SINTROM

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικό, ανταγωνιστής βιταμίνης Κ, κωδικός ATC: B01AA07.

Μηχανισμός δράσης

Η ασενοκουμαρόλη, το δραστικό συστατικό του Ασενοκουμαρόλη, είναι ένα κουμαρινικό παράγωγο και δρα ως ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ. Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ παρουσιάζουν την αντιπηκτική τους δράση αναστέλλοντας την έποξυ-ρεντουκτάση της βιταμίνης Κ με συνέπεια την μείωση της γ-καρβοξυλίωσης ορισμένων μορίων του γλουταμικού οξέος, που βρίσκονται σε διάφορες θέσεις κοντά στο τελικό άκρο της πεπτιδικής αλυσίδας, τόσο των παραγόντων πήξης ΙΙ (προθρομβίνη), VII, IX και X όσο και της πρωτεΐνης C ή του συμπαράγοντά της πρωτεΐνης S. Αυτή η γ-καρβοξυλίωση ασκεί σημαντική επίδραση στην αλληλεπίδραση των προαναφερόμενων παραγόντων πήξης με ιόντα ασβεστίου (Ca). Χωρίς αυτήν την αντίδραση, δεν μπορεί να αρχίσει η πήξη του αίματος.

Ανάλογα με το μέγεθος της αρχικής δοσολογίας, η ασενοκουμαρόλη προκαλεί παράταση του PT/INR σε περίπου 36-72 ώρες. Μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής το PT/INR συνήθως επανέρχεται στο φυσιολογικό μετά από μερικές ημέρες.

Απορρόφηση

Η ασενοκουμαρόλη, μία ρακεμική ένωση των οπτικών εναντιομερών R(+) και S(-) απορροφάται γρήγορα από το στόμα και τουλάχιστον το 60% της δόσης περνά στη συστηματική κυκλοφορία.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα των 0,3±0,05 mg/mL επιτυγχάνονται μέσα σε 1-3 ώρες μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και οι περιοχές κάτω από την καμπύλη των συγκεντρώσεων στο αίμα (AUC) είναι ανάλογες της δόσης, για δόσεις μεταξύ 8-16 mg.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μεταξύ ασθενών ποικίλλουν σε τέτοιο βαθμό, ώστε να μην μπορεί να υπάρξει συσχέτιση μεταξύ των δόσεων, των συγκεντρώσεων της ασενοκουμαρόλης στο πλάσμα και του υπολογιζόμενου επιπέδου προθρομβίνης.

Κατανομή

Η μεγαλύτερη ποσότητα της χορηγούμενης ασενοκουμαρόλης κατανέμεται στο πλάσμα του αίματος όπου το 98,7% αυτής δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κύρια από τη λευκωματίνη. Ο υπολογιζόμενος όγκος κατανομής είναι 0,16-0,18 l/kg για το εναντιομερές R(+) και 0,22-0,34 l/kg για το εναντιομερές S(-).

Η ασενοκουμαρόλη περνά στο μητρικό γάλα, αλλά μόνο σε πολύ μικρές ποσότητες, που δεν είναι ανιχνεύσιμες με τις συνηθισμένες αναλυτικές μεθόδους. Επίσης περνά το φραγμό του πλακούντα (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Βιομετασχηματισμός/Μεταβολισμός

Η ασενοκουμαρόλη μεταβολίζεται πλήρως. Οι 6- και 7-υδροξυλιώσεις των δύο εναντιομερών της ασενοκουμαρόλης είναι οι κύριοι μεταβολίτες και το κυτόχρωμα Ρ450 2C9 είναι ο κύριος καταλύτης για το σχηματισμό αυτών των τεσσάρων μεταβολιτών. Άλλα ένζυμα εμπλεκόμενα στον μεταβολισμό της R-ασενοκουμαρόλης είναι το CYP1A2 και το CYP2C19. Με αναγωγή της κετο-ομάδας σχηματίζονται δύο διαφορετικοί υδροξυμεταβολίτες. Ένας αμινομεταβολίτης σχηματίζεται από την αναγωγή της νιτρο-ομάδας. Κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δε συνεισφέρει στην αντιπηκτική δράση του τελικού φαρμάκου στον άνθρωπο (φαρμακολογικά ανενεργοί), αλλά είναι όλοι ενεργοί σε ζωικό μοντέλο. Η γενετική μεταβλητότητα που σχετίζεται με το CYP2C9 υπολογίζεται στο 14% της ενδοεξατομικευμένης διακύμανσης στην φαρμακοδυναμική απάντηση της ασενοκουμαρόλης.

Αποβολή

H ασενοκουμαρόλη αποβάλλεται από το πλάσμα με περίοδο ημίσειας ζωής 8-11 ωρών. Η φαινομενική κάθαρση στο πλάσμα ανέρχεται σε 3,65 l/h μετά από χορήγηση από το στόμα. Η συνολική κάθαρση στο πλάσμα του R(+) εναντιομερούς της ασενοκουμαρόλης, το οποίο διαθέτει σημαντικά υψηλότερη αντιπηκτική δράση, είναι πολύ χαμηλότερη από εκείνη του S(-) εναντιομερούς.

Μόνο το 0,12-0,18% της δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η αθροιστική απέκκριση των μεταβολιτών και της αναλλοίωτης δραστικής ουσίας μέσα σε μία εβδομάδα αντιστοιχεί στο 60% της δόσης στα ούρα και στο 29% της δόσης στα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Σε μια μελέτη, οι συγκεντρώσεις της ασενοκουμαρόλης στο πλάσμα η οποία παράγεται σε ένα συγκεκριμένο επίπεδο προθρομβίνης φάνηκε να είναι υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς αν και οι δόσεις που χορηγήθηκαν δεν ήταν μεγαλύτερες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες κλινικές φαρμακοκινητικές πληροφορίες για την ασενοκουμαρόλη στη νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση την ουρική απέκκριση της ασενοκουμαρόλης, η πιθανότητα συσσώρευσης των μεταβολιτών σε διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνεπώς η χρήση της ασενοκουμαρόλης αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες κλινικές φαρμακοκινητικές πληροφορίες για την ασενοκουμαρόλη στην ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση το μεταβολισμό της ασενοκουμαρόλης και την πιθανή μείωση των ενεργοτήτων των ενζύμων CYP2C9, CYP1A2 και CYP3A4, η κάθαρση της ασενοκουμαρόλης είναι πιθανό να μειωθεί. Συνεπώς η χρήση της ασενοκουμαρόλης αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Δοσολογία, Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Εθνικότητα

Τα CYP2C9 ενζυμικά συστήματα εκφράζονται με πολυμορφισμούς και η συχνότητα αυτών διαφέρει σε ένα πληθυσμό. Στους Καυκάσιους, οι συχνότητες εμφάνισης του CYP2C92 και του CYP2C93 είναι 12 και 8% αντίστοιχα. Οι ασθενείς με μία ή περισσότερες από αυτές τις παραλλαγές του CYP2C9 αλληλόμορφου παρουσιάζουν μειωμένη κάθαρση της S-ασενοκουμαρόλης. Σε αφρικανούς ασθενείς, τα αλληλόμορφα CYP2C92 και CYP2C93 εμφανίζονται σε πολύ χαμηλότερες συχνότητες, 1-4% και 0,5-2,3%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους Καυκάσιους. Ιαπωνικοί πληθυσμοί είχαν χαμηλότερες συχνότητες των αλληλόμορφων CYP2C9* και CYP2C9*3, 0,1% και 1-6%, αντίστοιχα.

Η δόση συντήρησης της ασενοκουμαρόλης διαφέρει με βάση το γονότυπο.

Πίνακας 3 Γονότυπος CYP2C9 και δόση συντήρησης της ασενοκουμαρόλης

Απορρόφηση Η ασενοκουμαρόλη, μία ρακεμική ένωση των οπτικών εναντιομερών R(+) και S(-) απορροφάται γρήγορα από το στόμα και τουλάχιστον το 60% της δόσης περνά στη συστηματική κυκλοφορία. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα των 0,3±0,05 mg/mL…