RAPAMUNE

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AH01.

Μηχανισμός δράσης

Το σιρόλιμους αναστέλλει την ενεργοποίηση των T κυττάρων από ποικίλα ερεθίσματα, διακόπτοντας την εξαρτώμενη και μη εξαρτώμενη από το ασβέστιο ενδοκυττάρια μεταγωγή του σήματος. Μελέτες έδειξαν ότι ο μηχανισμός δράσης του είναι διαφορετικός από αυτόν της κυκλοσπορίνης, του τακρόλιμους και άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Πειραματικές ενδείξεις υποδεικνύουν ότι το σιρόλιμους συνδέεται με την ειδική κυτταροπλασματική πρωτεΐνη FKPB-12 και ότι το σύμπλοκο FKPB 12-σιρόλιμους αναστέλλει την ενεργοποίηση του στόχου της Rapamycin στα θηλαστικά (mTOR), που είναι μία σημαντική κινάση για την προώθηση του κυτταρικού κύκλου. Η αναστολή της mTOR προκαλεί αποκλεισμό πολλών ειδικών σηματοδοτικών μονοπατιών. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η αναστολή της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων, η οποία οδηγεί σε ανοσοκαταστολή.

Στα ζώα, το σιρόλιμους επηρεάζει άμεσα την ενεργοποίηση των T και B κυττάρων, καταστέλλοντας έτσι αντιδράσεις του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως η απόρριψη του αλλογενούς μοσχεύματος.

Η ΛΑΜ περιλαμβάνει διήθηση του πνευμονικού ιστού με κύτταρα τύπου λείων μυών που φέρουν αδρανοποιητικές μεταλλάξεις του γονιδίου του συμπλέγματος της οζώδους σκλήρυνσης (tuberous sclerosis complex, TSC) (κύτταρα ΛΑΜ). Η απώλεια της λειτουργίας του γονιδίου TSC ενεργοποιεί την οδό σηματοδότησης mTOR, με αποτέλεσμα τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την απελευθέρωση λεμφαγγειογενετικών αυξητικών παραγόντων. Το σιρόλιμους αναστέλλει την ενεργοποιημένη οδό mTOR και, συνεπώς, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων LAM.

Κλινικές μελέτες

Προφύλαξη απόρριψης οργάνων

Ασθενείς με χαμηλό ή μέτριο ανοσολογικό κίνδυνο μελετήθηκαν σε μελέτες συντήρησης στη Φάση 3 με Σιρόλιμους και σταδιακή διακοπή κυκλοσπορίνης, στις οποίες περιλαμβάνονταν ασθενείς που έλαβαν νεφρικό αλλομόσχευμα από αποθανόντα ή ζώντα δότη. Επιπρόσθετα, περιλήφθηκαν επανα-μεταμοσχευμένοι λήπτες των οποίων τα προηγούμενα μοσχεύματα επέζησαν για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η κυκλοσπορίνη δεν διακόπηκε σε ασθενείς με επεισόδια οξείας απόρριψης Banff Grade 3, οι οποίοι χρειάσθηκαν αιμοκάθαρση, είχαν επίπεδα κρεατινίνης στον ορό υψηλότερα των 400 μmol/L ή είχαν ανεπαρκή νεφρική λειτουργία, ώστε να στοιχειοθετείται διακοπή της κυκλοσπορίνης. Ασθενείς με υψηλό ανοσολογικό κίνδυνο απώλειας μοσχεύματος, δεν μελετήθηκαν σε επαρκή αριθμό σε μελέτες συντήρησης με Σιρόλιμους και σταδιακή διακοπή κυκλοσπορίνης και γι’ αυτό δεν συνιστάται να περιλαμβάνονται σε αυτό το θεραπευτικό σχήμα.

Στο 12ο, 24ο και 36ο μήνα, η επιβίωση μοσχεύματος και ασθενούς ήταν παρόμοια για τις δύο ομάδες. Στο 48ο μήνα, υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση του μοσχεύματος υπέρ της ομάδας που έλαβε Σιρόλιμους μετά τη διακοπή κυκλοσπορίνης, σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε Σιρόλιμους σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη (είτε συμπεριλάβουμε είτε όχι τους ασθενείς, οι οποίοι για διάφορους λόγους, έπαυσαν να παρακολουθούνται). Το ποσοστό της πρώτης απόρριψης, που αποδείχθηκε με βιοψία, ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα που διέκοψε τη κυκλοσπορίνη έναντι της ομάδας που συνέχισε τη λήψη κυκλοσπορίνης, κατά τη διάρκεια την περιόδου μετά την τυχαιοποίηση έως τον 12ο μήνα (9,8% έναντι 4,2%, αντίστοιχα). Μετέπειτα, η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων δεν ήταν σημαντική.

Ο μέσος υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) στους 12, 24, 36, 48 και 60 μήνες ήταν σημαντικά υψηλότερος στους ασθενείς που ελάμβαναν Σιρόλιμους μετά τη διακοπή κυκλοσπορίνης, έναντι αυτών που ελάμβαναν Σιρόλιμους μαζί με κυκλοσπορίνη. Βάσει της ανάλυσης των στοιχείων από το 36ο μήνα και μετά, τα οποία έδειξαν μία αυξανόμενη διαφορά στην επιβίωση του μοσχεύματος και στη νεφρική λειτουργία, καθώς επίσης και σημαντικά χαμηλότερη αρτηριακή πίεση στην ομάδα που διέκοψε τη κυκλοσπορίνη, αποφασίσθηκε η διακοπή της μελέτης των ασθενών στην ομάδα χορήγησης Σιρόλιμους μαζί με κυκλοσπορίνη. Έως τον 60ο μήνα, η επίπτωση μη δερματικών κακοηθειών ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα ασθενών που συνέχισαν τη λήψη κυκλοσπορίνης, σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών στους οποίους διεκόπη η κυκλοσπορίνη (8,4% έναντι 3,8%, αντίστοιχα). Για καρκινώματα του δέρματος, ο μέσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση ήταν σημαντικά καθυστερημένος.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αλλαγής θεραπευτικής αγωγής από αναστολείς καλσινευρίνης σε Σιρόλιμους, σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού στο στάδιο συντήρησης (6-120 μήνες μετά τη μεταμόσχευση), αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη, με διαστρωμάτωση βάσει GFR κατά την έναρξη (20-40 mL/min έναντι >40 mL/min).

Οι συγχορηγούμενοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες περιελάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ, αζαθειοπρίνη και κορτικοστεροειδή.

Η ένταξη στη μελέτη ασθενών με επίπεδο GFR κατά την έναρξη κατώτερο των 40 ml/min, διακόπηκε λόγω διαφορών σε ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Στην ομάδα ασθενών με επίπεδο GFR κατά την έναρξη ανώτερο των 40 ml/min, η νεφρική λειτουργία δε βελτιώθηκε συνολικά. Οι ρυθμοί οξείας απόρριψης, απώλειας του μοσχεύματος και θανάτου ήταν παρόμοιοι στον 1ο και 2ο χρόνο. Ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη θεραπεία εμφανίστηκαν συχνότερα τους πρώτους 6 μήνες μετά την αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε Σιρόλιμους. Στην ομάδα ασθενών με επίπεδο GFR κατά την έναρξη ανώτερο των 40 ml/min, η μέση και διάμεση τιμή του λόγου της πρωτεΐνης στα ούρα έναντι της κρεατινίνης ήταν σημαντικά υψηλότερες στην ομάδα ασθενών με αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε Σιρόλιμους σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας στους οποίους συνεχίσθηκε η χορήγηση αναστολέων της καλσινευρίνης στον 24ο μήνα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νέα έναρξη νεφρωσικού συνδρόμου επίσης αναφέρθηκε (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Στα 2 χρόνια, ο ρυθμός των μη-μελανωματικών δερματικών κακοηθειών ήταν σημαντικά χαμηλότερος στην ομάδα ασθενών με αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε Σιρόλιμους σε σύγκριση με την ομάδα των ασθενών στους οποίους συνεχίσθηκε η χορήγηση αναστολέων της καλσινευρίνης (1,8 % και 6,9%). Σε μία υπο-ομάδα των ασθενών της μελέτης με επίπεδο GFR κατά την έναρξη ανώτερο των 40 ml/min και φυσιολογική αποβολή πρωτεΐνης στα ούρα, το GFR ήταν υψηλότερο στον 1ο και 2ο χρόνο σε ασθενείς με αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε Σιρόλιμους σε σύγκριση με την υπο-ομάδα ασθενών στους οποίους συνεχίσθηκε η χορήγηση αναστολέων της καλσινευρίνης. Οι ρυθμοί οξείας απόρριψης, απώλειας του μοσχεύματος και θανάτου ήταν παρόμοιοι, όμως η αποβολή πρωτεΐνης στα ούρα αυξήθηκε στο σκέλος αγωγής Σιρόλιμους σε αυτή την υπο-ομάδα.

Σε μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη στην οποία ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, είτε άλλαξαν θεραπευτική αγωγή από τακρόλιμους σε σιρόλιμους 3 έως 5 μήνες μετά τη μεταμόσχευση είτε παρέμειναν σε τακρόλιμους, δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά στη νεφρική λειτουργία στα 2 χρόνια. Υπήρξαν σημαντικά περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (99,2% έναντι 91,1% p=0,002*) και περισσότερα επεισόδια διακοπής της θεραπευτικής αγωγής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (26,7% έναντι 4,1% p<0,001*) στην ομάδα με την αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε σιρόλιμους σε σύγκριση με την ομάδα του τακρόλιμους. Συνολικά, δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η επίπτωση της επιβεβαιωμένης μέσω βιοψίας οξείας απόρριψης ήταν σημαντικά υψηλότερη (p=0,020*) για τους ασθενείς στην ομάδα του σιρόλιμους (11, 8,4%) σε σύγκριση με την ομάδα του τακρόλιμους (2, 1,6%) σε περίοδο 2 χρόνων. Οι περισσότερες απορρίψεις ήταν ήπιας βαρύτητας (8 από 9 [89%] BCAR μέσω Τ κυττάρων, 2 από 4 [50%] BCAR διαμεσολαβούμενη από αντισώματα) στην ομάδα του σιρόλιμους. Οι ασθενείς που κατέδειξαν τόσο διαμεσολαβούμενη από αντισώματα απόρριψη όσο και διαμεσολαβούμενη από Τ κύτταρα απόρριψη στην ίδια βιοψία καταμετρήθηκαν μία φορά στην κάθε κατηγορία. Περισσότεροι ασθενείς με αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής σε σιρόλιμους ανέπτυξαν νέο-εμφανιζόμενο σακχαρώδη διαβήτη, που ορίζεται ως 30 ημέρες ή περισσότερες συνεχούς, ή τουλάχιστον 25 ημέρες χωρίς διακοπή (χωρίς κενό), χρήσης οποιασδήποτε αντιδιαβητικής θεραπευτικής αγωγής μετά την τυχαιοποίηση, τιμή γλυκόζης νηστείας ≥126 mg/dL ή τιμή γλυκόζης χωρίς νηστεία ≥200 mg/dL μετά την τυχαιοποίηση (18,3% έναντι 5,6% p=0,025*). Στην ομάδα του σιρόλιμους παρατηρήθηκε χαμηλότερη επίπτωση καρκινώματος δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (0% έναντι 4,9%).

*Σημείωση: οι τιμές p δεν είναι προσαρμοσμένες για πολλαπλούς στατιστικούς ελέγχους.

Σε δύο πολυκεντρικές κλινικές μελέτες, οι de novo ασθενείς με νεφρικό μόσχευμα που τους χορηγήθηκε σιρόλιμους, μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κορτικοστεροειδή και ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα της Ιντερλευκίνης 2 είχαν σημαντικά υψηλότερους ρυθμούς οξείας απόρριψης και αριθμητικά περισσότερους θανάτους, σε σύγκριση με τους ασθενείς που τους χορηγήθηκε αναστολέας της καλσινευρίνης, μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κορτικοστεροειδή και ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα της Ιντερλευκίνης 2 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η νεφρική λειτουργία δεν ήταν καλύτερη στο σκέλος de novo χορήγησης σιρόλιμους χωρίς έναν αναστολέα καλσινευρίνης. Ένα συντομότερης διάρκειας δοσολογικό σχήμα από daclizumab χρησιμοποιήθηκε σε μία από αυτές τις μελέτες.

Σε μια τυχαιοποιημένη συγκριτική αξιολόγηση της ραμιπρίλης έναντι του εικονικού φαρμάκου για την πρόληψη της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που μετέβησαν από αναστολείς καλσινευρίνης σε σιρόλιμους, παρατηρήθηκε διαφορά όσον αφορά τον αριθμό των ασθενών που παρουσίασαν BCAR μέσα σε διάστημα 52 εβδομάδων [13 (9,5%) έναντι 5 (3,2%), αντίστοιχα, p=0,073]. Οι ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με ραμιπρίλη των 10 mg είχαν υψηλότερο ποσοστό BCAR (15%) συγκριτικά με τους ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με ραμιπρίλη των 5 mg (5%). Οι περισσότερες απορρίψεις προέκυψαν εντός των πρώτων έξι μηνών μετά την αλλαγή και ήταν ήπιας σοβαρότητας. Δεν αναφέρθηκαν απώλειες μοσχεύματος κατά τη διάρκεια της μελέτης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ασθενείς με λεμφαγγειολειομυωμάτωση (Σποραδική ΛΑΜ)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Σιρόλιμους για τη θεραπεία της σποραδικής ΛΑΜ αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη δοκιμή. Αυτή η μελέτη συνέκρινε το Σιρόλιμους (προσαρμοσμένη δόση σε 5-15 ng/ml) με εικονικό φάρμακο για περίοδο θεραπείας 12 μηνών, ακολουθούμενη από περίοδο παρατήρησης 12 μηνών σε ασθενείς με TSC-ΛΑΜ ή σποραδική ΛΑΜ. Ογδόντα εννέα (89) ασθενείς εντάχθηκαν σε 13 κέντρα της μελέτης στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, τον Καναδά και την Ιαπωνία, εκ των οποίων 81 ασθενείς είχαν σποραδική ΛΑΜ. Από αυτούς τους ασθενείς με σποαρδική ΛΑΜ, 39 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου και 42 ασθενείς στη λήψη Σιρόλιμους. Τα βασικά κριτήρια ένταξης ήταν ο εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο (FEV1) μετά τη χρήση βρογχοδιασταλτικών ≤70% του προβλεπόμενου κατά τη διάρκεια της επίσκεψη της έναρξης. Σε ασθενείς με σποραδική ΛΑΜ, οι ασθενείς που εντάχθηκαν είχαν μετρίως προχωρημένη πνευμονοπάθεια, με FEV1 49,2±13,6% (μέση τιμή ±SD) της προβλεπόμενης τιμής. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η διαφορά μεταξύ των ομάδων στον ρυθμό μεταβολής (κλίση) στον FEV1. Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, σε ασθενείς με σποραδική ΛΑΜ, η μέση τιμή ±SE της κλίσης FEV1 ήταν -12±2 ml ανά μήνα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 0,3±2 ml ανά μήνα στην ομάδα του Σιρόλιμους (p<0,001). Η απόλυτη διαφορά μεταξύ των ομάδων στη μέση μεταβολή στον FEV1 κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας ήταν 152 ml ή περίπου 11% του μέσου FEV1 κατά την ένταξη.

Σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, η ομάδα του σιρόλιμους παρουσίασε βελτίωση από την έναρξη έως τους 12 μήνες στις μετρήσεις της δυναμικής ζωτικής χωρητικότητας (-12±3 έναντι 7±3 ml ανά μήνα, αντίστοιχα, p<0,001), του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα D στον ορό (VEGF-D, -8,6±15,2 έναντι -85,3± 14,2 pg/ml ανά μήνα, αντίστοιχα, p=<0,001) και της ποιότητας ζωής (Βαθμολογία οπτικής αναλογικής κλίμακας - ποιότητας ζωής [Visual Analogue Scale - Quality of Life, VAS-QOL]: -0,3±0,2 έναντι 0,4±0,2 ανά μήνα, αντίστοιχα, p=0,022) και της λειτουργικής απόδοσης (-0,009±0,005 έναντι 0,004±0,004 ανά μήνα, αντίστοιχα, p=0,044) σε ασθενείς με σποραδική ΛΑΜ. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων σε αυτό το μεσοδιάστημα στη μεταβολή της λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας, της 6-λεπτης δοκιμασίας βάδισης, της διαχυτικής ικανότητας των πνευμόνων για μονοξείδιο του άνθρακα ή στη γενική βαθμολογία ευζωίας, σε ασθενείς με σποραδική ΛΑΜ.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Σιρόλιμους αξιολογήθηκε σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή διάρκειας 36 μηνών, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, ηλικίας κάτω των 18 ετών, υψηλού ανοσολογικού κινδύνου, που ορίστηκε ως ιστορικό ενός ή περισσοτέρων επεισοδίων οξείας απόρριψης του αλλογενούς μοσχεύματος και/ή παρουσία χρόνιας νεφροπάθειας του αλλογενούς μοσχεύματος σε βιοψία νεφρού (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Τα άτομα επρόκειτο να λάβουν Σιρόλιμους (με συγκεντρώσεις στόχους του σιρόλιμους από 5 έως 15 ng/ml) σε συνδυασμό με αναστολέα καλσινευρίνης και κορτικοστεροειδή ή επρόκειτο να λάβουν ανοσοκαταστολή βασισμένη σε αναστολέα καλσινευρίνης χωρίς το Σιρόλιμους. Η ομάδα του Σιρόλιμους απέτυχε να αποδείξει ανωτερότητα έναντι της ομάδας ελέγχου με βάση το πρώτο περιστατικό οξείας απόρριψης επιβεβαιωμένο με βιοψία, την απώλεια μοσχεύματος ή θάνατο. Σε κάθε ομάδα παρουσιάστηκε ένας θάνατος. Η χρήση του Σιρόλιμους σε συνδυασμό με αναστολέα της καλσινευρίνης και κορτικοστεροειδή συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, διαταραχές λιπιδίων στον ορό (συμπεριλαμβανομένων, και όχι μόνο, αυξημένων τριγλυκεριδίων του ορού και ολικής χοληστερόλης) και λοιμώξεις των ουροφόρων οδών (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σε μία παιδιατρική κλινική μελέτη μεταμόσχευσης παρουσιάστηκε μη αποδεκτή υψηλή συχνότητα PTLD όταν χορηγήθηκε πλήρης δόση Σιρόλιμους σε παιδιά και εφήβους επιπρόσθετα με πλήρη δόση αναστολέων της καλσινευρίνης, σε συνδυασμό με βασιλιξιμάμπη και κορτικοστεροειδή (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σε μία αναδρομική αξιολόγηση της ηπατικής φλεβοαποφρακτικής νόσου (veno-occlusive disease, VOD) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων μετά από πλήρη μυελοκαταστολή χρησιμοποιώντας κυκλοφωσφαμίδη και ολική σωματική ακτινοβόληση, παρατηρήθηκε μία αυξημένη επίπτωση ηπατικής φλεβοαποφρακτικής νόσου σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε Σιρόλιμους, ειδικά με ταυτόχρονη χορήγηση μεθοτρεξάτης.

Φαρμακοκινητικές

Πόσιμο διάλυμα

Μετά τη χορήγηση του πόσιμου διαλύματος Σιρόλιμους, το σιρόλιμους απορροφάται ταχέως και επιτυγχάνει τη μέγιστη συγκέντρωση σε 1 ώρα στα υγιή άτομα που λαμβάνουν εφάπαξ δόσεις και σε 2 ώρες σε ασθενείς με σταθερά νεφρικά αλλομοσχεύματα που λαμβάνουν πολλαπλές δόσεις. Η συστηματική διαθεσιμότητα του σιρόλιμους, σε συνδυασμό με την παράλληλη χορήγηση κυκλοσπορίνης (Sandimune), είναι περίπου 14%. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η μέση συγκέντρωση του σιρόλιμους στο αίμα αυξάνεται περίπου στο 3πλάσιο. Ο τελικός χρόνος ημιζωής σε ασθενείς με σταθερό νεφρικό μόσχευμα, μετά από πολλαπλές δόσεις από του στόματος ήταν 62 ± 16 ώρες. Ωστόσο, ο δραστικός χρόνος ημιζωής είναι μικρότερος και οι μέσες συγκεντρώσεις στη σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκαν μετά 5 έως 7 ημέρες. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα (Α/Π) είναι 36 και υποδεικνύει ότι το σιρόλιμους κατανέμεται εκτενώς στα έμμορφα συστατικά του αίματος.

Το σιρόλιμους αποτελεί υπόστρωμα τόσο για το κυτόχρωμα P450 IIIΑ4 (CYP3A4) όσο και τη γλυκοπρωτεΐνη P. Το σιρόλιμους μεταβολίζεται εκτενώς με Ο-διμεθυλίωση και/ή υδροξυλίωση. Στο ολικό αίμα αναγνωρίζονται επτά κύριοι μεταβολίτες, περιλαμβανομένων των υδρόξυλ-, διμέθυλ- και υδροξυδιμέθυλ-. Το σιρόλιμους είναι η κύρια ένωση στο ανθρώπινο ολικό αίμα και συνεισφέρει πλέον του 90% στην ανοσοκατασταλτική δραστικότητα. Μετά από μία δόση [14C] σιρόλιμους σε υγιείς εθελοντές, η πλειοψηφία (91,1%) της ραδιενέργειας βρέθηκε στα κόπρανα και μόνο ένα μικρό ποσοστό (2,2%) απεκκρίθηκε στα ούρα.

Οι κλινικές μελέτες του Σιρόλιμους δεν περιλαμβάνουν επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών, προκειμένου να καθοριστεί εάν θα ανταποκριθούν διαφορετικά από τους νεώτερους ασθενείς. Δεδομένα που αφορούν τις κατώτερες συγκεντρώσεις σιρόλιμους σε 35 ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών με νεφρικό μόσχευμα ήταν παρόμοια με αυτά του πληθυσμού ενηλίκων (n=822), ηλικίας 18 έως 65 ετών.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς σε αιμοκάθαρση (30% έως 50% μείωση στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης), στο εύρος ηλικιών 5 έως 11 ετών και 12 έως 18 ετών, η μέση διορθωμένη CL/F ανάλογα με το σωματικό βάρος, ήταν υψηλότερη για νεότερους παιδιατρικούς ασθενείς (580 ml/h/kg) απ’ ότι για παιδιατρικούς ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (450 ml/h/kg), συγκριτικά με τους ενήλικες (287 ml/h/kg). Υπήρξε μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ατόμων στην ίδια ηλικιακή ομάδα.

Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους μετρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, ελεγχόμενες ως προς την συγκέντρωση, σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρικό μόσχευμα, οι οποίοι λάμβαναν επίσης κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Ο στόχος για κατώτερα επίπεδα συγκεντρώσεων ήταν 10-20 ng/ml. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, 8 παιδιά ηλικίας 6-11 ετών έλαβαν μέση ± SD τιμή δόσεων των 1,75 ± 0,71 mg/ημέρα (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), ενώ 14 έφηβοι ηλικίας 12-18 ετών έλαβαν μέση ± SD τιμή δόσεων των 2,79 ± 1,25 mg/ημέρα (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). Τα μικρότερα παιδιά είχαν υψηλότερη διορθωμένη CL/F ανάλογα με το σωματικό βάρος CL/F (214 ml/h/kg), σε σύγκριση με τους εφήβους (136 ml/h/kg). Τα στοιχεία αυτά καταδεικνύουν ότι τα μικρότερα παιδιά μπορεί να απαιτούν υψηλότερες δόσεις προσαρμοσμένες στο σωματικό βάρος, από αυτές των εφήβων και ενηλίκων, προκειμένου να επιτύχουν παρόμοιες συγκεντρώσεις στόχους. Ωστόσο, η ανάπτυξη τέτοιων ειδικών δοσολογικών συστάσεων για τα παιδιά απαιτεί περισσότερα στοιχεία προκειμένου να επιβεβαιωθούν με σιγουριά.

Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας (ταξινόμηση Α ή Β κατά Child-Pugh), οι μέσες τιμές AUC και t½ για το σιρόλιμους αυξήθηκαν κατά 61% και 43%, αντίστοιχα και η CL/F μειώθηκε 33%, συγκριτικά με τα φυσιολογικά υγιή άτομα. Σε ασθενείς με σοβαρή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας (Κατηγορία C στην ταξινόμηση κατά Child-Pugh), οι μέσες τιμές AUC και t½ για το σιρόλιμους αυξήθηκαν κατά 210% και 170%, αντίστοιχα και η CL/F μειώθηκε 67%, συγκριτικά με τα φυσιολογικά υγιή άτομα. Ο μεγαλύτερος χρόνος ημίσειας ζωής παρατήθηκε σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, με καθυστέρηση στην επίτευξη της σταθεροποιημένης κατάστασης.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η φαρμακοκινητική του σιρόλιμους ήταν παρόμοια στους διάφορους πληθυσμούς με νεφρική λειτουργία κυμαινόμενη από φυσιολογική έως ανύπαρκτη (ασθενείς σε αιμοκάθαρση).

Λεμφαγγειολειομυωμάτωση (ΛΑΜ)

Σε μια κλινική δοκιμή ασθενών με ΛΑΜ, η διάμεση ελάχιστη συγκέντρωση του σιρόλιμους στο ολικό αίμα μετά από 3 εβδομάδες λήψης δισκίων σιρόλιμους σε δόση 2 mg/ημέρα ήταν 6,8 ng/ml (ενδοτεταρτημοριακό εύρος 4,6 έως 9,0 ng/ml, n=37). Με έλεγχο της συγκέντρωσης (συγκεντρώσεις στόχοι 5 έως 15 ng/ml), η διάμεση συγκέντρωση του σιρόλιμους στο τέλος των 12 μηνών θεραπείας ήταν 6,8 ng/ml (ενδοτεταρτημοριακό εύρος 5,9 έως 8,9 ng/ml, n=37).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AH01. ### Μηχανισμός δράσης Το σιρόλιμους αναστέλλει την ενεργοποίηση των T κυττάρων από ποικίλα ερεθίσματα, διακόπτοντας την εξαρτώμενη και μη εξαρτώμενη…

Φαρμακοκινητικές #### Πόσιμο διάλυμα Μετά τη χορήγηση του πόσιμου διαλύματος Σιρόλιμους, το σιρόλιμους απορροφάται ταχέως και επιτυγχάνει τη μέγιστη συγκέντρωση σε 1 ώρα στα υγιή άτομα που λαμβάνουν εφάπαξ δόσεις και σε 2 ώρες σε ασθενείς με σταθερά…