Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AP51 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR(σοφοσμπουβιρ ανδ λεδιπασβιρ)

Ημίσεια ζωή

Ημίσεια ζωή

Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.

Κατά την πηγή: Ledipasvir: 47 ώρες. Sofosbuvir: 0,5 ώρες. GS-331007: 27 ώρες.

47 ώρες ΠΧΠ (SPC) Σκευάσματα σε κυκλοφορία 1 Καθαρίζει (~5×t½)

Καθαρίζει (~5×t½)

Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.

 9.8 ημέρες arrow_forward

Σκευάσματα και τιμές

Φόρτωση...
Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Ενδείξεις κατά έγγραφο

Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση

έλεγχος κάλυψης…
  1. Φόρτωση…

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC
Κείμενο ενός σκευάσματος, όχι της δραστικής. Οι ενότητες προέρχονται από την ΠΧΠ του HARVONI και καλύπτουν 1 από 1 συσκευασίες της δραστικής. Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές και οδοί χορήγησης μπορεί να έχουν διαφορετικές ενδείξεις, δοσολογία και προειδοποιήσεις — συμβουλευθείτε την ΠΧΠ του σκευάσματος που συνταγογραφείτε.
clinical_notes

Ενδείξεις

ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more

  1. Θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (CHC)

    σε: Ενήλικες, παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω

    Για τη δραστηριότητα συγκεκριμένων γονότυπων του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοδυναμικές.

    • B18 Χρόνια ιογενής ηπατίτιδα

Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Άπαξ ημερησίως
Δόση έναρξης:
90 mg/400 mg άπαξ ημερησίως
Τιτλοποίηση:
Ριμπαβιρίνη: η εναρκτήρια δόση 600 mg μπορεί να τιτλοδοτηθεί έως 1.000/1.200 mg εάν είναι καλά ανεκτή για ασθενείς με κίρρωση CPT κατηγορίας C πριν από μεταμόσχευση. Μπορεί επίσης να μειωθεί ή να διακοπεί με βάση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και την καρδιακή κατάσταση (βλ. Πίνακα 5).
  • Ενήλικες
    Δόση90 mg/400 mg άπαξ ημερησίως
    με ή χωρίς τροφή
  • Παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω (σωματικό βάρος ≥ 35 kg)
    Δόση90 mg/400 mg άπαξ ημερησίως
    ένα δισκίο 90 mg/400 mg ή δύο δισκία 45 mg/200 mg
  • Παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω (σωματικό βάρος 17 έως < 35 kg)
    Δόση45 mg/200 mg άπαξ ημερησίως
    ένα δισκίο 45 mg/200 mg
  • Παιδιά ηλικίας < 3 ετών
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
  • Ενήλικες και παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω με CHC γονότυπου 1, 4, 5 ή 6 χωρίς κίρρωση
    ΔόσηSofosbuvir And Ledipasvir για 12 εβδομάδες
    Για ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με λοίμωξη γονότυπου 1, μπορεί να εξεταστεί Sofosbuvir And Ledipasvir για 8 εβδομάδες.
  • Ενήλικες και παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω με CHC γονότυπου 1, 4, 5 ή 6 με αντιρροπούμενη κίρρωση
    ΔόσηSofosbuvir And Ledipasvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες
    Εναλλακτικά, Sofosbuvir And Ledipasvir (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 24 εβδομάδες. Για ασθενείς χαμηλού κινδύνου κλινικής εξέλιξης της νόσου, μπορεί να εξεταστεί Sofosbuvir And Ledipasvir (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 12 εβδομάδες.
  • Ενήλικες και παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω με CHC γονότυπου 1, 4, 5 ή 6 μετά από μεταμόσχευση ήπατος χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση
    ΔόσηSofosbuvir And Ledipasvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες
    Εάν μη επιλέξιμοι ή δυσανεκτικοί στη ριμπαβιρίνη, μπορεί να εξεταστεί Sofosbuvir And Ledipasvir (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 12 εβδομάδες (χωρίς κίρρωση) ή 24 εβδομάδες (με κίρρωση).
  • Ενήλικες και παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω με CHC γονότυπου 1, 4, 5 ή 6 με μη αντιρροπούμενη κίρρωση
    ΔόσηSofosbuvir And Ledipasvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες
    Εάν μη επιλέξιμοι ή δυσανεκτικοί στη ριμπαβιρίνη, μπορεί να εξεταστεί Sofosbuvir And Ledipasvir (χωρίς ριμπαβιρίνη) για 24 εβδομάδες.
  • Ενήλικες και παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω με CHC γονότυπου 3 με αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή προηγούμενη θεραπευτική αποτυχία
    ΔόσηSofosbuvir And Ledipasvir + ριμπαβιρίνη για 24 εβδομάδες
  • Ενήλικες (συγχορήγηση ριμπαβιρίνης για μη αντιρροπούμενη κίρρωση, CPT B πριν μεταμόσχευση)
    Δόση1.000 mg/ημέρα (< 75 kg) ή 1.200 mg/ημέρα (≥ 75 kg)
    χορηγείται από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή
  • Ενήλικες (συγχορήγηση ριμπαβιρίνης για μη αντιρροπούμενη κίρρωση, CPT C πριν μεταμόσχευση)
    ΔόσηΕναρκτήρια δόση 600 mg, τιτλοδοτούμενη έως 1.000/1.200 mg
    Μέγ. δόση1.200 mg/ημέρα
    Εάν η εναρκτήρια δόση δεν είναι καλά ανεκτή, μειώνεται κλινικά ενδείκνυται με βάση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης
  • Παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω (συγχορήγηση ριμπαβιρίνης, < 47 kg)
    Δόση15 mg/kg/ημέρα
    χορηγείται από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή
  • Παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω (συγχορήγηση ριμπαβιρίνης, 47-49 kg)
    Δόση600 mg/ημέρα
    χορηγείται από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή
  • Παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω (συγχορήγηση ριμπαβιρίνης, 50-65 kg)
    Δόση800 mg/ημέρα
    χορηγείται από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή
  • Παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω (συγχορήγηση ριμπαβιρίνης, 66-74 kg)
    Δόση1.000 mg/ημέρα
    χορηγείται από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή
  • Παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω (συγχορήγηση ριμπαβιρίνης, ≥ 75 kg)
    Δόση1.200 mg/ημέρα
    χορηγείται από του στόματος σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) και νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί διύλιση
    Μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης όταν δεν είναι διαθέσιμες άλλες σχετικές θεραπευτικές επιλογές. Τα δεδομένα ασφάλειας είναι περιορισμένα.
  • Ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία A, B ή C)
    Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Συγχορήγηση με ροσουβαστατίνη
  • Συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη και υπερικό
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν sofosbuvir
    Δεν πρέπει να συγχορηγείται
  • Περιορισμένα δεδομένα για συγκεκριμένους γονότυπους
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΕνήλικες με λοίμωξη με HCV γονότυπου 3
    Συνιστάται συντηρητική περίοδος 24 εβδομάδων θεραπείας σε ασθενείς γονότυπου 3 που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία και σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς γονότυπου 3 με κίρρωση. Η χρήση του Sofosbuvir And Ledipasvir (πάντα σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη) πρέπει να εξετάζεται μόνο για ασθενείς που θεωρούνται υψηλού κινδύνου για κλινική εξέλιξη της νόσου και δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές θεραπείας.
  • Περιορισμένα δεδομένα για συγκεκριμένους γονότυπους
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΕνήλικες με λοίμωξη με HCV γονότυπου 2 και 6
    Τα κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα.
  • Σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν σχήματα που περιέχουν sofosbuvir σε συνδυασμό με αμιοδαρόνη ή έχουν διακόψει αμιοδαρόνη τους τελευταίους μήνες
    Η αμιοδαρόνη πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά και μόνο όταν άλλες εναλλακτικές αντιαρρυθμικές θεραπείες δεν είναι ανεκτές ή αντενδείκνυνται. Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται για τα συμπτώματα και να αναζητούν ιατρική συμβουλή.
  • Υπογλυκαιμία
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΔιαβητικοί ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με αντιιικά άμεσης δράσης
    Τα επίπεδα γλυκόζης πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδίως τους πρώτους 3 μήνες, και, αν χρειαστεί, να τροποποιείται η αντιδιαβητική θεραπευτική αγωγή. Ο ιατρός που έχει αναλάβει την αντιδιαβητική θεραπεία του ασθενούς πρέπει να ενημερώνεται για την έναρξη της θεραπείας.
  • Επανενεργοποίηση HBV
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς (για προκαταρκτικό έλεγχο), ασθενείς με συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη
    Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
  • Αποτυχία θεραπείας / Επαναθεραπεία
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που αποτυγχάνουν σε θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir ή προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης NS3/4A
    Θα πρέπει να εξετάζεται πιο παρατεταμένη θεραπεία για ασθενείς με αμφίβολες επακόλουθες επιλογές επαναληπτικής θεραπείας.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) και νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση
    Μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης όταν δεν είναι διαθέσιμες άλλες σχετικές θεραπευτικές επιλογές.
  • Μη αντιρροπούμενη κίρρωση / Μεταμόσχευση ήπατος
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 5 και 6 με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και/ή σε αναμονή για μεταμόσχευση ήπατος ή μετά από μεταμόσχευση ήπατος
    Η θεραπεία με Sofosbuvir And Ledipasvir πρέπει να καθοδηγείται από μια αξιολόγηση των ενδεχόμενων οφελών και κινδύνων για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά.
  • Συγχορήγηση με μέτριους επαγωγείς της P-gp
    προσοχή
    Η συγχορήγηση δεν συνιστάται.
  • Αλληλεπίδραση με tenofovir
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Sofosbuvir And Ledipasvir ταυτόχρονα με elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή με tenofovir disoproxil fumarate και ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV, ιδίως με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας
    Θα πρέπει να εξετάζονται οι ενδεχόμενοι κίνδυνοι και τα οφέλη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το tenofovir.
  • Συγχορήγηση με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες)
    προσοχή
    Αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    ΠληθυσμόςΠαιδιά ηλικίας < 3 ετών
    Δεν συνιστάται η χρήση, διότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
  • Έκδοχα
    προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με αλλεργία σε sunset yellow FCF, ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης
    Το προϊόν μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (sunset yellow FCF). Οι ασθενείς με δυσανεξία σε λακτόζη δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Καρβαμαζεπίνη
    αντένδειξη
    Μείωση συγκεντρώσεων ledipasvir και sofosbuvir, μειωμένη θεραπευτική δράση
  • Φαινοβαρβιτάλη
    αντένδειξη
    Μείωση συγκεντρώσεων ledipasvir και sofosbuvir, μειωμένη θεραπευτική δράση
  • Φαινυτοΐνη
    αντένδειξη
    Μείωση συγκεντρώσεων ledipasvir και sofosbuvir, μειωμένη θεραπευτική δράση
  • Ριφαμπικίνη
    αντένδειξη
    Μείωση συγκεντρώσεων ledipasvir και sofosbuvir, μειωμένη θεραπευτική δράση
  • Ριφαμπουτίνη
    αντένδειξη
    Μείωση συγκεντρώσεων ledipasvir και sofosbuvir, μειωμένη θεραπευτική δράση
  • Υπερικό
    αντένδειξη
    Μείωση συγκεντρώσεων ledipasvir και sofosbuvir, μειωμένη θεραπευτική δράση
  • Οξκαρβαζεπίνη
    προσοχή
    Μείωση συγκεντρώσεων ledipasvir και sofosbuvir, μειωμένη θεραπευτική δράση
    ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
  • Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ
    προσοχή
    Πιθανές μεταβολές στην ηπατική λειτουργία
    ΣύστασηΣτενή παρακολούθηση των τιμών της INR.
  • Φάρμακα που μεταβολίζονται από το ήπαρ (π.χ. ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες)
    προσοχή
    Πιθανές μεταβολές στη φαρμακοκινητική λόγω αλλαγών στην ηπατική λειτουργία
    ΣύστασηΔεν δίνεται συγκεκριμένη σύσταση, αλλά υπονοείται παρακολούθηση.
  • Αντιόξινα (π.χ. Υδροξείδιο του αργιλίου ή του μαγνησίου, ανθρακικό ασβέστιο)
    προσοχή
    Μείωση συγκέντρωσης ledipasvir
    ΣύστασηΣυνιστάται μεσοδιάστημα 4 ωρών μεταξύ της χορήγησης των αντιόξινων και του Sofosbuvir And Ledipasvir.
  • Ανταγωνιστές των H2-υποδοχέων (Φαμοτιδίνη, Σιμετιδίνη, Νιζατιδίνη, Ρανιτιδίνη)
    παρακολούθηση
    Μείωση συγκέντρωσης ledipasvir
    ΣύστασηΜπορούν να χορηγούνται ταυτόχρονα με ή σε απόσταση από το Sofosbuvir And Ledipasvir σε δόση ≤ φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως.
  • Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (Ομεπραζόλη, Λανσοπραζόλη, Ραβεπραζόλη, Παντοπραζόλη, Εσομεπραζόλη)
    προσοχή
    Μείωση συγκέντρωσης ledipasvir
    ΣύστασηΔόσεις συγκρίσιμες με ομεπραζόλη 20 mg μπορούν να χορηγηθούν ταυτόχρονα με το Sofosbuvir And Ledipasvir. Δεν πρέπει να λαμβάνονται πριν από το Sofosbuvir And Ledipasvir.
  • Αμιοδαρόνη
    προσοχή
    Σοβαρή συμπτωματική βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός
    ΣύστασηΝα χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν άλλες διαθέσιμες εναλλακτικές θεραπείες. Συνιστάται στενή παρακολούθηση.
  • Διγοξίνη
    προσοχή
    Αύξηση συγκέντρωσης διγοξίνης
    ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή και συνιστάται παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων της διγοξίνης.
  • Ετεξιλική δαβιγατράνη
    παρακολούθηση
    Αύξηση συγκέντρωσης δαβιγατράνης
    ΣύστασηΚλινική παρακολούθηση, αναζήτηση σημείων αιμορραγίας και αναιμίας. Η δοκιμασία πήξης βοηθά να αναγνωριστούν ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
  • Ριφαπεντίνη
    προσοχή
    Μείωση συγκεντρώσεων ledipasvir και sofosbuvir, μειωμένη θεραπευτική δράση
    ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
  • Μιδαζολάμη
    παρακολούθηση
    Μη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
  • Efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate
    παρακολούθηση
    Μείωση ledipasvir, αύξηση tenofovir
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Sofosbuvir And Ledipasvir ή του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate.
  • Emtricitabine, rilpivirine, tenofovir disoproxil fumarate
    παρακολούθηση
    Αύξηση tenofovir
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Sofosbuvir And Ledipasvir ή του emtricitabine/rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate.
  • Abacavir, λαμιβουδίνη
    παρακολούθηση
    Μη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
  • Atazanavir ενισχυμένο με ritonavir
    προσοχή
    Αύξηση atazanavir, ledipasvir. Εάν με TDF: αύξηση tenofovir.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή Sofosbuvir And Ledipasvir/atazanavir. Εάν με TDF, χρήση με προσοχή και συχνή νεφρική παρακολούθηση. Αυξημένος κίνδυνος χολερυθρίνης/ίκτερου.
  • Darunavir ενισχυμένο με ritonavir
    προσοχή
    Αύξηση ledipasvir. Εάν με TDF: αύξηση tenofovir.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή Sofosbuvir And Ledipasvir/darunavir. Εάν με TDF, χρήση με προσοχή και συχνή νεφρική παρακολούθηση.
  • Lopinavir ενισχυμένο με ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate
    προσοχή
    Αναμενόμενη αύξηση lopinavir, ritonavir, tenofovir, ledipasvir
    ΣύστασηΧρήση με προσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις.
  • Tipranavir ενισχυμένο με ritonavir
    προσοχή
    Μείωση συγκέντρωσης ledipasvir, μειωμένη θεραπευτική δράση
    ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
  • Raltegravir
    παρακολούθηση
    Μη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
  • Elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate
    προσοχή
    Αύξηση tenofovir, cobicistat, ledipasvir, elvitegravir
    ΣύστασηΧρήση με προσοχή με συχνή νεφρική παρακολούθηση, αν δεν υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές λύσεις.
  • Dolutegravir
    παρακολούθηση
    Μη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
  • Ροσουβαστατίνη
    αντένδειξη
    Σημαντική αύξηση συγκέντρωσης ροσουβαστατίνης, αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης
  • Πραβαστατίνη
    προσοχή
    Σημαντική αύξηση συγκέντρωσης πραβαστατίνης, αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας
    ΣύστασηΚλινική και βιοχημική παρακολούθηση, μπορεί να απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
  • Άλλες στατίνες
    προσοχή
    Αναμενόμενη αύξηση στατινών
    ΣύστασηΜειωμένη δόση και προσεκτική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες.
  • Μεθαδόνη
    παρακολούθηση
    Μη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
  • Κυκλοσπορίνη
    παρακολούθηση
    Αύξηση sofosbuvir (AUC 4,53 φορές)
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης κατά την έναρξη. Στη συνέχεια, στενή παρακολούθηση και πιθανή αναπροσαρμογή της δόσης της κυκλοσπορίνης.
  • Τακρόλιμους
    παρακολούθηση
    Μη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης κατά την έναρξη. Στη συνέχεια, στενή παρακολούθηση και πιθανή αναπροσαρμογή της δόσης του τακρόλιμους.
  • Νοργεστιμάτη, Αιθινυλοιστραδιόλη
    παρακολούθηση
    Μη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση
    ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης των από του στόματος αντισυλληπτικών.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Αγγειοοίδημα
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
Γενικές
  • Κόπωση
Καρδιά
  • Βραδυκαρδία
  • Καρδιακός αποκλεισμός
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
  • Μειώσεις της αιμοσφαιρίνης έως < 10 g/dl (σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη)
  • Μειώσεις της αιμοσφαιρίνης έως < 8,5 g/dl (σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Μειώσεις της αιμοσφαιρίνης έως < 10 g/dl (σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη)
    Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
    Πολύ συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Μειώσεις της αιμοσφαιρίνης έως < 8,5 g/dl (σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη)
    Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
    Συχνές
  • Αγγειοοίδημα
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Βραδυκαρδία
    Καρδιά
    Μη γνωστές
  • Καρδιακός αποκλεισμός
    Καρδιά
    Μη γνωστές
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
    Δέρμα
    Μη γνωστές
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Sofosbuvir And Ledipasvir κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Όταν χρησιμοποιείται με ριμπαβιρίνη, απαιτείται εξαιρετική προσοχή για αποφυγή κύησης λόγω τερατογόνων/εμβρυοκτόνων επιδράσεων της ριμπαβιρίνης. Γυναίκες και άνδρες σύντροφοι πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
    Περιορισμένα δεδομένα σε εγκύους (λιγότερες από 300 περιπτώσεις). Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν άμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα ή σημαντικές επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη με ledipasvir ή sofosbuvir. Ωστόσο, τα όρια έκθεσης του sofosbuvir σε αρουραίους σε σχέση με την ανθρώπινη έκθεση δεν εκτιμήθηκαν πλήρως (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
  • Γαλουχία
    Το Sofosbuvir And Ledipasvir δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.
    Δεν είναι γνωστό εάν το ledipasvir ή το sofosbuvir και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση ledipasvir και μεταβολιτών sofosbuvir στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Εάν συγχορηγείται ριμπαβιρίνη, ισχύουν οι αντενδείξεις της για θηλασμό.
  • Γονιμότητα
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τους ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τοξικότητα.
    Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τοξικότητα του ledipasvir ή του sofosbuvir στη γονιμότητα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντιμετώπιση
Γενικά υποστηρικτικά μέτρα, παρακολούθηση ζωτικών σημείων και κλινικής κατάστασης.
ΑιμοκάθαρσηΜερικώς
directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα
Η κόπωση ήταν πιο συχνή σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Πυρήνας δισκίου
Κοποβιδόνη
Λακτόζη μονοϋδρική
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο πυριτίου
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυβινυλαλκοόλη μερικώς υδρολυμένη
Διοξείδιο του τιτανίου
Πολυαιθυλενογλυκόλη
Ταλκ
Sunset yellow FCF (E110) (μόνο Harvoni 90 mg/400 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο)
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:

Άμεσης δράσης αντιιικά, κωδικός ATC: J05AP51

Μηχανισμός δράσης

Το ledipasvir είναι ένας αναστολέας του HCV που στοχεύει την πρωτεΐνη HCV NS5A, η οποία είναι απαραίτητη τόσο για την αντιγραφή του RNA όσο και για τη συγκρότηση βιρίων του HCV. Η βιοχημική επιβεβαίωση της αναστολής της NS5A από το ledipasvir δεν είναι επί του παρόντος δυνατή, καθώς η NS5A δεν έχει ενζυματική λειτουργία. In vitro μελέτες επιλογής αντοχής και διασταυρούμενης αντοχής υποδεικνύουν ότι το ledipasvir στοχεύει την NS5A ως τρόπο δράσης του.

Το sofosbuvir είναι ένας παν-γονοτυπικός αναστολέας της HCV NS5B RNA-εξαρτώμενης RNA πολυμεράσης, η οποία είναι απαραίτητη για την ιική αντιγραφή. Το sofosbuvir είναι ένα νουκλεοτιδικό προφάρμακο που υπόκειται σε ενδοκυτταρικό μεταβολισμό για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό ανάλογο ουριδίνης (GS-461203), το οποίο μπορεί να ενσωματωθεί στο HCV RNA από την NS5B πολυμεράση και λειτουργεί ως τερματιστής αλύσου. Το GS-461203 (ο ενεργός μεταβολίτης του sofosbuvir) δεν είναι ούτε αναστολέας των πολυμερασών του ανθρώπινου DNA και RNA ούτε αναστολέας της πολυμεράσης του μιτοχονδριακού RNA.

Αντιιική δράση

Οι τιμές EC50 του ledipasvir και του sofosbuvir έναντι των πλήρους μήκους ή χιμαιρικών ρεπλικονίων που κωδικοποιούν αλληλουχίες NS5A και NS5B από κλινικά απομονώματα περιγράφονται στον Πίνακα 8. Η παρουσία 40% ανθρώπινου ορού δεν είχε καμία επίδραση στην αντι-HCV δράση του sofosbuvir αλλά μείωσε την αντι-HCV δράση του ledipasvir κατά 12 φορές έναντι των ρεπλικονίων HCV γονότυπου 1a.

Πίνακας 8: Δράση του ledipasvir και του sofosbuvir έναντι χιμαιρικών ρεπλικονίων

Γονότυπος ρεπλικονίων Δράση του ledipasvir (EC50, nM) (Διάμεση (εύρος)α) Δράση του sofosbuvir (EC50, nM) (Διάμεση (εύρος)α)
Γονότυπος 1a 0,031 (0,018-0,085) 40 (29-128)
Γονότυπος 1b 0,004 (0,004-0,007) 110 (45-170)
Γονότυπος 2a 21-249 50 (14-81)
Γονότυπος 2b 16-530β 15β
Γονότυπος 3a 168 50
Γονότυπος 4a 0,39 81 (24-181)
Γονότυπος 4d 0,60 40
Γονότυπος 5a 0,15β 15β
Γονότυπος 6a 1,1β 14β
Γονότυπος 6e 264β -

α. Παροδικά ρεπλικόνια που φέρουν NS5A ή NS5B από απομονώματα ασθενούς. β. Τα χιμαιρικά ρεπλικόνια που φέρουν γονίδια NS5A από το γονότυπο 2b, 5a, 6a και 6e χρησιμοποιήθηκαν για τις δοκιμές του ledipasvir ενώ τα χιμαιρικά ρεπλικόνια που φέρουν γονίδια NS5B από το γονότυπο 2b, 5a ή 6a χρησιμοποιήθηκαν για τις δοκιμές του sofosbuvir.

Αντοχή

Σε καλλιέργεια κυττάρων Ρεπλικόνια HCV με μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για το γονότυπο 1a και 1b. Μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir συσχετίστηκε με την κύρια υποκατάσταση Y93H της NS5A τόσο στο γονότυπο 1a όσο και στον 1b. Επιπλέον, μια υποκατάσταση Q30E αναπτύχθηκε στα ρεπλικόνια γονότυπου 1a. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση των NS5A RAVs κατέδειξε ότι οι υποκαταστάσεις που επιφέρουν μεταβολή > 100 και ≤ 1.000 φορές στην ευαισθησία στο ledipasvir είναι οι Q30H/R, L31I/M/V, P32L και Y93T στο γονότυπο 1a και οι P58D και Y93S στο γονότυπο 1b, ενώ οι υποκαταστάσεις που επιφέρουν μεταβολή > 1.000 φορές είναι οι M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S στο γονότυπο 1a και οι A92K και Y93H στο γονότυπο 1b.

Ρεπλικόνια HCV με μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για πολλαπλούς γονότυπους συμπεριλαμβανομένων των 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a και 6a. Μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir συσχετίστηκε με την κύρια υποκατάσταση S282T της NS5B σε όλους τους γονότυπους ρεπλικονίων που εξετάστηκαν. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση της υποκατάστασης S282T στα ρεπλικόνια 8 γονότυπων επέφερε κατά 2 έως 18 φορές μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir και μείωσε την ικανότητα ιικής αντιγραφής κατά 89% έως 99% σε σύγκριση με τον αντίστοιχο μη μεταλλαγμένο τύπο.

Σε κλινικές μελέτες - Ενήλικες-Γονότυπος 1 Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών που έλαβαν ledipasvir/sofosbuvir σε μελέτες Φάσης 3 (ION-3, ION-1 και ION-2), 37 ασθενείς (29 με γονότυπο 1a και 8 με γονότυπο 1b) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για ανάλυση της αντοχής λόγω ιολογικής αποτυχίας ή πρώιμης διακοπής του φαρμάκου της μελέτης και τα οποία είχαν HCV RNA > 1.000 IU/ml. Δεδομένα βαθιάς αλληλούχισης (οριακή τιμή προσδιορισμού 1%) NS5A και NS5B μετά την έναρξη ήταν διαθέσιμα για 37/37 και 36/37 ασθενείς, αντίστοιχα.

Παραλλαγές της NS5A συσχετιζόμενες με την αντοχή (RAVs) παρατηρήθηκαν σε απομονώματα μετά την έναρξη από 29/37 ασθενείς (22/29 γονότυπου 1a και 7/8 γονότυπου 1b) που δεν πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (sustained virologic response, SVR). Από τους 29 ασθενείς με γονότυπο 1a οι οποίοι πληρούσαν τις προϋποθέσεις για έλεγχο αντοχής, 22/29 (76%) ασθενείς είχαν μία ή περισσότερες NS5A RAVs στις θέσεις K24, M28, Q30, L31, S38 και Y93 κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, ενώ στους υπόλοιπους 7/29 ασθενείς δεν ανιχνεύθηκαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας. Οι πιο συχνές παραλλαγές ήταν οι Q30R, Y93H και L31M. Από τους 8 ασθενείς με γονότυπο 1b οι οποίοι πληρούσαν τις προϋποθέσεις για έλεγχο αντοχής, 7/8 (88%) είχαν μία ή περισσότερες NS5A RAVs στις θέσεις L31 και Y93 κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, ενώ 1/8 ασθενείς δεν είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας. Η πιο συχνή παραλλαγή ήταν η Y93H. Μεταξύ των 8 ασθενών οι οποίοι δεν είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας, 7 ασθενείς έλαβαν 8 εβδομάδες θεραπείας (n = 3 με ledipasvir/sofosbuvir, n = 4 με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη) και 1 ασθενής έλαβε ledipasvir/sofosbuvir για 12 εβδομάδες. Στις φαινοτυπικές αναλύσεις, απομονώματα μετά την έναρξη από ασθενείς που είχαν NS5A RAVs κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας κατέδειξαν κατά 20 έως τουλάχιστον 243 φορές (η υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε) μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir. Η κατευθυνόμενη -ως προς τη θέση- μεταλλαξιγένεση της υποκατάστασης Y93H τόσο στο γονότυπο 1a όσο και στον 1b καθώς και η υποκατάσταση Q30R και L31M στο γονότυπο 1a επέφεραν υψηλά επίπεδα μειωμένης ευαισθησίας στο ledipasvir (μεταβολή στις τιμές EC50 που κυμάνθηκε από 544 φορές έως 1.677 φορές).

Ανάμεσα σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο είτε πριν ή μετά τη μεταμόσχευση (μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2), η υποτροπή συσχετίστηκε με την ανίχνευση ενός ή περισσοτέρων από τα NS5A RAVs: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D και Y93H/C σε 12/14 ασθενείς γονότυπου 1a και L31M, Y93H/Ν σε 6/6 ασθενείς γονότυπου 1b.

Μια NS5B υποκατάσταση E237G ανιχνεύθηκε σε 3 ασθενείς (1 γονότυπου 1b και 2 γονότυπου 1a) σε μελέτες Φάσης 3 (ION-3, ION-1 και ION-2) και σε 3 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1a στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR -2 τη στιγμή της υποτροπής. Η υποκατάσταση E237G έδειξε μια κατά 1,3-φορές μείωση στην ευαισθησία στο sofosbuvir στον προσδιορισμό ρεπλικονίων στον γονότυπο 1a. Η κλινική σημασία αυτής της υποκατάστασης είναι προς το παρόν άγνωστη.

Η συσχετιζόμενη με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάσταση S282T στην NS5B δεν ανιχνεύθηκε σε κανένα απομόνωμα ιολογικής αποτυχίας από τις μελέτες Φάσης 3. Ωστόσο, η υποκατάσταση NS5B S282T σε συνδυασμό με τις υποκαταστάσεις L31M, Y93H και Q30L της NS5A ανιχνεύθηκαν σε έναν ασθενή κατά το χρόνο της ιολογικής αποτυχίας μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με το ledipasvir/sofosbuvir από μια μελέτη Φάσης 2 (LONESTAR). Αυτός ο ασθενής ακολούθως υποβλήθηκε σε επαναληπτική θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 24 εβδομάδες και πέτυχε SVR μετά την επαναληπτική θεραπεία.

Στη μελέτη SIRIUS (βλ. «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια», παρακάτω) 5 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 υποτροπίασαν μετά τη θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη. NS5A RAVs παρατηρήθηκαν κατά την υποτροπή σε 5/5 ασθενείς (για γονότυπο 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] και Q30R [n = 1], για γονότυπο 1b: Y93H [n = 3]).

Σε κλινικές μελέτες - Ενήλικες-Γονότυπος 2, 3, 4, 5 και 6 NS5A RAVs: Κανένας ασθενής με λοίμωξη γονότυπου 2 δεν παρουσίασε υποτροπή στην κλινική μελέτη και ως εκ τούτου δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με NS5A RAVs κατά τον χρόνο της αποτυχίας.

Σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, η ανάπτυξη NS5A RAVs (συμπεριλαμβανομένου του εμπλουτισμού των RAVs που ήταν παρούσες κατά την έναρξη) τυπικά δεν ανιχνεύθηκε κατά τον χρόνο της αποτυχίας (n = 17).

Στη λοίμωξη γονότυπου 4, 5 και 6, αξιολογήθηκαν μόνο μικροί αριθμοί ασθενών (συνολικά 5 ασθενείς με αποτυχία). Η υποκατάσταση Y93C της NS5A εμφανίστηκε στον HCV από 1 ασθενή (γονότυπος 4), ενώ NS5A RAVs που ήταν παρούσες κατά την έναρξη παρατηρήθηκαν κατά τον χρόνο της αποτυχίας σε όλους τους ασθενείς. Στη μελέτη SOLAR-2, ένας ασθενής με γονότυπο 4d ανέπτυξε υποκατάσταση NS5B E237G τη στιγμή της υποτροπής. Η κλινική σημασία αυτής της υποκατάστασης είναι προς το παρόν άγνωστη.

NS5B RAVs: Η υποκατάσταση S282T της NS5B εμφανίστηκε στον HCV από 1/17 αποτυχίες γονότυπου 3, και στον HCV από 1/3, 1/1 και 1/1 αποτυχίες γονότυπου 4, 5 και 6, αντίστοιχα.

Επίδραση των παραλλαγών του HCV συσχετιζόμενων με την αντοχή κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας

Ενήλικες-Γονότυπος 1 Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ προϋπαρχουσών NS5A RAVs κατά την έναρξη και της έκβασης της θεραπείας. Στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Φάσης 3, 16% των ασθενών είχαν NS5A RAVs κατά την έναρξη που αναγνωρίστηκαν μέσω αλληλούχισης πληθυσμού ή βαθιάς αλληλούχισης ανεξαρτήτως υποτύπου. Οι NS5A RAVs κατά την έναρξη ήταν δυσανάλογα υψηλές σε ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή στις μελέτες Φάσης 3 (βλ. «Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια»).

Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir (χωρίς ριμπαβιρίνη) σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (σκέλος 1 της μελέτης ION-2) 4/4 ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν μεταβολή του ledipasvir ≤ 100 φορές πέτυχαν SVR. Για το ίδιο σκέλος θεραπείας, ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν μεταβολή > 100 φορές, υποτροπή παρουσιάστηκε σε 4/13 (31%), σε σύγκριση με 3/95 (3%) σε εκείνους χωρίς οποιεσδήποτε RAVs ή RAVs κατά την έναρξη που να επέφεραν μεταβολή ≤ 100 φορές.

Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (SIRIUS, n = 77), 8/8 ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη που επέφεραν > 100 φορές μειωμένη ευαισθησία στο ledipasvir πέτυχαν SVR12.

Ανάμεσα στους ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2), δεν έλαβε χώρα υποτροπή σε ασθενείς με έναρξη NS5A RAVs (n = 23) μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη. Ανάμεσα στους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (πριν και μετά τη μεταμόσχευση) 4/16 (25%) ασθενείς με NS5A RAVs που παρουσιάζουν > 100-φορές αντοχή παρουσίασαν υποτροπή μετά από 12 θεραπεία εβδομάδων με ledipasvir/ sofosbuvir + ριμπαβιρίνη σε σύγκριση με 7/120 (6%) σε εκείνους χωρίς έναρξη NS5A RAVs ή RAVs που παρουσιάζουν πολλαπλή μεταβολή ≤ 100.

Η ομάδα των NS5A RAVs που επέφεραν > 100 φορές μεταβολή και παρατηρήθηκε στους ασθενείς περιλάμβανε τις ακόλουθες υποκαταστάσεις στο γονότυπο 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ή στο γονότυπο 1b (Y93H). Η αναλογία τέτοιων NS5A RAVs κατά την έναρξη που παρατηρήθηκαν μέσω βαθιάς αλληλούχισης κυμάνθηκε από πολύ χαμηλή (οριακή τιμή για τον προσδιορισμό = 1%) έως υψηλή (κύριο μέρος του πληθυσμού πλάσματος).

Η συσχετιζόμενη με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάσταση S282T δεν ανιχνεύθηκε στην αλληλουχία NS5B κατά την έναρξη σε κανέναν ασθενή στις μελέτες Φάσης 3 μέσω αλληλούχισης πληθυσμού ή βαθιάς αλληλούχισης. SVR επετεύχθη και στους 24 ασθενείς (n = 20 με L159F+C316N, n = 1 με L159F και n = 3 με N142T) οι οποίοι είχαν παραλλαγές κατά την έναρξη συσχετιζόμενες με αντοχή στους νουκλεοσιδικούς αναστολείς NS5B.

Ενήλικες-Γονότυπος 2, 3, 4, 5 και 6 Λόγω του περιορισμένου μεγέθους των μελετών, οι συνέπειες των NS5A RAVs κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας για ασθενείς με CHC γονότυπου 2, 3, 4, 5 ή 6 δεν έχουν πλήρως αξιολογηθεί. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις εκβάσεις από την παρουσία ή την απουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη.

Παιδιά Η παρουσία NS5A ή/και NS5B RAVs προ της θεραπείας δεν επηρέασε την έκβαση της θεραπείας, καθώς όλα τα άτομα με RAVs προ της θεραπείας πέτυχαν SVR12 και SVR24. Ένα άτομο 8 ετών με HCV λοίμωξη γονότυπου 1a που δεν κατάφερε να πετύχει SVR12, δεν είχε RAV του νουκλεοσιδικού αναστολέα NS5A ή NS5B κατά την έναρξη και είχε εμφανιζόμενο RAV NS5A Y93H κατά την υποτροπή.

Διασταυρούμενη αντοχή

Το ledipasvir ήταν πλήρως δραστικό έναντι της συσχετιζόμενης με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάστασης S282T στην NS5B ενώ όλες οι συσχετιζόμενες με την αντοχή στο ledipasvir υποκαταστάσεις στην NS5A ήταν πλήρως ευαίσθητες στο sofosbuvir. Τόσο το sofosbuvir όσο και το ledipasvir ήταν πλήρως δραστικά έναντι υποκαταστάσεων που συσχετίζονται με αντοχή σε άλλα άμεσης δράσης αντιιικά με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, όπως μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς NS5B και οι αναστολείς πρωτεάσης NS3. Υποκαταστάσεις NS5A που επιφέρουν αντοχή στο ledipasvir μπορεί να μειώσουν την αντιιική δράση άλλων αναστολέων NS5A.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF] αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες Φάσης 3 ανοικτής επισήμανσης με δεδομένα διαθέσιμα για ένα σύνολο 1.950 ασθενών με CHC γονότυπου 1. Οι τρεις μελέτες Φάσης 3 περιλάμβαναν μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (ION-3), μία μελέτη σε κιρρωτικούς και μη κιρρωτικούς πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (ION-1) και μία μελέτη σε κιρρωτικούς και μη κιρρωτικούς ασθενείς που απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή με βάση ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένων αγωγών που περιείχαν έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV (ION-2). Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες είχαν αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Και οι τρεις μελέτες Φάσης 3 αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη.

Η διάρκεια της θεραπείας ήταν σταθερή σε κάθε μελέτη. Οι τιμές HCV RNA στον ορό μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με χρήση της δοκιμασίας COBAS TaqMan HCV (έκδοση 2.0), για χρήση με το «High Pure System». Ο προσδιορισμός είχε χαμηλότερο όριο ποσοτικοποίησης (lower limit of quantification, LLOQ) 25 IU/ml. SVR ήταν το κύριο τελικό σημείο για τον καθορισμό του ποσοστού ίασης του HCV, η οποία ορίστηκε ως HCV RNA χαμηλότερο από LLOQ στις 12 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Πρωτοθεραπευόμενοι ενήλικες χωρίς κίρρωση - ION-3 (μελέτη 0108) - Γονότυπος 1 Η μελέτη ION-3 αξιολόγησε 8 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη και 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir σε πρωτοθεραπευόμενους μη κιρρωτικούς ασθενείς με CHC γονότυπου 1. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε μία από τις τρεις ομάδες θεραπείας και διαστρωματώθηκαν με βάση το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b).

Πίνακας 9: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-3

Διαμόρφωση ασθενών LDV/SOF 8 εβδομάδες (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 εβδομάδες (n = 216) LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 216) ΣΥΝΟΛΟ (n = 647)
Ηλικία (έτη): διάμεση (εύρος) 53 (22-75) 51 (21-71) 53 (20-71) 52 (20-75)
Ανδρικό φύλο 60% (130) 54% (117) 59% (128) 58% (375)
Φυλή: Μαύροι/Αφροαμερικανοί 21% (45) 17% (36) 19% (42) 19% (123)
Λευκοί 76% (164) 81% (176) 77% (167) 78% (507)
Γονότυπος 1a 80% (171) 80% (172) 80% (172) 80% (515)α
IL28CC γονότυπος 26% (56) 28% (60) 26% (56) 27% (172)
Καθοριζόμενη μέσω FibroTest βαθμολογία Metavirβ
F0-F1 33% (72) 38% (81) 33% (72) 35% (225)
F2 30% (65) 28% (61) 30% (65) 30% (191)
F3-F4 36% (77) 33% (71) 37% (79) 35% (227)
Μη ερμηνεύσιμο < 1% (1) 1% (3) 0% (0) < 1% (4)

α. Ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 8 εβδομάδων δεν είχε επιβεβαιωμένο υπότυπο γονότυπου 1. β. Μη ελλείποντα αποτελέσματα FibroTest χαρτογραφήθηκαν στις βαθμολογίες Metavir σύμφωνα με: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4.

Πίνακας 10: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-3

LDV/SOF 8 εβδομάδες (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 εβδομάδες (n = 216) LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 216)
SVR 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216)
Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR
Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία 0/215 0/216 0/216
Υποτροπήα 5% (11/215) 4% (9/214) 3% (6/216)
Άλλοβ < 1% (2/215) < 1% (2/216) 2% (5/216)
Ποσοστά SVR για επιλεγμένες υποομάδες
Γονότυπος 1a 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172)
Γονότυπος 1b 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44)

α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία. β. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση).

Η θεραπεία 8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη ήταν μη κατώτερη ως προς τη θεραπεία 8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη (διαφορά θεραπείας: 0,9%, 95%, διάστημα εμπιστοσύνης: -3,9% έως 5,7%) και τη θεραπεία 12 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir (διαφορά θεραπείας: -2,3%, 97,5%, διάστημα εμπιστοσύνης: -7,2% έως 3,6%). Μεταξύ ασθενών με HCV RNA κατά την έναρξη < 6 εκατομμύρια IU/ml, το SVR ήταν 97% (119/123) με θεραπεία 8 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir και 96% (126/131) με θεραπεία 12 εβδομάδων του ledipasvir/sofosbuvir.

Πίνακας 11: Ποσοστά υποτροπής κατά τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-3, πληθυσμός ιολογικής αποτυχίας*

LDV/SOF 8 εβδομάδες (n = 213) LDV/SOF+RBV 8 εβδομάδες (n = 210) LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 211)
Φύλο
Ανδρικό 8% (10/129) 7% (8/114) 2% (3/127)
Γυναικείο 1% (1/84) 1% (1/96) 0% (0/84)
IL28 γονότυπος
CC 4% (2/56) 0% (0/57) 0% (0/54)
Μη CC 6% (9/157) 6% (9/153) 2% (3/157)
HCV RNA κατά την έναρξηα
HCV RNA < 6 εκατομμύρια IU/ml 2% (2/121) 2% (3/136) 2% (2/128)
HCV RNA ≥ 6 εκατομμύρια IU/ml 10% (9/92) 8% (6/74) 1% (1/83)
  • Οι ασθενείς που χάθηκαν από την παρακολούθηση ή που απέσυραν τη συγκατάθεσή τους αποκλείστηκαν. α. Οι τιμές HCV RNA καθορίστηκαν με χρήση του προσδιορισμού TaqMan της Roche. Η τιμή HCV RNA ενός ασθενούς μπορεί να διαφέρει από επίσκεψη σε επίσκεψη.

Πρωτοθεραπευόμενοι ενήλικες με ή χωρίς κίρρωση - ION-1 (μελέτη 0102) - Γονότυπος 1 Η ION-1 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη σε 865 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με CHC γονότυπου 1 συμπεριλαμβανομένων εκείνων με κίρρωση (τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1:1). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης και το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b).

Πίνακας 12: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-1

Διαμόρφωση ασθενών LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 214) LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδες (n = 217) LDV/SOF 24 εβδομάδες (n = 217) LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδες (n = 217) ΣΥΝΟΛΟ (n = 865)
Ηλικία (έτη): διάμεση (εύρος) 52 (18-75) 52 (18-78) 53 (22-80) 53 (24-77) 52 (18-80)
Ανδρικό φύλο 59% (127) 59% (128) 64% (139) 55% (119) 59% (513)
Φυλή: Μαύροι/Αφροαμερικανοί 11% (24) 12% (26) 15% (32) 12% (26) 12% (108)
Λευκοί 87% (187) 87% (188) 82% (177) 84% (183) 85% (735)
Γονότυπος 1aα 68% (145) 68% (148) 67% (146) 66% (143) 67% (582)
IL28CC γονότυπος 26% (55) 35% (76) 24% (52) 34% (73) 30% (256)
Καθοριζόμενη μέσω FibroTest βαθμολογία Metavirβ
F0-F1 27% (57) 26% (56) 29% (62) 30% (66) 28% (241)
F2 26% (56) 25% (55) 22% (47) 28% (60) 25% (218)
F3-F4 47% (100) 48% (104) 49% (107) 42% (91) 46% (402)
Μη ερμηνεύσιμο < 1% (1) 1% (2) < 1% (1) 0% (0) < 1% (4)

α. Δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 12 εβδομάδων, ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδων, δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 24 εβδομάδων και δύο ασθενείς στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων δεν είχαν επιβεβαιωμένο υπότυπο γονότυπου 1. β. Μη ελλείποντα αποτελέσματα FibroTest χαρτογραφήθηκαν στις βαθμολογίες Metavir σύμφωνα με: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4.

Πίνακας 13: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-1

LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 214) LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδες (n = 217) LDV/SOF 24 εβδομάδες (n = 217) LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδες (n = 217)
SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217)
Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR
Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία 0/213α 0/217 0/216 0/217
Υποτροπήβ < 1% (1/212) 3% (6/217) < 1% (1/215) 0/216
Άλλογ < 1% (2/213) < 1% (2/217) < 1% (2/217) 0/217
Ποσοστά SVR για επιλεγμένες υποομάδες
Γονότυπος 1a 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143)
Γονότυπος 1b 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72)
Κίρρωσηδ
Όχι 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180)
Ναι 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36)

α. Ένας ασθενής αποκλείστηκε από το σκέλος θεραπείας LDV/SOF 12 εβδομάδων και ένας ασθενής αποκλείστηκε από το σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων καθώς και οι δύο ασθενείς είχαν λοίμωξη με CHC γονότυπου 4. β. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία. γ. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση). δ. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων.

Ενήλικες που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με ή χωρίς κίρρωση - ION-2 (μελέτη 0109) - Γονότυπος 1 Η ION-2 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1:1) σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 1 με ή χωρίς κίρρωση οι οποίοι απέτυχαν σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή με βάση ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένων αγωγών που περιείχαν έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης, το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b) και την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία για HCV (υποτροπή/ιολογική διαφυγή έναντι μη ανταπόκρισης).

Πίνακας 14: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά κατά την έναρξη στη μελέτη ION-2

Διαμόρφωση ασθενών LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδες (n = 111) LDV/SOF 24 εβδομάδες (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδες (n = 111) ΣΥΝΟΛΟ (n = 440)
Ηλικία (έτη): διάμεση (εύρος) 56 (24-67) 57 (27-75) 56 (25-68) 55 (28-70) 56 (24-75)
Ανδρικό φύλο 68% (74) 64% (71) 68% (74) 61% (68) 65% (287)
Φυλή: Μαύροι/Αφροαμερικανοί 22% (24) 14% (16) 16% (17) 18% (20) 18% (77)
Λευκοί 77% (84) 85% (94) 83% (91) 80% (89) 81% (358)
Γονότυπος 1a 79% (86) 79% (88) 78% (85) 79% (88) 79% (347)
Προηγούμενη θεραπεία για HCV
PEG-IFN+RBV 39% (43) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207)α
Αναστολέας πρωτεάσης του HCV + PEG-IFN+RBV 61% (66) 58% (64) 46% (50) 46% (51) 53% (231)α
IL28CC γονότυπος 9% (10) 10% (11) 14% (16) 16% (18) 13% (55)
Καθοριζόμενη μέσω FibroTest βαθμολογία Metavirβ
F0-F1 14% (15) 10% (11) 12% (13) 16% (18) 13% (57)
F2 28% (31) 26% (29) 28% (31) 30% (33) 28% (124)
F3-F4 58% (63) 64% (71) 58% (63) 54% (60) 58% (257)
Μη ερμηνεύσιμο 0% (0) 0% (0) 2% (2) 0% (0) < 1% (2)

α. Ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF 24 εβδομάδων και ένας ασθενής στο σκέλος θεραπείας LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδων είχαν προηγουμένως αποτύχει σε θεραπεία με αγωγή βασισμένη σε μη πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη. β. Μη ελλείποντα αποτελέσματα FibroTest χαρτογραφήθηκαν στις βαθμολογίες Metavir σύμφωνα με: 0-0,31 = F0-F1, 0,32-0,58 = F2, 0,59-1,00 = F3-F4.

Πίνακας 15: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-2

LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδες (n = 111) LDV/SOF 24 εβδομάδες (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδες (n = 111)
SVR 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111)
Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR
Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία 0/109 0/111 0/109 0/111
Υποτροπήα 6% (7/108) 4% (4/111) < 1% (1/109) 0/110
Άλλοβ 0/109 0/111 0/109 0/111
Ποσοστά SVR για επιλεγμένες υποομάδες
Γονότυπος 1a 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88)γ
Γονότυπος 1b 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23)
Κίρρωση
Όχι 95% (83/87) 82% (18/22) 99% (88/89) 100% (88/88)γ
Ναιδ 86% (19/22) 96% (45/47) 98% (49/50) 100% (22/22)
Προηγούμενη θεραπεία για HCV
PEG-IFN+RBV 93% (40/43) 97% (62/64) 100% (58/58) 98% (58/59)
Αναστολέας πρωτεάσης του HCV + PEG-IFN+RBV 94% (62/66) 96% (45/47) 98% (49/50) 100% (51/51)

α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία. β. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση). γ. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων. δ. Βαθμολογία Metavir = 4 ή βαθμολογία Ishak ≥ 5 μέσω βιοψίας ήπατος ή βαθμολογία FibroTest > 0,75 και (APRI) > 2.

Ο Πίνακας 16 παρουσιάζει τα ποσοστά υποτροπής με τις αγωγές 12 εβδομάδων (με ή χωρίς ριμπαβιρίνη) για επιλεγμένες υποομάδες (βλ. επίσης την προηγούμενη παράγραφο «Επίδραση των παραλλαγών του HCV συσχετιζόμενων με την αντοχή κατά την έναρξη στην έκβασης της θεραπείας»).

Σε μη κιρρωτικούς ασθενείς, υποτροπές συνέβησαν μόνο υπό την παρουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη. Σε κιρρωτικούς ασθενείς, υποτροπές συνέβησαν και με τις δύο αγωγές και υπό την απουσία και παρουσία NS5A RAVs κατά την έναρξη.

Πίνακας 16: Ποσοστά υποτροπής για επιλεγμένες υποομάδες στη μελέτη ION-2

LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδες (n = 111) LDV/SOF 24 εβδομάδες (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδες (n = 111)
Αριθμός ασθενών με ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας 108 111 109 110
Κίρρωση
Όχι 5% (4/86)α 0% (0/88)β 0% (0/86)β 0% (0/88)
Ναι 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) 0% (0/22)
Παρουσία σχετιζόμενων με την αντοχή υποκαταστάσεων NS5A κατά την έναρξηγ
Όχι 3% (3/91)δ 2% (2/94) 0% (0/96) 0% (0/95)στ
Ναι 24% (4/17)ε 12% (2/17) 0% (0/13) 0% (0/14)

α. Αυτοί οι 4 μη κιρρωτικοί ασθενείς με υποτροπή είχαν όλοι πολυμορφισμούς NS5A σχετιζόμενους με την αντοχή κατά την έναρξη. β. Ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης αποκλείστηκαν από την ανάλυση υποομάδων. γ. Η ανάλυση (μέσω βαθιάς αλληλούχισης) συμπεριέλαβε πολυμορφισμούς NS5A σχετιζόμενους με την αντοχή οι οποίοι επέφεραν > 2,5 φορές μεταβολή στην EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T και Y93C/F/H/N/S για HCV λοίμωξη γονότυπου 1a και L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K και Y93C/H/N/S για γονότυπου 1b). δ. 3/3 από αυτούς τους ασθενείς είχαν κίρρωση. ε. 0/4 από αυτούς τους ασθενείς είχαν κίρρωση. στ. Ένας ασθενής που πέτυχε ιικό φορτίο < LLOQ στο τέλος της θεραπείας είχε ελλείποντα δεδομένα NS5A κατά την έναρξη και αποκλείστηκε από την ανάλυση.

Ενήλικες που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κίρρωση - SIRIUS - Γονότυπος 1 Η SIRIUS συμπεριέλαβε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση οι οποίοι αρχικά απέτυχαν σε θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη (PEG-IFN) + ριμπαβιρίνη και στη συνέχεια απέτυχαν σε αγωγή που αποτελούνταν από πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη + ριμπαβιρίνη + έναν αναστολέα πρωτεάσης NS3/4A. Η κίρρωση καθορίστηκε μέσω βιοψίας, Fibroscan (> 12,5 kPa) ή FibroTest > 0,75 και δείκτη λόγου AST:αιμοπετάλια (APRI) > 2.

Η μελέτη (διπλά τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο) αξιολόγησε 24 εβδομάδες θεραπείας ledipasvir/sofosbuvir (με εικονικό φάρμακο ριμπαβιρίνης) έναντι 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη. Οι ασθενείς στο τελευταίο σκέλος θεραπείας έλαβαν εικονικό φάρμακο (για ledipasvir/sofosbuvir και ριμπαβιρίνη) κατά την διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων, ακολουθούμενο από ενεργή τυφλοποιημένη θεραπεία κατά τη διάρκεια των ακόλουθων 12 εβδομάδων. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση το γονότυπο HCV (1a έναντι 1b) και την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία (κατά πόσον είχε επιτευχθεί HCV RNA < LLOQ).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη (εύρος: 23 έως 77), 74% των ασθενών ήταν άνδρες, 97% ήταν λευκοί, 63% είχαν HCV λοίμωξη γονότυπου 1a, 94% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT).

Από τους 155 ασθενείς που εντάχθηκαν, 1 ασθενής διέκοψε τη θεραπεία ενώ λάμβανε εικονικό φάρμακο. Από τους υπόλοιπους 154 ασθενείς, ένα σύνολο 149 ασθενών πέτυχαν SVR12 και στις δύο ομάδες θεραπείας, 96% (74/77) των ασθενών στην ομάδα ledipasvir/sofosbuvir με ριμπαβιρίνη 12 εβδομάδων και 97% (75/77) των ασθενών στην ομάδα ledipasvir/sofosbuvir 24 εβδομάδων. Και οι 5 ασθενείς οι οποίοι δεν πέτυχαν SVR12 υποτροπίασαν αφού είχαν ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας (βλ. παράγραφο «Αντοχή» - «Σε κλινικές μελέτες» παραπάνω).

Ενήλικες που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία οι οποίοι απέτυχαν σε sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ± PEG-IFN Η αποτελεσματικότητα του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε θεραπεία με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ± PEG-IFN υποστηρίζεται από δύο κλινικές μελέτες. Στη μελέτη 1118, 44 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1, συμπεριλαμβανομένων 12 κιρρωτικών ασθενών, οι οποίοι είχαν προηγουμένως αποτύχει σε αγωγή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη + PEG-IFN ή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη έλαβαν θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες· το SVR ήταν 100% (44/44). Στη μελέτη ION-4, εντάχθηκαν 13 ασθενείς με συνυπάρχουσα HCV/HIV-1 λοίμωξη με γονότυπο 1, συμπεριλαμβανομένου 1 κιρρωτικού ασθενούς, οι οποίοι είχαν αποτύχει σε αγωγή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη· το SVR ήταν 100% (13/13) μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir.

Ενήλικες με συνυπάρχουσα HCV/HIV λοίμωξη - ION-4 Η ION-4 ήταν μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία αξιολόγησε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη σε ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους για HCV και ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με CHC γονότυπου 1 ή 4 με συνυπάρχουσα HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με PEG-IFN + ριμπαβιρίνη ± έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV ή sofosbuvir + ριμπαβιρίνη ± PEG-IFN. Οι ασθενείς βρίσκονταν σε σταθερή αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV-1 η οποία περιλάμβανε emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, χορηγούμενα με efavirenz, rilpivirine ή raltegravir.

Η διάμεση ηλικία ήταν 52 έτη (εύρος: 26 έως 72), 82% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 61% ήταν λευκοί, 34% ήταν μαύροι, 75% είχαν HCV λοίμωξη γονότυπου 1, 2% είχαν λοίμωξη γονότυπου 4, 76% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), και 20% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση. Πενήντα πέντε τοις εκατό (55%) των ασθενών είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.

Πίνακας 17: Ποσοστά ανταπόκρισης στη μελέτη ION-4

LDV/SOF 12 εβδομάδες (n = 335)
SVR 96% (321/335)α
Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR
Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία < 1% (2/335)
Υποτροπήβ 3% (10/333)
Άλλογ < 1% (2/335)
Ποσοστά SVR για επιλεγμένες υποομάδες
Ασθενείς με κίρρωση 94% (63/67)
Ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με κίρρωση 98% (46/47)

α. 8 ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 4 εντάχθηκαν στη μελέτη με 8/8 να έχουν επιτύχει SVR12. β. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία. γ. «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν από την παρακολούθηση).

Ενήλικες με συνυπάρχουσα HCV/HIV λοίμωξη - ERADICATE Η ERADICATE ήταν μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης για την αξιολόγηση 12 εβδομάδων θεραπείας με ledipasvir/sofosbuvir σε 50 ασθενείς με CHC γονότυπου 1 με συνυπάρχουσα λοίμωξη με τον HIV. Όλοι οι ασθενείς ήταν πρωτοθεραπευόμενοι στη θεραπεία για τον HCV χωρίς κίρρωση, 26% (13/50) των ασθενών ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV και 74% (37/50) των ασθενών λάμβαναν συγχορηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV. Κατά το χρόνο της ενδιάμεσης ανάλυσης, 40 ασθενείς έφθασαν 12 εβδομάδες μετά τη θεραπεία και το SVR12 ήταν 98% (39/40).

Ασθενείς σε αναμονή για μεταμόσχευση ήπατος και μετά από μεταμόσχευση ήπατος - SOLAR-1 and SOLAR-2 Οι SOLAR-1 και SOLAR-2 ήταν δύο κλινικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης, οι οποίες αξιολόγησαν 12 και 24 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη σε ασθενείς γονότυπων 1 και 4 που έχουν υποστεί λοίμωξη και HCV ασθενείς και που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και/ή έχουν μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο. Οι δύο μελέτες ήταν πανομοιότυπες στον σχεδιασμό της μελέτης. Οι ασθενείς γράφτηκαν σε μία από τις επτά ομάδες με βάση την κατάσταση μεταμόσχευση ήπατος και τη σοβαρότητα της ηπατικής δυσλειτουργίας (βλέπε Πίνακα 18). Οι ασθενείς με σκορ CPT> 12 αποκλείστηκαν. Μέσα σε κάθε ομάδα, τυχαιοποιήθηκαν ασθενείς σε αναλογία 1:1 για να λάβουν ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 ή 24 εβδομάδες.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα αρχικά χαρακτηριστικά εξισορροπήθηκαν μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Από τους 670 ασθενείς που έλαβαν θεραπευτική αγωγή, η διάμεση ηλικία ήταν 59 έτη (εύρος: 21 έως 81 έτη)· το 77% των ασθενών ήταν άρρενες· το 91% λευκοί· ο μέσος δείκτη μάζας σώματος ήταν 28 kg/m2 (εύρος: 18 έως 49 kg/m2)· το 94% και το 6% είχαν γονότυπους 1 και 4 και μόλυνση HCV, αντίστοιχα· το 78% των ασθενών απέτυχε σε προηγούμενη θεραπεία HCV. Μεταξύ των ασθενών που είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση (προ- ή μετα-μόσχευμα), το 64% και το 36% ήταν CPT κατηγορίας Β και C κατά τη διαλογή, αντίστοιχα, το 24% είχαν ένα αρχικό σκορ μοντέλου για το τελικό στάδιο ηπατικής νόσου (MELD = Model for End Stage Liver Disease) μεγαλύτερο από 15.

Πίνακας 18: Συνδυασμένα ποσοστά ανταπόκρισης (SVR12) στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2

LDV/SOF+RBV 12 εβδομάδες (n = 307)α,β (SVR) LDV/SOF+RBV 24 εβδομάδες (n = 307)α,β (SVR)
Πριν από μεταμόσχευση
CPT B 87% (45/52) 92% (46/50)
CPT C 88% (35/40) 83% (38/46)
Μετά από μεταμόσχευση
Βαθμολογία Metavir F0-F3 95% (94/99) 99% (99/100)
CPT Aγ 98% (55/56) 96% (51/53)
CPT Bγ 89% (41/46) 96% (43/45)
CPT Cγ 57% (4/7) 78% (7/9)
FCH 100% (7/7) 100% (4/4)

α. Δώδεκα ασθενείς που υπέστησαν μεταμόσχευση πριν από την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία με HCV RNA <LLOQ στην τελευταία μέτρηση πριν από τη μεταμόσχευση αποκλείστηκαν. β. Δύο ασθενείς που δεν είχαν μη αντιρροπούμενη κίρρωση και δεν είχαν επίσης λάβει μεταμόσχευση ήπατος αποκλείστηκαν λόγω αποτυχίας στην τήρηση των κριτηρίων ένταξης για οποιαδήποτε από τις ομάδες θεραπείας. γ. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = ινώδης χολοστατική ηπατίτιδα. CPT A = βαθμολογία CPT 5-6 (αντιρροπούμενη), CPT B = βαθμολογία CPT 7-9 (μη αντιρροπούμενη), CPT C = βαθμολογία CPT 10-12 (μη αντιρροπούμενη).

Σαράντα ασθενείς με γονότυπο 4 CHC εντάχθηκαν στις μελέτες SOLAR-1 και SOLAR-2, το SVR 12 ήταν 92% (11/12) και 100% (10/10) σε ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση χωρίς μη αντιρροπούμενη κίρρωση και 60% (6/10) και 75% (6/8) σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (πριν και μετά την μεταμόσχευση ήπατος) που έτυχαν θεραπευτική αγωγή για 12 ή 24 εβδομάδες αντίστοιχα. Από τους 7 ασθενείς που απέτυχαν στην επίτευξη SVR12, τα 3 υποτροπίασαν, όλοι είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες.

Αλλαγές στη βαθμολογία MELD και CPT από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία αναλύθηκαν για όλους τους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (πριν ή μετά τη μεταμόσχευση) που πέτυχαν το SVR12 και για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα (n = 123) για να εκτιμηθεί η επίδραση του SVR12 στην ηπατική λειτουργία.

Μεταβολή στη βαθμολογία MELD: Ανάμεσα σε εκείνους που επέτυχαν το SVR12 με 12 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη, το 57% (70/123) και το 19% (23/123) παρουσίασαν βελτίωση ή καμία μεταβολή στη βαθμολογία MELD από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία, αντίστοιχα από τους 32 ασθενείς των οποίων η βαθμολογία MELD ήταν ≥ 15 στην έναρξη, το 59% (19/32) είχε μια βαθμολογία MELD <15 την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία. Η βελτίωση στις βαθμολογίες MELD που παρατηρήθηκε προερχόταν σε μεγάλο βαθμό από βελτιώσεις στην ολική χολερυθρίνη.

Μεταβολή στην βαθμολογία και κλάση CPT: Ανάμεσα σε εκείνους που επέτυχαν το SVR12 με 12 εβδομάδες θεραπευτικής αγωγής με ledipasvir/sofosbuvir + ριμπαβιρίνη, το 60% (74/123) και το 34% (42/123) παρουσίασαν βελτίωση ή καμία μεταβολή στη βαθμολογία CPT από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία, αντίστοιχα· από τους 32 ασθενείς που είχαν κίρρωση CPT C κατά την έναρξη, 53% (17/32) είχαν κίρρωση CPT B κατά την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία· από τους 88 ασθενείς οι οποίοι είχαν κίρρωση CPT B κατά την έναρξη, 25% (22/88) είχαν κίρρωση CPT A κατά την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία. Η βελτίωση στις βαθμολογίες CPT που παρατηρήθηκε προερχόταν σε μεγάλο βαθμό από βελτιώσεις στην ολική χολερυθρίνη και στη λευκωματίνη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στο γονότυπο 2, 3, 4, 5 και 6 (βλ. επίσης Ειδικές προειδοποιήσεις) Το ledipasvir/sofosbuvir έχει αξιολογηθεί για τη θεραπεία λοίμωξης μη-γονότυπου 1 σε μικρές μελέτες Φάσης 2, όπως συνοψίζεται παρακάτω.

Στις κλινικές μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση, οι οποίοι ήταν πρωτοθεραπευόμενοι ή με προηγούμενη θεραπευτική αποτυχία μετά τη θεραπεία με PEG-IFN + ριμπαβιρίνη +/- έναν αναστολέα πρωτεάσης του HCV.

Για λοίμωξη γονότυπου 2, 4, 5 και 6, η θεραπεία αποτελούταν από ledipasvir/sofosbuvir χωρίς ριμπαβιρίνη, χορηγούμενο για 12 εβδομάδες (Πίνακας 19). Για λοίμωξη γονότυπου 3, το ledipasvir/sofosbuvir χορηγήθηκε με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, επίσης για 12 εβδομάδες (Πίνακας 20).

Πίνακας 19: Ποσοστά ανταπόκρισης (SVR12) με το ledipasvir/sofosbuvir για 12 εβδομάδες σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 2, 4, 5 και 6

Μελέτη GT n TEα SVR12
Μελέτη 1468 (LEPTON) 2 26 0% 85%
Μελέτη 1119 4 20 0% 100%
Μελέτη 1119 5 11 0% 100%
Μελέτη 0122 (ELECTRON-2) 6 13 0% 100%
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του ledipasvir στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4,0 ώρες μετά τη δόση. Το sofosbuvir απορροφήθηκε ταχέως και οι διάμεσες ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν ~ 1 ώρα μετά τη δόση. Η διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του GS-331007 στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4 ώρες μετά τη δόση.

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, η AUC0-24 σταθεροποιημένης κατάστασης με χρήση του γεωμετρικού μέσου για το ledipasvir (n = 2.113), το sofosbuvir (n = 1.542) και τον GS-331007 (n = 2.113) ήταν 7.290, 1.320 και 12.000 ng-h/ml, αντίστοιχα. Η Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης για το ledipasvir, το sofosbuvir και τον GS-331007 ήταν 323, 618 και 707 ng/ml, αντίστοιχα. Η AUC0-24 και η Cmax του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν παρόμοιες σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με HCV λοίμωξη. Σε σχέση με υγιή άτομα (n = 191), η AUC0-24 και η Cmax του ledipasvir ήταν κατά 24% χαμηλότερη και 32% χαμηλότερη, αντίστοιχα, στους ασθενείς με HCV λοίμωξη. Η AUC του ledipasvir είναι ανάλογη προς τη δόση στο εύρος δόσης από 3 έως 100 mg. Οι AUC του sofosbuvir και του GS-331007 είναι σχεδόν ανάλογες προς τη δόση στο εύρος δόσης 200 mg έως 400 mg.

Επιδράσεις της τροφής

Σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ledipasvir/sofosbuvir με ένα γεύμα με μέτρια περιεκτικότητα σε λιπαρά ή γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησε την AUC0-inf του sofosbuvir κατά περίπου 2 φορές, αλλά δεν επηρέασε σημαντικά την Cmax του sofosbuvir. Οι εκθέσεις στο GS-331007 και στο ledipasvir δεν άλλαξαν υπό την παρουσία είτε του ενός είτε του άλλου τύπου γεύματος. Το Sofosbuvir And Ledipasvir μπορεί να χορηγηθεί χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή.

Κατανομή

Το ledipasvir συνδέεται κατά > 99,8% στις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος. Μετά από εφάπαξ δόση 90 mg [14C]-ledipasvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας κυμάνθηκε μεταξύ 0,51 και 0,66.

Το sofosbuvir συνδέεται κατά περίπου 61-65% στις πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εύρος από 1 μg/ml έως 20 μg/ml. Η σύνδεση του GS-331007 σε πρωτεΐνες ήταν ελάχιστη στο ανθρώπινο πλάσμα. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας ήταν περίπου 0,7.

Βιομετασχηματισμός

In vitro, δεν παρατηρήθηκε ανιχνεύσιμος μεταβολισμός του ledipasvir από το ανθρώπινο CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4. Παρατηρήθηκαν ενδείξεις βραδέος οξειδωτικού μεταβολισμού μέσω άγνωστου μηχανισμού. Μετά από εφάπαξ δόση 90 mg [14C]-ledipasvir, η συστηματική έκθεση οφειλόταν σχεδόν αποκλειστικά στο μητρικό φάρμακο (> 98%). Αμετάβλητο ledipasvir είναι επίσης το κύριο είδος που είναι παρόν στα κόπρανα.

Το sofosbuvir μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό νουκλεοσιδικό ανάλογο GS-461203. Ο ενεργός μεταβολίτης δεν παρατηρείται. Η οδός μεταβολικής ενεργοποίησης περιλαμβάνει τη διαδοχική υδρόλυση της καρβοξυλεστερικής ομάδας που καταλύεται από την ανθρώπινη καθεψίνη A ή καρβοξυλεστεράση 1 και τη διάσπαση του φωσφοραμιδικού από το νουκλεοτίδιο της πρωτεΐνης δέσμευσης τριάδας ιστιδίνης 1 ακολουθούμενη από φωσφορυλίωση μέσω της οδού βιοσύνθεσης νουκλεοτιδίων της πυριμιδίνης. Η αποφωσφορυλίωση οδηγεί στο σχηματισμό του νουκλεοσιδικού μεταβολίτη GS-331007 που δεν μπορεί να επαναφωσφορυλιωθεί αποτελεσματικά και δεν έχει αντι-HCV δραστικότητα in vitro. Εντός του ledipasvir/sofosbuvir, ο GS-331007 αντιπροσωπεύει περίπου το 85% της ολικής συστηματικής έκθεσης.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 90 mg [14C]-ledipasvir, η μέση συνολική ανάκτηση της [14C]-ραδιενέργειας στα κόπρανα και στα ούρα ήταν 87%, με το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενεργού δόσης να ανακτάται από τα κόπρανα (86%). Αμετάβλητο ledipasvir που είχε απεκκριθεί στα κόπρανα αντιπροσωπεύεε μια μέση τιμή 70% της χορηγούμενης δόσης και ο οξειδωτικός μεταβολίτης M19 αντιπροσώπευε 2,2% της δόσης. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χολική απέκκριση αμετάβλητου ledipasvir αποτελεί μια κύρια οδό αποβολής, με τη νεφρική απέκκριση να αποτελεί μια δευτερεύουσα οδό (περίπου 1%). Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του ledipasvir σε υγιείς εθελοντές μετά τη χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir στην κατάσταση νηστείας ήταν 47 ώρες.

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir, η μέση συνολική ανάκτηση της δόσης ήταν μεγαλύτερη από 92%, αποτελούμενη από περίπου 80%, 14% και 2,5% ανάκτηση στα ούρα, στα κόπρανα και στον εκπνεόμενο αέρα, αντίστοιχα. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης του sofosbuvir που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν GS-331007 (78%) ενώ το 3,5% ανακτήθηκε ως sofosbuvir. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η νεφρική κάθαρση είναι η κύρια οδός αποβολής για τον GS-331007 με ένα μεγάλο μέρος να απεκκρίνεται ενεργά. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του sofosbuvir και του GS-331007 μετά τη χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir ήταν 0,5 και 27 ώρες, αντίστοιχα.

Ούτε το ledipasvir ούτε το sofosbuvir δεν είναι υποστρώματα για τους μεταφορείς ηπατικής πρόσληψης, μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) 1, πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 ή OATP1B3. Ο GS-331007 δεν είναι υπόστρωμα για νεφρικούς μεταφορείς συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT) 1 ή OAT3 ή OCT2.

In vitro δυναμικό του ledipasvir/sofosbuvir να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Σε συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται στην κλινική πράξη, το ledipasvir δεν είναι αναστολέας των ηπατικών μεταφορέων συμπεριλαμβανομένου του OATP 1B1 ή 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, του μεταφορέα εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1, της πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής αντοχής (MRP) 2 ή του MRP4. Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι αναστολείς των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 και ο GS-331007 δεν είναι αναστολέας των OAT1, OCT2 και MATE1.

Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι αναστολείς ή επαγωγείς των ενζύμων του CYP ή της γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς

Φυλή και φύλο Δεν αναγνωρίστηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής για το ledipasvir, το sofosbuvir ή τον GS-331007. Δεν αναγνωρίστηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φύλου για το sofosbuvir ή τον GS-331007. Η AUC και η Cmax του ledipasvir ήταν κατά 77% και 58% υψηλότερες, αντίστοιχα, στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ φύλου και της έκθεσης στο ledipasvir δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική.

Ηλικιωμένοι Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη έδειξε ότι εντός του ηλικιακού εύρους (18 έως 80 ετών) που αναλύθηκε, η ηλικία δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ledipasvir, στο sofosbuvir ή στον GS-331007. Οι κλινικές μελέτες του ledipasvir/sofosbuvir συμπεριέλαβαν 235 ασθενείς (8,6% του συνολικού αριθμού ασθενών) ηλικίας 65 ετών και άνω.

Νεφρική δυσλειτουργία Στον Πίνακα 21 παρέχεται η περίληψη της επίδρασης διαφόρων βαθμών νεφρικής δυσλειτουργίας (RI) στις εκθέσεις των συστατικών του Sofosbuvir And Ledipasvir σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, όπως περιγράφεται στο κείμενο παρακάτω.

Πίνακας 21: Επίδραση διαφόρων βαθμών νεφρικής δυσλειτουργίας στις εκθέσεις (AUC) του sofosbuvir, του GS-331007 και του ledipasvir σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία

HCV-Αρνητικά Άτομα Άτομα με Λοίμωξη από HCV
Ήπια RI (eGFR ≥50 και <80 ml/min/1,73 m2) Μέτρια RI (eGFR ≥30 και <50 ml/min/1,73 m2)
— — —
Sofosbuvir 1,6 φορές ↑ 1,6 φορές ↑
GS-331007 1,6 φορές ↑ 1,9 φορές ↑
Ledipasvir ↔ ↔

↔ υποδεικνύει απουσία κλινικά σχετικής αλλαγής στην έκθεση του ledipasvir.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 90 mg ledipasvir σε HCV αρνητικούς ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min κατά Cockcroft-Gault, διάμεση [εύρος] CrCl 22 [17-29] ml/min).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν σε HCV αρνητικούς ενήλικες ασθενείς με ήπια (eGFR ≥ 50 και < 80 ml/min/1,73 m2), μέτρια (eGFR ≥ 30 και < 50 ml/min/1,73 m2), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) και ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). Ο GS-331007 απομακρύνεται αποτελεσματικά μέσω αιμοδιύλισης με συντελεστή εξαγωγής 53%. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir, μια 4ωρη αιμοδιύλιση αφαίρεσε το 18% της δόσης sofosbuvir που χορηγήθηκε.

Στους ενήλικες ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HCV με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με ledipasvir/sofosbuvir για 12 εβδομάδες (n=18), η φαρμακοκινητική του ledipasvir, του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν συνεπής με αυτή που παρατηρήθηκε σε HCV αρνητικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir, του sofosbuvir και του GS-331007 μελετήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HCV και νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί διύλιση, οι οποίοι έλαβαν ledipasvir/sofosbuvir (n=94) για 8, 12 ή 24 εβδομάδες, και συγκρίθηκαν με ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία στις δοκιμές φάσης 2/3 του ledipasvir/sofosbuvir.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 90 mg ledipasvir σε HCV αρνητικούς ενήλικες ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία C). Η έκθεση πλάσματος στο ledipasvir (AUCinf) ήταν παρόμοια σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και ασθενείς-μάρτυρες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ενήλικες ασθενείς με HCV λοίμωξη υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ledipasvir.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν μετά από τη χορήγηση δόσης 7 ημερών 400 mg sofosbuvir σε ενήλικες ασθενείς με HCV λοίμωξη με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία B και C). Σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η AUC0-24 του sofosbuvir ήταν 126% και 143% υψηλότερη στη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενώ η AUC0-24 του GS-331007 ήταν 18% και 9% υψηλότερη, αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με HCV λοίμωξη υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir και στο GS-331007.

Σωματικό βάρος Το σωματικό βάρος δεν είχε σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir σύμφωνα με μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Η έκθεση στο ledipasvir μειώνεται με το αυξανόμενο σωματικό βάρος αλλά η επίδραση δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η έκθεση του ledipasvir, του sofosbuvir και του GS-331007 σε παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω ήταν παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων από τις μελέτες Φάσης 2/3, έπειτα από χορήγηση ledipasvir/sofosbuvir.

Το 90% των διαστημάτων εμπιστοσύνης των μέσων των γεωμετρικών ελάχιστων τετραγώνων για όλες τις PK παραμέτρους ενδιαφέροντος, περιλαμβάνονταν στα προκαθορισμένα όρια ομοιότητας κάτω από 2 φορές (50% έως 200%) με εξαίρεση το ledipasvir Ctau σε παιδιά 12 ετών και άνω που ήταν 84% υψηλότερο (90% CI: 168% έως 203%) και δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετικό.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ledipasvir, του sofosbuvir και του GS-331007 σε παιδιά ηλικίας < 3 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άμεσης δράσης αντιιικά, κωδικός ATC: J05AP51 ### Μηχανισμός δράσης Το ledipasvir είναι ένας αναστολέας του HCV που στοχεύει την πρωτεΐνη HCV NS5A, η οποία είναι απαραίτητη τόσο για την αντιγραφή του RNA όσο και για τη…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άμεσης δράσης αντιιικά, κωδικός ATC: J05AP51 ### Μηχανισμός δράσης Το ledipasvir είναι ένας αναστολέας του HCV που στοχεύει την πρωτεΐνη HCV NS5A, η οποία είναι απαραίτητη τόσο για την αντιγραφή του RNA όσο και για τη…

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση του ledipasvir/sofosbuvir σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του ledipasvir στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4,0 ώρες μετά τη δόση. Το sofosbuvir απορροφήθηκε ταχέως και οι διάμεσες ανώτατες…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Έλεγχος HBV · Πριν την έναρξη της θεραπείας
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Γλυκόζη αίματος glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης Στενά, ιδίως τους πρώτους 3 μήνες Διαβητικοί ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με αντιιικά άμεσης δράσης
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Κλινική παρακολούθηση stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) — Συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη
Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το tenofovir more_horizΆλλο / λοιπά — Ασθενείς που λαμβάνουν Harvoni ταυτόχρονα με elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή με tenofovir disoproxil fumarate και ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV
cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Καρδιακή παρακολούθηση cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) Ενδονοσοκομειακά για τις πρώτες 48 ώρες, μετά καθημερινά για τουλάχιστον τις πρώτες 2 εβδομάδες Ταυτόχρονη χορήγηση αμιοδαρόνης ή διακοπή αμιοδαρόνης κατά τους τελευταίους μήνες
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
72734365
Μοριακός τύπος
C71H83F3N11O15P
Μοριακό βάρος
1418.4
IUPAC
methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-difluoro-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate;propan-2-yl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
InChIKey
YWRYBUCQWKGONV-CABNZSRHSA-N