NEVIRAPINE TEVA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιικά για συστηματική χρήση, μη - νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC J05AG01.

Μηχανισμός δράσης

Η νεβιραπίνη είναι ένας μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) του HIV-1. Είναι ένας μη-ανταγωνιστικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1, αλλά δεν έχει βιολογικώς σημαντική ανασταλτική επίδραση στην ανάστροφη μεταγραφάση του HIV-2 ή στις DNA πολυμεράσες α,β,γ, ή δ των ευκαρυωτικών κυττάρων.

In vitro αντιιική δραστικότητα

H νεβιραπίνη έχει μια διάμεση τιμή EC50 (συγκέντρωση που προκαλεί 50% αναστολή) 63 nM έναντι μιας ομάδας Μ HIV-1 στελεχών και των κυκλοφορούντων ανασυνδυασμένων μορφών (CRF). Σε μια ομάδα 2.923 κλινικών στελεχών του κυρίαρχου υποτύπου Β HIV-1, η διάμεση τιμή EC50 ήταν 90 nM. Η αντιιική δραστηριότητα της νεβιραπίνης μετράται σε μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος, σε μακροφάγα προερχόμενα από μονοκύτταρα ή σε λεμφοβλαστικές κυτταρικές σειρές. Η νεβιραπίνη δεν έδειξε καθόλου αντιική δραστηριότητα σε κυτταρική καλλιέργεια έναντι της ομάδας Ο στελεχών HIV-1 και στελεχών HIV-2.

Η νεβιραπίνη σε συνδυασμό με εφαβιρένζη έδειξε ισχυρή in vitro ανταγωνιστική αντι-HIV-1 δραστικότητα (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Ήταν προσθετικά ανταγωνιστική με τον αναστολέα της πρωτεάσης ριτοναβίρη ή τον αναστολέα σύντηξης ενφουβιρτίδη. Η νεβιραπίνη έδρασε προσθετικά στην συνεργική αντι-HIV-1 δραστικότητα σε συνδυασμό με τους αναστολείς της πρωτεάσης (αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, σακουιναβίρη και τιπραναβίρη) και τους NRTIs (αβακαβίρη, διδανοσίνη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, τενοφοβίρη και ζιδοβουδίνη). Την αντι-HIV-1 δραστικότητα της νεβιραπίνης ανταγωνίζονταν in vitro το αντι-HBV φαρμακευτικό προϊόν adefovir και το αντι-HCV φαρμακευτικό προϊόν ριμπαβιρίνη.

Αντοχή

Στελέχη του HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία (100-250 φορές) στη νεβιραπίνη έχουν αναπτυχθεί σε κυτταρική καλλιέργεια. Γονοτυπική ανάλυση έδειξε μεταλλάξεις στα γονίδια Υ181C και/ή V106A του HIV-1 RT. Ο χρόνος ανάπτυξης αντοχής δε μεταβλήθηκε όταν η επιλογή περιέλαβε τη νεβιραπίνη σε συνδυασμό με άλλους NNRTI. Γονοτυπική ανάλυση από ασθενείς με ιολογική αποτυχία έδειξε ανθεκτικές υποκαταστάσεις σε NNRTI όπως Y181C, K101E, G109A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L και M230L. Παρόμοιες ανθεκτικές μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που διέκοψαν τη μελέτη VERxVE λόγω ιολογικής ανεπάρκειας, με τις πιο συχνές να είναι Y181C (αντοχή στην εφαβιρένζη) και αντοχή στην ετραβιρίνη.

Διασταυρούμενη αντοχή

Ταχεία ανάπτυξη στελεχών του HIV που εμφανίζουν διασταυρούμενη αντοχή στους αναστολείς τύπου NNRTI έχει παρατηρηθεί in vitro. Μετά από ιολογική αποτυχία στη νεβιραπίνη αναμένεται διασταυρούμενη αντοχή στη δελαβιρδίνη και εφαβιρένζη. Ανάλογα με τα αποτελέσματα του ελέγχου αντοχής, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ακολούθως ένα θεραπευτικό σχήμα που περιέχει ετραβιρίνη. Διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της νεβιραπίνης και αναστολέων πρωτεάσης του HIV, αναστολέων ιντεγκράσης του HIV ή αναστολέων εισόδου του HIV δεν είναι πιθανή διότι τα εμπλεκόμενα ένζυμα-στόχοι είναι διαφορετικά. Ομοίως, η πιθανότητα για διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της νεβιραπίνης και των νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) είναι χαμηλή.

Κλινικά αποτελέσματα

Η νεβιραπίνη έχει αξιολογηθεί τόσο σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία όσο και σε ασθενείς οι οποίοι είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε θεραπεία.

Κλινικές μελέτες με δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης: Η VERxVE (μελέτη 1100.1486) ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, διπλά-εικονική μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν νεβιραπίνη 200mg δισκία άμεσης αποδέσμευσης μία φορά την ημέρα για 14 ημέρες και μετά τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν νεβιραπίνη 200mg δισκία άμεσης αποδέσμευσης δύο φορές την ημέρα ή νεβιραπίνη 400mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φορά την ημέρα. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τενοφοβίρη + εμτρισιταβίνη ως βασική θεραπεία.

Στην εβδομάδα 48, η ιολογική απόκριση (HIV-1 RNA<50 αντίγραφα/ml) ήταν 75,9% για την ομάδα άμεσης αποδέσμευσης και 81,0% για την ομάδα παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η μέση αλλαγή από τις αρχικές τιμές του αριθμού των CD4 κυττάρων ήταν 184 κύτταρα/mm3 και 197 κύτταρα/mm3 αντίστοιχα.

Η TRANxITION (μελέτη 1100.1526) ήταν μια ανοικτής ετικέτας μελέτη σε ασθενείς που άλλαξαν από δισκία νεβιραπίνης άμεσης αποδέσμευσης δύο φορές την ημέρα σε δισκία νεβιραπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φορά την ημέρα. Στις 24 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση, 92,6% και 93,6% των ασθενών που έλαβαν νεβιραπίνη άμεσης και παρατεταμένης αποδέσμευσης αντίστοιχα, εξακολούθησαν να έχουν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Τα αποτελέσματα από μια ανάλυση 48 εβδομάδων της μελέτης ΒΙ 1100.1368 επιβεβαίωσαν ότι οι δόσεις των 4/7 mg/kg και 150 mg/m2 στις ομάδες που λάμβαναν νεβιραπίνη ήταν καλώς ανεκτές και αποτελεσματικές. Σημειώθηκε βελτίωση στο ποσοστό των CD4+ κυττάρων και μείωση του ιικού φορτίου.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με την εναλλακτική χρήση για τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 400mg και τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 100 mg.

Απορρόφηση

Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της νεβιραπίνης όταν χορηγείται ως ένα δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης νεβιραπίνης 400 mg, σε σχέση με τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης νεβιραπίνης 200mg, ήταν περίπου 75%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της νεβιραπίνης ήταν 2.060 ng/ml μετρημένη κατά μέσο όρο 24,5 ώρες μετά τη χορήγηση των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης νεβιραπίνης 400mg.

Η τιμή AUC0-24,ss της νεβιραπίνης και η Cmin,ss μετρημένες μετά από 19 ημέρες χορήγησης σε κατάσταση νηστείας των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης νεβιραπίνης 400mg μία φορά την ημέρα ήταν περίπου 80% και 90%, αντίστοιχα, των AUC0-24,ss και Cmin,ss μετρημένες όταν οι ασθενείς έλαβαν δισκία άμεσης αποδέσμευσης νεβιραπίνης 200 mg δύο φορές την ημέρα. Ο γεωμετρικός μέσος Cmin,ss της νεβιραπίνης ήταν 2.770 ng/ml.

Όταν η νεβιραπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης χορηγείται με ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά, η τιμή AUC0-24,ss της νεβιραπίνης και η Cmin,ss ήταν περίπου 94% και 98% αντίστοιχα, μετρημένες όταν οι ασθενείς έλαβαν δισκία νεβιραπίνης άμεσης αποδέσμευσης. Η διαφορά στη φαρμακοκινητική της νεβιραπίνης που παρατηρήθηκε όταν νεβιραπίνη δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης χορηγήθηκαν με άδειο ή με γεμάτο στομάχι δε θεωρείται κλινικά σχετική. Τα δισκία νεβιραπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορεί να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Ορισμένοι ασθενείς έχουν αναφέρει την εμφάνιση καταλοίπων στα κόπρανα που μπορεί να μοιάζουν με ανέπαφα δισκία, χωρίς να επηρεάζεται η θεραπευτική ανταπόκριση.

Κατανομή

Η νεβιραπίνη είναι λιπόφιλη και ουσιαστικά μη ιονιζόμενη σε φυσιολογικό pH. Ο όγκος κατανομής (Vdss) της νεβιραπίνης ήταν 1,21±0,09 l/kg, υποδεικνύοντας ευρεία κατανομή. Η νεβιραπίνη διέρχεται εύκολα τον πλακούντα και ανευρίσκεται στο μητρικό γάλα. Η νεβιραπίνη συνδέεται περίπου 60% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα από 1-10 μg/ml. Οι συγκεντρώσεις της νεβιραπίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό του ανθρώπου ήταν 45% (±5%) των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η νεβιραπίνη βιομετατρέπεται εκτεταμένα μέσω (οξειδωτικού) μεταβολισμού από το κυτόχρωμα Ρ450 σε αρκετούς υδροξυλιωμένους μεταβολίτες. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της νεβιραπίνης γίνεται κυρίως μέσω ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450, από την οικογένεια CYP3A, αν και άλλα ισοένζυμα μπορεί να έχουν κάποιο δευτερεύοντα ρόλο. Περίπου 91,4±10,5% της ραδιοσημασμένης δόσης ανιχνεύθηκε, με τα ούρα (81,3±11,1%) να αντιπροσωπεύουν την κύρια οδό απέκκρισης συγκρινόμενη με εκείνη των κοπράνων (10,1±1,5%). Ποσοστό μεγαλύτερο του 80% της ραδιενέργειας στα ούρα προήρχετο από σύμπλοκα γλυκουρονιδίων των υδροξυλιωμένων μεταβολιτών. Ο μεταβολισμός από το κυτόχρωμα Ρ450, η σύζευξη με γλυκουρονίδια και η νεφρική απέκκριση μέσω των συνδεδεμένων με γλυκουρονίδια μεταβολιτών, αντιπροσωπεύουν την κύρια οδό βιομετασχηματισμού και αποβολής. Η νεφρική απέκκριση παίζει μικρό ρόλο στην απομάκρυνση του αρχικού φαρμάκου (<5% της ραδιενέργειας στα ούρα). Η νεβιραπίνη έχει δειχθεί ότι είναι επαγωγέας των μεταβολικών ενζύμων του ηπατικού κυτοχρώματος Ρ450. Η φαρμακοκινητική της αυτοεπαγωγής χαρακτηρίζεται από μια κατά προσέγγιση αύξηση 1,5 έως 2 φορές στη φαινόμενη κάθαρση της νεβιραπίνης (από το στόμα) καθώς η αγωγή συνεχίζεται από μια μονή δόση σε δύο έως τέσσερις εβδομάδες δοσολογία με 200-400 mg/ημέρα. Η αυτοεπαγωγή επίσης έχει ως αποτέλεσμα μια αντίστοιχη μείωση της τελικής φάσης του χρόνου ημιζωής της νεβιραπίνης στο πλάσμα από περίπου 45 ώρες (εφάπαξ δόση) σε περίπου 25-30 ώρες μετά πολλαπλές δόσεις 200-400 mg/ημέρα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική ανεπάρκεια (ήπια, μέτρια και σοβαρή) είχε ως αποτέλεσμα τη μη σημαντική αλλαγή της φαρμακοκινητικής της νεβιραπίνης. Ασθενείς με ESRD, που χρειάζονται αιμοδιάλυση, υπέδειξαν μείωση κατά 43,5% της AUC της νεβιραπίνης. Υπήρξε, επίσης, άθροιση στο πλάσμα των υδροξυ-μεταβολιτών της νεβιραπίνης. Τα δισκία νεβιραπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ίνωση (Ishak 1-4), η πολλαπλή δόση της φαρμακοκινητικής διάθεσης της νεβιραπίνης και οι 5 μεταβολίτες οξείδωσης δεν μεταβλήθηκαν. Περίπου 15% αυτών των ασθενών είχαν ελάχιστα επίπεδα νεβιραπίνης σε συγκεντρώσεις πάνω από 9.000 ng/ml. Σε μία μελέτη μεμονωμένης δόσης, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στην AUC της νεβιραπίνης σε έναν ασθενή με Child-Pugh B με ασκίτη. Τα δισκία νεβιραπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν έχουν εκτιμηθεί σε άτομα με ηπατική ανεπάρκεια.

Φύλο

Οι γυναίκες ασθενείς έδειξαν 13,8% χαμηλότερη κάθαρση της νεβιραπίνης από ότι οι άντρες ασθενείς (δεν θεωρείται κλινικά σχετική). Οι γυναίκες ασθενείς τείνουν να έχουν υψηλότερες κατώτερες συγκεντρώσεις (περίπου 20-30%) στις ομάδες θεραπείας με νεβιραπίνη παρατεταμένης και άμεσης αποδέσμευσης.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική της νεβιραπίνης σε ενήλικες δεν φαίνεται να αλλάζει με την ηλικία (εύρος 18-68 ετών). Δεν έχει συγκεκριμένα μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η κάθαρση της νεβιραπίνης αυξανόταν με την αύξηση της ηλικίας με τρόπο σύμφωνο με την αύξηση της επιφάνειας σώματος. Η δόση των 150 mg/m2 της νεβιραπίνης BID εμφάνισε γεωμετρικό μέσο ή μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις νεβιραπίνης μεταξύ 4-6 μg/ml. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της νεβιραπίνης σε παιδιά κάτω των 3 μηνών ήταν μεταξύ του εύρους που παρατηρήθηκε σε ενήλικες, αλλά παρουσίαζαν μεγαλύτερες διακυμάνσεις. Για τη νεβιραπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης σε παιδιά 3 έως < 18 ετών, τα ποσοστά γεωμετρικού μέσου σε σχέση με τη νεβιραπίνη άμεσης αποδέσμευσης ήταν ~90% για την Cmin,ss και την AUC0-24,ss.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιικά για συστηματική χρήση, μη - νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC J05AG01. ### Μηχανισμός δράσης Η νεβιραπίνη είναι ένας **μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης…