TAVNEOS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ05

Μηχανισμός δράσης

Η αβακοπάνη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής του ανθρώπινου υποδοχέα συμπληρώματος 5a (C5aR1 ή CD88) και αναστέλλει ανταγωνιστικά την αλληλεπίδραση μεταξύ του C5aR1 και της αναφυλατοξίνης C5a. Ο ειδικός και εκλεκτικός αποκλεισμός του C5aR1 από την αβακοπάνη μειώνει τις προφλεγμονώδεις επιδράσεις της C5a, στις οποίες συγκαταλέγονται η ενεργοποίηση και η μετανάστευση των ουδετερόφιλων και η προσκόλληση σε σημεία φλεγμονής μικρών αιμοφόρων αγγείων, η σύμπτυξη και η διαπερατότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αβακοπάνη αποκλείει την επαγόμενη από την C5a αυξορρύθμιση του CD11b (ιντεγκρίνη άλφα M) των ουδετερόφιλων που λαμβάνονται από ανθρώπους που έλαβαν δόση αβακοπάνης. Η CD11b διευκολύνει την προσκόλληση των ουδετερόφιλων στις επιφάνειες του ενδοθηλίου, ένα από τα βήματα στη διαδικασία νόσων αγγειίτιδας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Συνολικά 330 ασθενείς ηλικίας 13 ετών και άνω με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) (54,8%) ή μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) (45,2%) έλαβαν θεραπεία στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική βασική μελέτη φάσης 3 ADVOCATE με διπλά εικονικό φάρμακο και δραστικό συγκριτικό φάρμακο για 52 εβδομάδες. Ο σχεδιασμός της μελέτης ADVOCATE παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1 Σχεδιασμός της μελέτης ADVOCATE AZA = αζαθειοπρίνη, CYC = κυκλοφωσφαμίδη, ΕΦ = ενδοφλέβια, MMF = μυκοφαινολική μοφετίλη, RTX =ριτουξιμάμπη

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε μία από τις δύο ομάδες.

• Ομάδα αβακοπάνης (N=166): Οι ασθενείς έλαβαν 30 mg αβακοπάνης δύο φορές ημερησίως για 52 εβδομάδες και σχήμα σταδιακής μείωσης με εικονικό φάρμακο αντίστοιχο της πρεδνιζόνης για διάστημα 20 εβδομάδων,
• Ομάδα συγκριτικού φαρμάκου (N=164): Οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο αντίστοιχο της αβακοπάνης δύο φορές ημερησίως για 52 εβδομάδες συν πρεδνιζόνη (σταδιακά μειούμενη από 60 mg/ημέρα σε 0 σε διάστημα 20 εβδομάδων).

Όλοι οι ασθενείς και στις δύο ομάδες έλαβαν τυπικά ανοσοκατασταλτικά σχήματα:

• Ριτουξιμάμπη σε δόση 375 mg/m² για 4 εβδομαδιαίες ενδοφλέβιες δόσεις ή
• Ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη για 13 εβδομάδες (15 mg/kg έως 1,2 g κάθε 2 έως 3 εβδομάδες) και, στη συνέχεια, αρχίζοντας από την εβδομάδα 15, από του στόματος αζαθειοπρίνη 1 mg/kg ημερησίως με τιτλοποίηση έως τα 2 mg/kg ημερησίως (επιτρεπόταν μυκοφαινολική μοφετίλη 2 g ημερησίως αντί της αζαθειοπρίνης. Εάν η μυκοφαινολική μοφετίλη δεν ήταν καλά ανεκτή ή δεν ήταν διαθέσιμη, μπορούσε να χορηγηθεί μυκοφαινολικό νάτριο με εντερική επικάλυψη σε δόση-στόχο 1.440 mg/ημέρα) ή
• Από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη για 14 εβδομάδες (2 mg/kg ημερησίως) ακολουθούμενη με από του στόματος αζαθειοπρίνη ή μυκοφαινολική μοφετίλη/μυκοφαινολικό νάτριο αρχίζοντας από την εβδομάδα 15 (ίδιο δοσολογικό σχήμα με την ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη).

Για την πρώτη έγχυση της ριτουξιμάμπης, χορηγήθηκαν 100 mg μεθυλπρεδνιζολόνης ή αντίστοιχου φαρμάκου πριν από την έναρξη της έγχυσης της ριτουξιμάμπης. Επιτράπηκε η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή για τη δεύτερη, την τρίτη και την τέταρτη έγχυση ριτουξιμάμπης. Οι μειώσεις ή οι προσαρμογές της δόσης της κυκλοφωσφαμίδης, της αζαθειοπρίνης και της μυκοφαινολάτης επιτρέπονταν ώστε να συμμορφώνονται με τις τυπικές προσεγγίσεις για τη μεγιστοποίηση της ασφάλειας αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Χρησιμοποιήθηκε το παρακάτω σχήμα σταδιακής μείωσης των γλυκοκορτικοειδών που παρέχονταν από τη μελέτη (Πίνακας 2).

Πίνακας 2: Σχήμα σταδιακής μείωσης γλυκοκορτικοειδών - Ομάδα πρεδνιζόνης (mg ανά ημέρα)

Τα γλυκοκορτικοειδή που παρέχονταν εκτός της μελέτης, έπρεπε να αποφεύγονταν όσο το δυνατόν περισσότερο κατά τη διάρκεια της μελέτης, εκτός και εάν ήταν απολύτως αναγκαία λόγω κάποιας κατάστασης που απαιτούσε τη χρήση γλυκοκορτικοειδών (όπως ανεπάρκεια των επινεφριδίων). Ωστόσο, οι ασθενείς που παρουσίαζαν επιδείνωση ή υποτροπή της αγγειίτιδας που σχετίζονταν με ANCA κατά τη διάρκεια της μελέτης, μπορούσαν να λάβουν θεραπεία με έναν περιορισμένο κύκλο γλυκοκορτικοειδών. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν κατά τον χρόνο της τυχαιοποίησης για την επίτευξη ισορροπίας μεταξύ των ομάδων θεραπείας με βάση 3 παράγοντες:

• Νεοδιαγνωσθείσα ή υποτροπιάζουσα αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA,
• Αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA θετική για πρωτεϊνάση-3 (PR3) ή θετική για μυελοϋπεροξειδάση (ΜΡΟ),
• Λήψη ενδοφλέβιας ριτουξιμάμπης, ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης ή από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης.

Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν καλά ισορροπημένες σχετικά με τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών (Πίνακας 3).

Πίνακας 3: Επιλεγμένα αρχικά χαρακτηριστικά στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3 (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

ANCA = κυτταροπλασματικό αυτοαντίσωμα κατά των ουδετερόφιλων, BVAS = Βαθμολογία δραστηριότητας αγγειίτιδας Birmingham, MPO = μυελοϋπεροξειδάση, PR3 = πρωτεϊνάση-3, SD = τυπική απόκλιση

Ο στόχος της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί εάν η αβακοπάνη θα μπορούσε να αποτελέσει αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA, επιτρέποντας επίσης, παράλληλα, τη μείωση της χρήσης γλυκοκορτικοειδών χωρίς να διακυβευθεί η ασφάλεια ή η αποτελεσματικότητα. Ο κύριος στόχος ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα των σχημάτων θεραπείας που περιγράφονται πιο πάνω στην επαγωγή και τη διατήρηση της ύφεσης σε ασθενείς με αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA, με βάση τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία:

• το ποσοστό των ασθενών με ύφεση της νόσου που ορίζεται ως επίτευξη βαθμολογίας δραστηριότητας αγγειίτιδας Birmingham (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) 0 και μη λήψη γλυκοκορτικοειδών για τη θεραπεία της αγγειίτιδας που σχετίζεται με ANCA εντός 4 εβδομάδων πριν από την εβδομάδα 26,
• το ποσοστό των ασθενών με διατηρούμενη ύφεση που ορίζεται ως ύφεση κατά την εβδομάδα 26 χωρίς υποτροπή μέχρι την εβδομάδα 52 και BVAS 0 και μη λήψη γλυκοκορτικοειδών για τη θεραπεία της αγγειίτιδας που σχετίζεται με ANCA εντός 4 εβδομάδων πριν από την εβδομάδα 52. Τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία εξετάστηκαν διαδοχικά για μη κατωτερότητα και ανωτερότητα, με τη χρήση μιας διαδικασίας «θυροφύλαξης» για τη διατήρηση του ποσοστού σφάλματος τύπου I στο 0,05. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης καταδεικνύονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Ύφεση κατά την εβδομάδα 26 και διατήρηση της ύφεσης κατά την εβδομάδα 52 στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3 (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης α Υπολογίστηκαν τα αμφίπλευρα 95% CI, με προσαρμογή για τους παράγοντες στρωματοποίησης τυχαιοποίησης. β Τιμή ανωτερότητας p = 0,013 (αμφίπλευρη)

Η αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε ήταν συνεπής σε όλες τις σχετικές υποομάδες, δηλαδή σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα νόσο και σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο, θετικούς για PR3 και MPO ANCA, GPA και MPA και σε άντρες και γυναίκες. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ανά θεραπεία υποβάθρου παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Ύφεση κατά την εβδομάδα 26 και διατήρηση της ύφεσης κατά την εβδομάδα 52 στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3 ανά θεραπεία υποβάθρου (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

α Τα αμφίπλευρα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) υπολογίζονται για τη διαφορά των ποσοτών (αβακοπάνη μείον συγκριτικό φάρμακο) με τη χρήση της μεθόδου Wald.

Τοξικότητα γλυκοκορτικοειδών Στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3, η μέση συνολική αθροιστική ισοδύναμη δόση πρεδνιζόνης από την ημέρα 1 έως το τέλος της θεραπείας ήταν περίπου 2,3πλάσια στην ομάδα του συγκριτικού φαρμάκου έναντι της ομάδας της αβακοπάνης (3.846,9 mg έναντι 1.675,5 mg, αντίστοιχα). Από την αρχική αξιολόγηση έως την εβδομάδα 26, το 86,1% των ασθενών που χρησιμοποιούν αβακοπάνη έλαβαν γλυκοκορτικοειδή που δεν παρέχονται από τη μελέτη. Στην ομάδα του συγκριτικού φαρμάκου, η πλειονότητα των γλυκοκορτικοειδών οφειλόταν στο σχήμα πρεδνιζόνης που ορίζεται από το πρωτόκολλο.

Εικόνα 1: Μέση συνολική ημερήσια ισοδύναμη δόσης πρεδνιζόνης γλυκοκορτικοειδών (σε mg) ανά ασθενή ανά εβδομάδα της μελέτης ανά ομάδα θεραπείας στη μελέτη ADVOCATE (πληθυσμός Πρόθεσης θεραπείας)

Ο δείκτης τοξικότητας γλυκοκορτικοειδών (Glucocorticoid Toxicity Index, GTI) αξιολογεί τη νοσηρότητα που σχετίζεται με τα γλυκοκορτικοειδή και περιλαμβάνει μετρήσεις του δείκτη μάζας σώματος, της ανοχής στη γλυκόζη, των λιπιδίων, της μυοπάθειας από στεροειδή, της δερματικής τοξικότητας, της νευροψυχιατρικής τοξικότητας και της λοίμωξης. Ο υψηλότερος δείκτης GTI υποδεικνύει μεγαλύτερη τοξικότητα γλυκοκορτικοειδών. Ο GTI περιέχει την αθροιστική βαθμολογία επιδείνωσης (CWS), η οποία καταγράφει την αθροιστική τοξικότητα με την πάροδο του χρόνου και την αθροιστική βαθμολογία βελτίωσης (AIS), η οποία καταγράφει τόσο τη βελτίωση, όσο και την επιδείνωση της τοξικότητας με την πάροδο του χρόνου. Οι δύο βαθμολογίες GTI (CWS και AIS) της ομάδας της αβακοπάνης έναντι της ομάδας του συγκριτικού φαρμάκου συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Τα μέτρα της GTI ήταν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στη μελέτη και δεν ελέγχονται για πολλαπλότητα.

Πίνακας 6: Αποτελέσματα δείκτη τοξικότητας γλυκοκορτικοειδών στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3 (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

Παιδιατρικός πληθυσμός Συνολικά 3 έφηβοι αξιολογήθηκαν στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3, δύο στην ομάδα της αβακοπάνης και ένας στην ομάδα του συγκριτικού φαρμάκου. Ένας έφηβος στην ομάδα της αβακοπάνης διέκοψε τη θεραπεία λόγω της επιδεινούμενης νεφρικής αγγειίτιδας. Ο δεύτερος έφηβος ασθενής που έλαβε αβακοπάνη ολοκλήρωσε τη θεραπεία, πέτυχε ύφεση κατά την εβδομάδα 26 και διατήρησε την ύφεση την εβδομάδα 52. Ο έφηβος στην ομάδα του συγκριτικού φαρμάκου διέκοψε τη θεραπεία λόγω μη συμμόρφωσης με την αντισύλληψη. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αβακοπάνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της αγγειίτιδας που σχετίζεται με ANCA (βλέπε (βλ. Δοσολογία) για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Κατά τη χορήγηση χωρίς φαγητό, η μέγιστη συγκέντρωση της αβακοπάνης στο πλάσμα (Cmax) παρουσιάζεται σε διάμεσο χρόνο (tmax) περίπου 2 ωρών. Η αβακοπάνη έχει παρουσιάσει μια σχεδόν ανάλογη της δόσης αύξηση της συστηματικής έκθεσης στο εύρος δόσης από 10 έως 30 mg. Η συγχορήγηση 30 mg σε σκεύασμα καψακίου με γεύμα υψηλό σε λιπαρά, με πολλές θερμίδες αυξάνει την έκθεση στην αβακοπάνη στο πλάσμα (AUC) κατά περίπου 72% και μειώνει την tmax κατά περίπου 3 ώρες. Ωστόσο, η Cmax δεν επηρεάζεται.

Κατανομή

Η αναστρέψιμη πρόσδεση σε πρωτεΐνες στο πλάσμα (π.χ. στην αλβουμίνη και στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη) της αβακοπάνης και του μεταβολίτη M1 είναι μεγαλύτερη από 99,9%. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι υψηλός (Vz/F 3.000 - 11.000 l), υποδεικνύοντας ευρεία κατανομή της δραστικής ουσίας στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός

Η αβακοπάνη αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού φάσης I. Μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης αβακοπάνης, το κύριο μέρος των σχετιζόμενων με τη δραστική ουσία υλικών ανακτήθηκε στα κόπρανα με τη μορφή μεταβολιτών φάσης I. Ένας κύριος μεταβολίτης (M1), ένα μονο-υδροξυλιωμένο προϊόν της αβακοπάνης, υπήρχε στο ~12% των συνολικών σχετιζόμενων με τη δραστική ουσία υλικών στο πλάσμα. Αυτός ο μεταβολίτης αποτεύλει το 30 έως 50% της έκθεσης στο μητρικό φάρμακο και έχει περίπου την ίδια δραστικότητα με την αβακοπάνη στο C5aR1. Το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την κάθαρση της αβακοπάνης και για τον σχηματισμό και την κάθαρση του μεταβολίτη M1. Η κλινική αλληλεπίδραση της αβακοπάνης με το ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4 σιμβαστατίνη περιγράφεται στην (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η αβακοπάνη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2C9, όπως υποδεικνύεται από μια μέτρια αύξηση της AUC της δραστικής ουσίας-ανιχνευτή σελεκοξίμπης (1,15-πλάσια). In vitro η αβακοπάνη δεν είναι αναστολέας άλλων ενζύμων CYP και δεν είναι επαγωγέας ενζύμων CYP. Η αβακοπάνη κατέδειξε αμελητέα έως ασθενή αναστολή των κοινών μεταφορέων in vitro. Συνεπώς, κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις δεν είναι πιθανές όταν η αβακοπάνη συγχορηγείται με ουσίες που είναι υποστρώματα ή αναστολείς αυτών των μεταφορέων.

Αποβολή

Με βάση τη φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση, η συνολική φαινομενική κάθαρση από τον οργανισμό (CL/F) της αβακοπάνης είναι 16,3 l/h (95% CI: 13,1 - 21,1 l/h). Ο διάμεσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 510 ώρες (21 ημέρες) με βάση τη φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση. Όταν η αβακοπάνη διακόπτεται μετά την επίτευξη σταθερής κατάστασης, η υπολειπόμενη συγκέντρωση της αβακοπάνης στο πλάσμα προβλέπεται να μειωθεί στο ~20%, <10% και <5% της μέγιστης συγκέντρωσης σε σταθερή κατάσταση περίπου 4 εβδομάδες, 7 εβδομάδες και 10 εβδομάδες, αντίστοιχα, μετά την τελευταία δόση. Μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης αβακοπάνης από του στόματος, περίπου το 77% και το 10% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα και 7% και <0,1% της ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε ως αμετάβλητη αβακοπάνη στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η κύρια οδός της κάθαρσης της αβακοπάνης είναι ο μεταβολισμός, ακολουθούμενος από τη χολική απέκκριση των μεταβολιτών στα κόπρανα και ότι η άμεση απέκκριση της αβακοπάνης στα ούρα ή στα κόπρανα μέσω της χολής είναι αμελητέα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Η φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση δεν διαπίστωσε καμία σημαντική επίδραση της ηλικίας (μεταξύ ενηλίκων) στην έκθεση της αβακοπάνης στο πλάσμα. Ωστόσο, υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών σε κλινικές μελέτες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αβακοπάνης έχουν εξεταστεί σε 16 ασθενείς με ήπια (Child-Pugh κατηγορίας Α) ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορίας B) ηπατική δυσλειτουργία. Κατά τη σύγκριση με φυσιολογικούς μάρτυρες, δεν παρατηρήθηκε καμία φαρμακολογικά σημαντική διαφορά στην έκθεση (μέσοι λόγοι Cmax και AUC ≤ 1,3) στην αβακοπάνη ή στον κύριο μεταβολίτη M1 της. Συνεπώς, δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία). Η αβακοπάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορίας C) (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Με βάση τη φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση, η έκθεση στο πλάσμα της αβακοπάνης είναι παρόμοια μεταξύ ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία και υγιών συμμετεχόντων. Συνεπώς, δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή της δόσης με βάση τη νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία). Η αβακοπάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA με eGFR χαμηλότερο από 15 ml/min/1,73 m², οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και έχουν ανάγκη αιμοκάθαρσης ή ανταλλαγής πλάσματος.

Απορρόφηση Κατά τη χορήγηση χωρίς φαγητό, η μέγιστη συγκέντρωση της αβακοπάνης στο πλάσμα (Cmax) παρουσιάζεται σε διάμεσο χρόνο (tmax) περίπου 2 ωρών. Η αβακοπάνη έχει παρουσιάσει μια σχεδόν ανάλογη της δόσης αύξηση της συστηματικής έκθεσης στο εύρος…