LYNPARZA(λυνπαρζα)

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα

Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XK01

Μηχανισμός δράσης

Η ολαπαρίμπη είναι ισχυρός αναστολέας των ανθρώπινων ενζύμων της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης (poly (ADP-ribose) polymerase, PARP-1, PARP-2 και PARP-3). Αναστέλλει in vitro την ανάπτυξη επιλεγμένων σειρών καρκινικών κυττάρων και την ανάπτυξη του όγκου in vivo είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες. Δεσμεύοντας στην ενεργό θέση του συνδεόμενου με το DNA PARP, η ολαπαρίμπη αποτρέπει την αποσύνδεση του PARP και το εγκλωβίζει στο DNA, αποτρέποντας την επιδιόρθωση και οδηγώντας σε σχηματισμό θραύσεων της διπλής αλύσου (δίκλωνες θραύσεις) του DNA σε κύτταρα που πολλαπλασιάζονται. Σε καρκινικά κύτταρα με ανεπάρκεια λειτουργικού μηχανισμού ομόλογου ανασυνδυασμού (HRR), αυτές οι βλάβες οδηγούν σε υψηλού βαθμού γονιδιωματική αστάθεια και θάνατο των καρκινικών κυττάρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε in vivo μοντέλα με απώλεια της λειτουργικότητας του γονιδίου BRCA1/2, η ολαπαρίμπη χορηγούμενη μετά από θεραπεία με πλατίνα επέφερε καθυστέρηση στην εξέλιξη του όγκου και αύξηση της συνολικής επιβίωσης συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με πλατίνα που σχετίστηκε με την περίοδο θεραπείας συντήρησης με ολαπαρίμπη.

Συνδυασμένη αντικαρκινική δράση με NHAs Προκλινικές μελέτες σε μοντέλα καρκίνου του προστάτη ανέφεραν συνδυασμένη αντικαρκινική δράση όταν οι αναστολείς PARP και οι ορμονικοί παράγοντες επόμενης γενιάς (NHAs) χορηγήθηκαν μαζί. Η PARP εμπλέκεται στη θετική συν-ρύθμιση της σηματοδότησης του υποδοχέα ανδρογόνου (AR). Άλλες προκλινικές μελέτες ανέφεραν ότι η θεραπεία με NHAs αναστέλλει τη μεταγραφή ορισμένων γονιδίων HRR, επάγοντας επομένως ανεπάρκεια HRR και αυξημένη ευαισθησία στους αναστολείς PARP μέσω μη γενετικών μηχανισμών.

Ανίχνευση των μεταλλάξεων BRCA1/2 Πρέπει να διεξάγεται γενετικός έλεγχος από ένα έμπειρο εργαστήριο με πιστοποιημένη μέθοδο. Οι μεταλλάξεις BRCA1/2 ταυτοποιήθηκαν ως επιβεβαιωμένη παθογόνος/ύποπτη ως παθογόνος μετάλλαξη ή παθογόνος/δυνητικά παθογόνος. Η θετική κατάσταση ανεπάρκειας ομόλογου ανασυνδυασμού (HRD) μπορεί να προσδιοριστεί μέσω ανίχνευσης μεταλλάξεων BRCA1/2. Αυτή η ανίχνευση θα μπορούσε να συνδυαστεί με τη θετική βαθμολογία HRD για τον προσδιορισμό της θετικής κατάστασης HRD.

Ανίχνευση γονιδιωματικής αστάθειας Οι σχετιζόμενες με ανεπάρκεια ομόλογου ανασυνδυασμού (HR) γονιδιωματικές μεταβολές περιλαμβάνουν απώλεια ετεροζυγωτίας γονιδιωματικής κλίμακας, ανισορροπία αλληλομόρφων τελομερών και μετάθεση ευρείας κλίμακας. Η σύνθετη βαθμολογία γονιδιωματικής αστάθειας (GIS, ονομάζεται επίσης βαθμολογία HRD) προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας αυτά τα μέτρα. Η θετική κατάσταση HRD μπορεί να οριστεί από μια σύνθετη βαθμολογία GIS που ελέγχεται από ένα έμπειρο εργαστήριο με πιστοποιημένη διαγνωστική μέθοδο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

[… Το κείμενο περιγράφει εκτενώς τις κλινικές μελέτες SOLO1, SOLO2, 19, OPINION, PAOLA-1, OlympiA, OlympiAD, POLO, PROfound, DUO-E, οι οποίες παρέχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για διάφορες ενδείξεις καρκίνου. Δεν περιλαμβάνονται στο πεδίο Pharmacodynamics.]

Η φαρμακοκινητική της ολαπαρίμπης στη δόση δισκίου 300 mg χαρακτηρίζεται από φαινόμενη κάθαρση πλάσματος ~7 l/h, φαινόμενο όγκο κατανομής ~158 l και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 15 ωρών. Στη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, παρατηρήθηκε αναλογία συσσώρευσης AUC 1,8 και η φαρμακοκινητική φάνηκε να είναι εξαρτώμενη από τον χρόνο σε μικρό βαθμό.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση της ολαπαρίμπης υπό μορφή δισκίου (2 × 150 mg), η απορρόφηση είναι ταχεία με τις διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται συνήθως σε 1,5 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η συγχορήγηση με την τροφή επιβράδυνε το ρυθμό (καθυστέρηση tmax κατά 2,5 ώρες και μείωση Cmax κατά περίπου 21%) αλλά δεν επηρέασε σημαντικά την έκταση της απορρόφησης της ολαπαρίμπης (αύξηση της AUC 8%). Συνεπώς, το Ολαπαρίμπη μπορεί να λαμβάνεται ανεξαρτήτως του γεύματος (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Η in vitro δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 82% στα 10 μg/ml που είναι κατά προσέγγιση η Cmax. In vitro, η δέσμευση της ολαπαρίμπης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν δοσοεξαρτώμενη, το δεσμευμένο κλάσμα ήταν περίπου 91% στο 1 μg/ml, μειούμενο στο 82% στα 10 μg/ml και στο 70% στα 40 μg/ml. Σε διαλύματα κεκαθαρμένων πρωτεϊνών, το κλάσμα της δεσμευμένης με τη λευκωματίνη ολαπαρίμπης ήταν περίπου 56%, το οποίο ήταν ανεξάρτητο από τις συγκεντρώσεις της ολαπαρίμπης. Χρησιμοποιώντας την ίδια δοκιμασία ποσοτικού προσδιορισμού, το δεσμευμένο με την α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη κλάσμα ήταν 29% στα 10 μg/ml με μία τάση μειωμένης δέσμευσης σε υψηλότερες συγκεντρώσεις.

Βιομετασχηματισμός

In vitro, τα CYP3A4/5 αποδείχθηκαν ότι είναι τα ένζυμα που ευθύνονται κατά κύριο λόγο για τον μεταβολισμό της ολαπαρίμπης (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Μετά την από του στόματος χορήγησης 14C-ολαπαρίμπης σε θήλεις ασθενείς, η αμετάβλητη ολαπαρίμπη αποτέλεσε το μεγαλύτερο ποσοστό της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα (70%) και ήταν το κύριο συστατικό που ανευρέθηκε στα ούρα και τα κόπρανα (15% και 6% της δόσης αντίστοιχα). Ο μεταβολισμός της ολαπαρίμπης είναι εκτεταμένος. Το μεγαλύτερο μέρος του μεταβολισμού αποδόθηκε σε οξειδωτικές αντιδράσεις με μια σειρά συστατικών να υπόκεινται σε επακόλουθη γλυκουρονική ή θειική σύζευξη. Έως και 20, 37 και 20 μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα αντίστοιχα, η πλειονότητα των οποίων αντιπροσωπεύουν <1% του χορηγούμενου υλικού. Ένα τμήμα ανοικτού πιπεραζιν-3-ολικού δακτυλίου και δύο μονο-οξυγονωμένοι μεταβολίτες (κάθε ένας ~10%) ήταν τα μείζονα κυκλοφορούντα συστατικά, με τον ένα από τους δύο μονο-οξυγονωμένους μεταβολίτες να είναι επίσης ο κύριος μεταβολίτης στα απεκκρίματα (6% και 5% της ραδιενέργειας στα ούρα και στα κόπρανα αντίστοιχα). In vitro, η ολαπαρίμπη προκάλεσε χαμηλού βαθμού/καμία αναστολή των UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ή CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ή 2E1 και δεν αναμένεται να αποτελεί κλινικά σημαντικό χρονοεξαρτώμενο αναστολέα κάποιου από τα συγκεκριμένα ένζυμα CYP. Η ολαπαρίμπη ανέστειλε το UGT1A1 in vitro, ωστόσο, φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις φυσιολογικών μοντέλων δείχνουν ότι αυτό δεν έχει κλινική σημασία. In vitro, η ολαπαρίμπη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα απομάκρυνσης P-gp, ωστόσο, αυτό δεν είναι πίθανο να έχει κλινική σημασία (βλ. Αλληλεπιδράσεις). In vitro, τα δεδομένα δείχνουν επίσης ότι η ολαπαρίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα των OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ή του MRP2 και δεν αποτελεί αναστολέα των OATP1B3, OAT1 ή MRP2.

Αποβολή

Ακολούθως της χορήγησης εφάπαξ δόσης 14C-ολαπαρίμπης ~86% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε εντός μια περιόδου συλλογής 7-ημερών, ~44% στα ούρα και ~42% στα κόπρανα. Η πλειονότητα του υλικού απεκκρίθηκε με τη μορφή μεταβολιτών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Σε φαρμακοκινητική ανάλυση βάσει του πληθυσμού, η ηλικία του ασθενούς, το φύλο, το σωματικό βάρος, το σημείο του όγκου ή η εθνοτική προέλευση (συμπεριλαμβανομένων Λευκών και Ιαπώνων ασθενών) δεν ήταν σημαντικές συμμεταβλητές.

• Νεφρική δυσλειτουργία:
  • Ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 51 έως 80 ml/min): Η AUC αυξήθηκε κατά 24% και η Cmax κατά 15%. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 31 έως 50 ml/min): Η AUC αυξήθηκε κατά 44% και η Cmax κατά 26%. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία).
  • Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min).
• Ηπατική δυσλειτουργία:
  • Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh): Η AUC αυξήθηκε κατά 15% και η Cmax κατά 13%. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh): Η AUC αυξήθηκε κατά 8% και η Cmax μειώθηκε κατά 13%. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).
• Παιδιατρικός πληθυσμός:
  • Η φαρμακοκινητική αξιολογήθηκε σε 14 παιδιά και εφήβους (≥ 6 ετών έως < 18 ετών). Η συγκέντρωση στο πλάσμα έδειξε παρόμοια έκθεση σε σύγκριση με τους ενήλικες στη δόση των 300 mg.

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XK01 ### Μηχανισμός δράσης Η ολαπαρίμπη είναι ισχυρός αναστολέας των ανθρώπινων ενζύμων της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης (poly (ADP-ribose) polymerase,…