ISOPTINE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Εκλεκτικοί αποκλειστές διαύλων ασβεστίου με άμεση δράση στην καρδιά, παράγωγα φαινυλαλκυλαμίνης, κωδικός ATC: C08DA01

Η υδροχλωρική βεραπαμίλη είναι μία λευκή ή σχεδόν λευκή κρυσταλλική σκόνη. Είναι πρακτικά άοσμη και έχει πικρή γεύση. Είναι διαλυτή στο νερό, ελεύθερα διαλυτή στο χλωροφόρμιο, ελάχιστα διαλυτή στην αλκοόλη και πρακτικά αδιάλυτη στον αιθέρα.

Η χημική ονομασία της υδροχλωρικής βεραπαμίλης είναι βενζενοακετονιτρίλιο, α-[3 - [{2 - (3,4 διμεθοξυφαινυλο) αιθυλο} μεθυλαμινο] προπυλ] -3,4-διμεθοξυ-α-(1-μεθυλαιθυλ) υδροχλωρίδιο. Έχει μοριακό βάρος 491,07 και ο μοριακός τύπος είναι C27H38N204-HCI.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Η βεραπαμίλη αναστέλλει τη διαμεμβρανική εισροή ιόντων ασβεστίου (και πιθανόν και των ιόντων νατρίου) στα μυοκαρδιακά κύτταρα και τις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων. Η αντιαρρυθμική δράση της βεραπαμίλης φαίνεται να οφείλεται στην επίδραση που έχει στους διαύλους των κυττάρων του συστήματος μετάδοσης της καρδιάς.

Η ηλεκτρική δραστηριότητα μέσω του φλεβοκόμβου και του κολποκοιλιακού κόμβου εξαρτάται, σε σημαντικό βαθμό, στην εισροή ασβεστίου μέσα από τον αργό δίαυλο. Με την αναστολή της εισροής, η βεραπαμίλη επιβραδύνει την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα και παρατείνει την απόλυτη ανερέθιστη περίοδο εντός του κολποκοιλιακού κόμβου με ένα δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του κοιλιακού ρυθμού σε ασθενείς με κολπικό πτερυγισμό και/ή κολπική μαρμαρυγή και την ταχεία κοιλιακή απόκριση. Διακόπτοντας επανείσοδο στον κολποκοιλιακό κόμβο, η βεραπαμίλη μπορεί να αποκαταστήσει το φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό σε ασθενείς με παροξυσμικές υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες (PSVT), συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Wolff-Parkinson-White (W-P-W). Η βεραπαμίλη δεν έχει καμία επίδραση στην αγωγιμότητα του παραπληρωματικού δεματίου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η βεραπαμίλη δε μεταβάλλει το κανονικό δυναμικό του κόλπου ή τον ενδοκοιλιακό χρόνο αγωγής, αλλά μειώνει το εύρος, την ταχύτητα εκπόλωσης και την αγωγιμότητα σε κατασταλμένες μυϊκές ίνες του κόλπου.

Σε απομονωμένη καρδιά κουνελιού, οι συγκεντρώσεις της βεραπαμίλης που επηρεάζουν αισθητά τις μυϊκές ίνες του φλεβοκόμβου ή τις μυϊκές ίνες των άνω και μεσαίων περιοχών του κολποκοιλιακού κόμβου έχουν πολύ μικρή επίδραση στις ίνες του κατώτερου κολποκοιλιακού κόμβου (NH περιοχή) και καμία επίδραση στο δυναμικό του κόλπου ή στο δεμάτιο του His.

Η βεραπαμίλη δεν επάγει περιφερικό αρτηριακό σπασμό, ούτε μεταβάλλει τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό.

Η βεραπαμίλη μειώνει το μεταφορτίο και τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου. Στους περισσότερους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που πάσχουν από οργανική καρδιακή νόσο, η αρνητική ινοτροπική δράση της βεραπαμίλης αντισταθμίζεται από τη μείωση του μεταφορτίου και ο καρδιακός δείκτης δεν μειώνεται συνήθως, αλλά σε ασθενείς με μετρίως σοβαρή έως σοβαρή καρδιακή δυσλειτουργία (πίεση πνευμονικής σφήνας πάνω από 20 mm Hg, κλάσμα εξώθησης μικρότερο από 30%), μπορεί να παρατηρηθεί οξεία επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας. Το μέγιστο της θεραπευτικής δράσης παρατηρείται εντός τριών έως πέντε λεπτών μετά από ενδοφλέβια συμπυκνωμένη δόση βεραπαμίλης.

Η υδροχλωρική βεραπαμίλη είναι ένα ρακεμικό μίγμα που αποτελείται από ίσα μέρη του R- και του S-εναντιομερούς. Η βεραπαμίλη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό. Η νορβεραπαμίλη είναι ο ένας από τους δώδεκα μεταβολίτες που ταυτοποιούνται στα ούρα, έχει 10 έως 20% της φαρμακολογικής δραστικότητας της βεραπαμίλης και αντιπροσωπεύει το 6% του αποβληθέντος φάρμακου. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα της νορβεραπαμίλης και της βεραπαμίλης είναι παρόμοιες. Η σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις επιτυγχάνεται μετά από τρεις έως τέσσερις ημέρες.

Απορρόφηση

Περισσότερο από 90% της βεραπαμίλης απορροφάται ταχέως στο λεπτό έντερο μετά από του στόματος χορήγηση. Μετά από εφάπαξ δόση βεραπαμίλης άμεσης αποδέσμευσης, η μέση συστηματική διαθεσιμότητα του αμετάβλητου φαρμάκου είναι 23% και η αντίστοιχη για τη βεραπαμίλη παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι 32%, λόγω εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 2 φορές μεγαλύτερη μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα της υδροχλωρικής βεραπαμίλης επιτυγχάνονται μία έως δύο ώρες μετά τη χορήγηση μορφών άμεσης απελευθέρωσης, και τέσσερις έως πέντε ώρες μετά τη χορήγηση μορφών παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της νορβεραπαμίλης επιτυγχάνεται περίπου σε μία και σε πέντε ώρες μετά από χορήγηση μορφών άμεσης και παρατεταμένης αποδέσμευσης, αντίστοιχα. Η παρουσία τροφής δεν έχει καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βεραπαμίλης.

Κατανομή

Η βεραπαμίλη κατανέμεται ευρέως σε όλους τους ιστούς του σώματος, με τον όγκο κατανομής να κυμαίνεται μεταξύ 1,8 - 6,8 L/kg σε υγιή άτομα. Η βεραπαμίλη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 90% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Μεταβολισμός

Η βεραπαμίλη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό. In vitro μελέτες δείχνουν ότι η βεραπαμίλη μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C18. Σε υγιείς άνδρες, υδροχλωρική βεραπαμίλη, χορηγούμενη από το στόμα, υποβάλλεται σε εκτεταμένο μεταβολισμό στο ήπαρ (δώδεκα έχουν ταυτοποιηθεί, οι περισσότεροι μόνο σε ίχνη). Οι κύριοι μεταβολίτες έχουν προσδιοριστεί ως διάφορα Ν- και Ο-αποαλκυλιωμένα προϊόντα της βεραπαμίλης. Από αυτούς τους μεταβολίτες, μόνο η νορβεραπαμίλη παρουσίασε υπολογίσιμη φαρμακολογική δράση (περίπου 20% αυτής του μητρικού φαρμάκου), το οποίο παρατηρήθηκε σε μελέτη με σκύλους.

Αποβολή

Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, η βεραπαμίλη αποβάλλεται διεκθετικά, με ταχεία πρώιμη φάση κατανομής (χρόνος ημιζωής περίπου τέσσερα λεπτά) και μια βραδύτερη φάση αποβολής (χρόνος ημιζωής δύο έως πέντε ώρες). Μετά από στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημιζωής είναι τρεις έως επτά ώρες. Τα ποσοστά της χορηγηθείσης δόσης που απεκκρίνονται από το νεφρό ανέρχονται σε περίπου 50% μέσα σε 24 ώρες, 70% μέσα σε 5 ημέρες. Η ουσία αποβάλλεται στα κόπρανα μέχρι ποσοστού 16%. Περίπου το 3-4% του φαρμάκου που αποβάλλεται από το νεφρό αποβάλλεται ως αναλλοίωτη ουσία. Η ολική κάθαρση της βεραπαμίλης είναι σχεδόν τόσο υψηλή όσο η ηπατική αιματική ροή, περίπου 1 L/h/kg (εύρος: 0,7-1,3 L/h/kg).

Ειδικοί πληθυσμοί

• Παιδιατρικός πληθυσμός: Περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη φαρμακοκινητική στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι διαθέσιμες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο μέσος χρόνος ημιζωής της βεραπαμίλης ήταν 9,17 ώρες και η μέση κάθαρση ήταν 30 L/h, ενώ είναι περίπου 70 L/h για έναν ενήλικα 70 kg. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα φαίνεται να είναι κάπως χαμηλότερες στον παιδιατρικό πληθυσμό μετά την από του στόματος χορήγηση σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
• Ηλικιωμένοι ασθενείς: Η προχωρημένη ηλικία μπορεί να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της βεραπαμίλης που δίνεται σε υπερτασικούς ασθενείς. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής μπορεί να παραταθεί σε ηλικιωμένους. Η αντιυπερτασική δράση της βεραπαμίλης διαπιστώθηκε ότι δεν σχετίζεται με την ηλικία.
• Νεφρική ανεπάρκεια: Η νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της βεραπαμίλης, όπως διαπιστώνεται από συγκριτικές μελέτες σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια και σε άτομα με υγιείς νεφρούς. Η βεραπαμίλη και η νορβεραπαμίλη δεν αποβάλονται σε σημαντικό βαθμό με την αιμοκάθαρση. Υπάρχουν ωστόσο αναφορές αρκετών περιστατικών, οι οποίες υποδεικνύουν να χορηγείται η βεραπαμίλη με προσοχή.
• Ηπατική ανεπάρκεια: Ο χρόνος ημιζωής της βεραπαμίλης παρατείνεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω μικρότερης κάθαρσης σε λήψη από το στόμα και υψηλότερου όγκου κατανομής.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Εκλεκτικοί αποκλειστές διαύλων ασβεστίου με άμεση δράση στην καρδιά, παράγωγα φαινυλαλκυλαμίνης, κωδικός ATC: C08DA01 Η υδροχλωρική βεραπαμίλη είναι μία λευκή ή σχεδόν λευκή κρυσταλλική σκόνη. Είναι πρακτικά άοσμη και έχει…