση της δόσης ήταν μεγαλύτερη από 92%, αποτελούμενη από περίπου 80%, 14% και 2,5% ανάκτηση στα ούρα, στα κόπρανα και στον εκπνεόμενο αέρα, αντίστοιχα. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης του sofosbuvir που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν GS-331007 (78%) ενώ το 3,5% ανακτήθηκε ως sofosbuvir. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η νεφρική κάθαρση είναι η κύρια οδός αποβολής για τον GS-331007 με ένα μεγάλο μέρος να απεκκρίνεται ενεργά. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του sofosbuvir και του GS-331007 μετά τη χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir ήταν 0,5 και 27 ώρες, αντίστοιχα. Ούτε το ledipasvir ούτε το sofosbuvir δεν είναι υποστρώματα για τους μεταφορείς ηπατικής πρόσληψης, μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) 1, πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 ή OATP1B3. Ο GS-331007 δεν είναι υπόστρωμα για νεφρικούς μεταφορείς συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT) 1 ή OAT3 ή OCT2. In vitro δυναμικό του ledipasvir/sofosbuvir να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Σε συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται στην κλινική πράξη, το ledipasvir δεν είναι αναστολέας των ηπατικών μεταφορέων συμπεριλαμβανομένου του OATP 1B1 ή 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, του μεταφορέα εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1, της πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής αντοχής (MRP) 2 ή του MRP4. Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι αναστολείς των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 και ο GS-331007 δεν είναι αναστολέας των OAT1, OCT2 και MATE1. Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι αναστολείς ή επαγωγείς των ενζύμων του CYP ή της γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1. 39 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς Φυλή και φύλο Δεν αναγνωρίστηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής για το ledipasvir, το sofosbuvir ή τον GS-331007. Δεν αναγνωρίστηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φύλου για το sofosbuvir ή τον GS-331007. Η AUC και η Cmax του ledipasvir ήταν κατά 77% και 58% υψηλότερες, αντίστοιχα, στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ φύλου και της έκθεσης στο ledipasvir δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική. Ηλικιωμένοι Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη έδειξε ότι εντός του ηλικιακού εύρους (18 έως 80 ετών) που αναλύθηκε, η ηλικία δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στo ledipasvir, στο sofosbuvir ή στον GS-331007. Οι κλινικές μελέτες του ledipasvir/sofosbuvir συμπεριέλαβαν 235 ασθενείς (8,6% του συνολικού αριθμού ασθενών) ηλικίας 65 ετών και άνω. Νεφρική δυσλειτουργία Στον Πίνακα 21 παρέχεται η περίληψη της επίδρασης διαφόρων βαθμών νεφρικής δυσλειτουργίας (RI) στις εκθέσεις των συστατικών του Harvoni σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, όπως περιγράφεται στο κείμενο παρακάτω. Πίνακας 21: Επίδραση διαφόρων βαθμών νεφρικής δυσλειτουργίας στις εκθέσεις (AUC) του sofosbuvir, του GS-331007 και του ledipasvir σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία HCV-Αρνητικά Άτομα Sofosbuvir GS-331007 Ledipasvir Ήπια RI Μέτρια RI Σοβαρή RI Νεφροπάθεια Τελικού (eGFR ≥50 (eGFR ≥30 (eGFR Σταδίου που Απαιτεί και <80 ml/ και <50 ml/ <30 ml/ Διύλιση min/ min/ min/ Χορήγηση Χορήγηση 1,73 m2) 1,73 m2) 1,73 m2) Δόσης 1 ώρα Δόσης 1 Πριν την ώρα Μετά Διύλιση την Διύλιση 1,6 φορές 2,1 φορές ↑ 2,7 φορές 1,3 φορές ↑ 1,6 φορές ↑ ↑ ↑ 1,6 φορές 1,9 φορές ↑ 5,5 φορές ≥ 10 φορές ↑ ≥ 20 φορές ↑ ↑ ↑ ↔
↔ υποδεικνύει απουσία κλινικά σχετικής αλλαγής στην έκθεση του ledipasvir. Άτομα με Λοίμωξη από HCV Σοβαρή Νεφροπάθει RI α Τελικού (eGFR Σταδίου που < 30 ml/m Απαιτεί in/ Διύλιση 1,73 m2) ~2 φορές ↑ ~6 φορές ↑
1,9 φορές ↑ 23 φορές ↑ 1,6 φορές ↑ Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 90 mg ledipasvir σε HCV αρνητικούς ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min κατά Cockcroft-Gault, διάμεση [εύρος] CrCl 22 [17-29] ml/min). Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν σε HCV αρνητικούς ενήλικες ασθενείς με ήπια (eGFR ≥ 50 και < 80 ml/min/1,73 m2), μέτρια (eGFR ≥ 30 και < 50 ml/min/1,73 m2), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) και ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). Ο GS-331007 απομακρύνεται αποτελεσματικά μέσω αιμοδιύλισης με συντελεστή εξαγωγής 53%. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir, μια 4ωρη αιμοδιύλιση αφαίρεσε το 18% της δόσης sofosbuvir που χορηγήθηκε. Στους ενήλικες ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HCV με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir για 12 εβδομάδες (n=18), η φαρμακοκινητική του ledipasvir, του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν συνεπής με αυτή που παρατηρήθηκε σε HCV αρνητικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. 40 Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir, του sofosbuvir και του GS-331007 μελετήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HCV και νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί διύλιση, οι οποίοι έλαβαν ledipasvir/sofosbuvir (n=94) για 8, 12 ή 24 εβδομάδες, και συγκρίθηκαν με ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία στις δοκιμές φάσης 2/3 του ledipasvir/sofosbuvir. Ηπατική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 90 mg ledipasvir σε HCV αρνητικούς ενήλικες ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία C). Η έκθεση πλάσματος στο ledipasvir (AUCinf) ήταν παρόμοια σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και ασθενείς-μάρτυρες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ενήλικες ασθενείς με HCV λοίμωξη υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ledipasvir. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν μετά από τη χορήγηση δόσης 7 ημερών 400 mg sofosbuvir σε ενήλικες ασθενείς με HCV λοίμωξη με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία B και C). Σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η AUC0-24 του sofosbuvir ήταν 126% και 143% υψηλότερη στη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενώ η AUC0-24 του GS-331007 ήταν 18% και 9% υψηλότερη, αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir και στο GS-331007. Σωματικό βάρος Το σωματικό βάρος δεν είχε σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir σύμφωνα με μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Η έκθεση στο ledipasvir μειώνεται με το αυξανόμενο σωματικό βάρος αλλά η επίδραση δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική. Παιδιατρικός πληθυσμός Η έκθεση του ledipasvir, του sofosbuvir και του GS-331007 σε παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω ήταν παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων από τις μελέτες Φάσης 2/3, έπειτα από χορήγηση ledipasvir/sofosbuvir. Το 90% των διαστημάτων εμπιστοσύνης των μέσων των γεωμετρικών ελάχιστων τετραγώνων για όλες τις PK παραμέτρους ενδιαφέροντος, περιλαμβάνονταν στα προκαθορισμένα όρια ομοιότητας κάτω από 2 φορές (50% έως 200%) με εξαίρεση το ledipasvir Ctau σε παιδιά 12 ετών και άνω που ήταν 84% υψηλότερο (90% CI: 168% έως 203%) και δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετικό. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir, του sofosbuvir και του GS-331007 σε παιδιά ηλικίας < 3 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).