GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR(γλεκαπρεβιρ ανδ πιμπρεντασβιρ)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: Glecaprevir: 6-9 h, Pibrentasvir: 23-29 h
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Ενδείξεις κατά έγγραφο
Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση
- Φόρτωση…
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV)
σε: Ενήλικες και παιδιά ηλικίας 3 ετών και άνω
- B18 Χρόνια ιογενής ηπατίτιδα
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: άπαξ ημερησίως ταυτόχρονα με τροφή
- Δόση έναρξης: 300 mg/120 mg
-
Ενήλικες, έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω ή παιδιά βάρους τουλάχιστον 45 kgΔόση300 mg/120 mgΤρία δισκία των 100 mg/40 mg, άπαξ ημερησίως. Διάρκεια θεραπείας 8 εβδομάδες για γονότυπους 1, 2, 3, 4, 5, 6 χωρίς κίρρωση ή με κίρρωση. Για ασθενείς με αποτυχία προηγούμενης θεραπείας: γονότυπος 1, 2, 4-6: 8 εβδομάδες (χωρίς κίρρωση), 12 εβδομάδες (με κίρρωση); γονότυπος 3: 16 εβδομάδες (χωρίς ή με κίρρωση).
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με οποιοδήποτε βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A). Δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B). Αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).
-
Λήπτες ηπατικού ή νεφρικού μοσχεύματοςΣυνιστάται θεραπεία διάρκειας 12 εβδομάδων. Για λοίμωξη γονότυπου 3 με προηγούμενη θεραπεία: πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας 16 εβδομάδων.
-
Ασθενείς με HIV-1 συλλοίμωξηΑκολουθήστε τις συστάσεις δοσολογίας των Πινάκων 1 και 2.
-
Παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών ή κάτω των 12 kgΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
-
Παιδιά ηλικίας 3 ετών έως κάτω των 12 ετών που ζυγίζουν 12 kg έως κάτω των 45 kgΤο σκεύασμα επικαλυμμένων κοκκίων Glecaprevir And Pibrentasvir προορίζεται για αυτή την ομάδα. Τα δισκία και τα επικαλυμμένα κοκκία δεν είναι εναλλάξιμα. Απαιτείται πλήρης κύκλος θεραπείας με το ίδιο σκεύασμα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)ΠληθυσμόςΑσθενείς
-
Συγχορήγηση με αταζαναβίρη
-
Συγχορήγηση με ατορβαστατίνη
-
Συγχορήγηση με σιμβαστατίνη
-
Συγχορήγηση με dabigatran etexilate
-
Συγχορήγηση με αιθινυλοιστραδιόλη
-
Συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς των P-gp και CYP3A
-
Συγχορήγηση με ριφαμπικίνη
-
Συγχορήγηση με καρβαμαζεπίνη
-
Συγχορήγηση με St. John’s wort (Hypericum perforatum - βαλσαμόχορτο)
-
Συγχορήγηση με φαινοβαρβιτάλη
-
Συγχορήγηση με φαινυτοΐνη
-
Συγχορήγηση με πριμιδόνη
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV)ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείςΠρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) πριν από την έναρξη της θεραπείας.
-
Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV)ΠληθυσμόςΑσθενείς με συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξηΠρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-B)Δεν συνιστάται
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)Αντενδείκνυται
-
Επαναθεραπεία σε ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία σε θεραπεία με αναστολέα NS5A και/ή NS3/4AΠληθυσμόςΑσθενείς με προηγούμενη έκθεση σε αναστολείς NS3/4A και/ή NS5AΤο Glecaprevir And Pibrentasvir δεν συνιστάται για την επαναθεραπεία.
-
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκωνΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται με διάφορα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Συμπτωματική υπογλυκαιμίαΠληθυσμόςΔιαβητικοί ασθενείς οι οποίοι ξεκινούν θεραπεία με αντιιϊκά άμεσης δράσηςΤα επίπεδα γλυκόζης πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδίως τους πρώτους 3 μήνες, και, αν χρειαστεί, να τροποποιούνται τα αντιδιαβητικά φάρμακά τους. Ο ιατρός που έχει αναλάβει την αντιδιαβητική θεραπεία του ασθενούς πρέπει να ενημερώνεται για την έναρξη της θεραπείας.
-
Δυσανεξία στη λακτόζηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
-
Περιεκτικότητα σε νάτριοΤο φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
P-gp, BCRP ή OATP1B1, 3 υποστρώματα (π.χ. dabigatran etexilate, διγοξίνη, ροσουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη, πραβαστατίνη, σιμβαστατίνη)προσοχήΑύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των υποστρωμάτωνΣύστασηΕνδέχεται να απαιτείται ρύθμιση της δόσης.
-
Ανταγωνιστές της βιταμίνης ΚπαρακολούθησηΜεταβολές στην ηπατική λειτουργία που μπορεί να επηρεάσουν το INRΣύστασηΣτενή παρακολούθηση των τιμών του INR.
-
αντένδειξηΜείωση των glecaprevir ή pibrentasvir στο πλάσμαΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται.
-
αντένδειξηΜείωση των glecaprevir ή pibrentasvir στο πλάσμαΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται.
-
St. John’s wort (Hypericum perforatum - βαλσαμόχορτο)αντένδειξηΜείωση των glecaprevir ή pibrentasvir στο πλάσμαΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται.
-
αντένδειξηΜείωση των glecaprevir ή pibrentasvir στο πλάσμαΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται.
-
αντένδειξηΜείωση των glecaprevir ή pibrentasvir στο πλάσμαΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται.
-
αντένδειξηΜείωση των glecaprevir ή pibrentasvir στο πλάσμαΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται.
-
προσοχήΜείωση των συγκεντρώσεων των glecaprevir και pibrentasvir στο πλάσμαΣύστασηΔεν συνιστάται συγχορήγηση.
-
P-gp, BCRP αναστολείς (π.χ. κυκλοσπορίνη, cobicistat, δρονεδαρόνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη)προσοχήΕπιβράδυνση της αποβολής των glecaprevir και pibrentasvir, αύξηση έκθεσης
-
προσοχήΑύξηση των συστηματικών συγκεντρώσεων του glecaprevir
-
χωρίς προσαρμογήΑύξηση της λοσαρτάνηςΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
χωρίς προσαρμογήΑύξηση της βαλσαρτάνηςΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
προσοχήΑύξηση της διγοξίνηςΣύστασηΣυνιστάται προσοχή και παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης της διγοξίνης.
-
αντένδειξηΑύξηση του dabigatranΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται.
-
Προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (Αιθινυλοιστραδιόλη, Νορελγεστρομίνη, EE, Λεβονοργεστρέλη)αντένδειξηΑύξηση της αιθινυλοιστραδιόλης και των προγεσταγόνωνΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου αύξησης της ALT. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με λεβονοργεστρέλη, νορεθιδρόνη ή νοργεστιμάτη ως αντισυλληπτικό προγεσταγόνο.
-
Αταζαναβίρη + ριτοναβίρηαντένδειξηΑύξηση glecaprevir και pibrentasvirΣύστασηΗ συγχορήγηση με αταζαναβίρη αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου αύξησης της ALT.
-
Δαρουναβίρη + ριτοναβίρηπροσοχήΑύξηση glecaprevir, χωρίς μεταβολή pibrentasvirΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση.
-
προσοχήΑύξηση tenofovir, μείωση glecaprevir και pibrentasvirΣύστασηΗ συγχορήγηση με εφαβιρένζη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική επίδραση του Glecaprevir And Pibrentasvir και δεν συνιστάται.
-
χωρίς προσαρμογήΧωρίς μεταβολή tenofovir, αύξηση glecaprevir και pibrentasvirΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Λοπιναβίρη, ριτοναβίρηπροσοχήΑύξηση glecaprevir και pibrentasvirΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση.
-
χωρίς προσαρμογήΑύξηση glecaprevir, pibrentasvir και raltegravirΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
χωρίς προσαρμογήΑύξηση sofosbuvir και GS-331007, χωρίς μεταβολή glecaprevir και pibrentasvirΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
αντένδειξηΑύξηση της ατορβαστατίνηςΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται.
-
αντένδειξηΑύξηση της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνηςΣύστασηΗ συγχορήγηση αντενδείκνυται.
-
προσοχήΑύξηση της λοβαστατίνης και του οξέος λοβαστατίνηςΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση. Εάν χρησιμοποιηθεί, η λοβαστατίνη δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται.
-
προσοχήΑύξηση της πραβαστατίνηςΣύστασηΣυνιστάται προσοχή. Η δόση της πραβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως.
-
προσοχήΑύξηση της ροσουβαστατίνηςΣύστασηΣυνιστάται προσοχή. Η δόση της ροσουβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg ημερησίως.
-
Φλουβαστατίνη, ΠιταβαστατίνηπροσοχήΑναμένεται αύξηση της φλουβαστατίνης και της πιταβαστατίνηςΣύστασηΣυνιστάται προσοχή κατά τον συνδυασμό. Συνιστάται χαμηλή δόση της στατίνης κατά την έναρξη της θεραπείας με DAA.
-
προσοχήΑύξηση glecaprevir και pibrentasvir (έως 2,4 φορές μεγαλύτερη έκθεση στο glecaprevir σε δόση 100mg/ημέρα)ΣύστασηΤο Glecaprevir And Pibrentasvir δεν συνιστάται σε άτομα που απαιτούν σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης > 100 mg ημερησίως. Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, μπορεί να ληφθεί υπόψη η χρήση εάν το όφελος αντισταθμίζει τον κίνδυνο με στενή κλινική παρακολούθηση.
-
προσοχήΑύξηση tacrolimus, χωρίς μεταβολή glecaprevir και pibrentasvirΣύστασηΟ συνδυασμός του Glecaprevir And Pibrentasvir με τακρόλιμους θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Αναμένεται αύξηση της έκθεσης στο τακρόλιμους. Συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους και η ανάλογη προσαρμογή της δόσης.
-
χωρίς προσαρμογήΜείωση glecaprevir, χωρίς μεταβολή pibrentasvirΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αγγειοοίδημα
- Κνησμός
- Κεφαλαλγία
- Διάρροια
- Ναυτία
- Κόπωση
- Εξασθένιση
- αύξηση ολικής χολερυθρίνης
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΕξασθένισηΓενικές
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Συχνέςαύξηση ολικής χολερυθρίνηςΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Όχι συχνέςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
Πολύ σπάνιεςΠαροδικό ισχαιμικό επεισόδιοΝευρικό
-
Μη γνωστέςΚνησμόςΔέρμα
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΩς προληπτικό μέτρο, δεν συνιστάται η χρήση του Glecaprevir And Pibrentasvir κατά την εγκυμοσύνη.Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (λιγότερες από 300 εκβάσεις εγκυμοσύνης) από την χρήση των glecaprevir ή pibrentasvir στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε αρουραίους/ποντικούς με glecaprevir ή pibrentasvir δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Στα κουνέλια με το glecaprevir έχει παρατηρηθεί μητρική τοξικότητα που συνδέεται με απώλεια του εμβρύου, η οποία απέκλεισε την αξιολόγηση του glecaprevir σε κλινικές εκθέσεις σε αυτά τα είδη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με Glecaprevir And Pibrentasvir, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.Δεν είναι γνωστό εάν το glecaprevir ή το pibrentasvir απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση των glecaprevir και pibrentasvir στο γάλα (για λεπτομέρειες βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στους ανθρώπους για την επίδραση του glecaprevir και/ή του pibrentasvir στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις του glecaprevir ή του pibrentasvir στη γονιμότητα σε εκθέσεις μεγαλύτερες από τις συνιστώμενες δόσεις για τον άνθρωπο (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- Ασυμπτωματικές αυξήσεις της ALT του ορού (> 5x ULN)
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιϊκά συστηματικής χορήγησης, αμέσως δρώντα αντιιϊκά, κωδικός ATC: J05AP57
Μηχανισμός δράσης
Το Glecaprevir And Pibrentasvir είναι ένας συνδυασμός σταθερής δόσης δύο παν-γονοτυπικών, άμεσα δρώντων αντιιϊκών παραγόντων, του glecaprevir (αναστολέας της πρωτεάσης NS3/4A) και του pibrentasvir (αναστολέας της NS5A), που στοχεύει πολλαπλά στάδια στον κύκλο ζωής του HCV.
Glecaprevir Το glecaprevir είναι ένας παν-γονοτυπικός αναστολέας της NS3/4A πρωτεάσης του HCV, η οποία είναι απαραίτητη για την πρωτεολυτική διάσπαση της πολυπρωτεΐνης που κωδικοποιείται από τον HCV (σε ώριμες μορφές των πρωτεϊνών NS3, NS4A, NS4B, NS5A και NS5B) και είναι απαραίτητη για την αντιγραφή του ιού.
Pibrentasvir Το pibrentasvir είναι ένας παν-γονοτυπικός αναστολέας της NS5A του HCV, η οποία είναι απαραίτητη για την αντιγραφή του ιικού RNA και τη συγκρότηση του ιού. Ο μηχανισμός δράσης του pibrentasvir έχει χαρακτηριστεί με βάση την αντιιϊκή δράση σε κυτταρικές καλλιέργειες και μελέτες χαρτογράφησης αντοχής σε φάρμακα.
Αντιιϊκή δράση
Οι τιμές EC50 των glecaprevir και pibrentasvir έναντι των πλήρους μήκους ή των χιμαιρικών ρεπλικονίων που κωδικοποιούν την NS3 ή την NS5A από εργαστηριακά στελέχη παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5. Δραστικότητα των glecaprevir και pibrentasvir έναντι ρεπλικονίων των HCV γονότυπων 1-6 σε κυτταρικές σειρές
| Υπότυπος HCV | Glecaprevir EC50, nM | Pibrentasvir EC50, nM |
|---|---|---|
| 1a | 0,85 | 0,0018 |
| 1b | 0,94 | 0,0043 |
| 2a | 2,2 | 0,0023 |
| 2b | 4,6 | 0,0019 |
| 3a | 1,9 | 0,0021 |
| 4a | 2,8 | 0,0019 |
| 5a | NA | 0,0014 |
| 6a | 0,86 | 0,0028 |
NA = μη διαθέσιμο
Η in vitro δραστικότητα του glecaprevir μελετήθηκε επίσης σε μια βιοχημική ανάλυση, με παρόμοια χαμηλές τιμές IC50 σε όλους τους γονότυπους.
Οι τιμές EC50 των glecaprevir και pibrentasvir έναντι χιμαιρικών ρεπλικονίων που κωδικοποιούν την NS3 ή την NS5A από κλινικά απομονωμένα κύτταρα παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6. Δραστικότητα των glecaprevir και pibrentasvir έναντι παροδικών ρεπλικονίων των HCV γονότυπων 1-6 που περιέχουν NS3 ή NS5A σε κλινικά απομονωμένα κύτταρα
| Υπότυπος HCV | Glecaprevir Αριθμός κλινικά απομονωμένων κυττάρων | Διάμεση τιμή EC50, nM (εύρος) | Pibrentasvir Αριθμός κλινικά απομονωμένων κυττάρων | Διάμεση τιμή EC50, nM (εύρος) |
|---|---|---|---|---|
| 1a | 11 | 0,08 (0,05 - 0,12) | 11 | 0,0009 (0,0006 - 0,0017) |
| 1b | 9 | 0,29 (0,20 - 0,68) | 8 | 0,0027 (0,0014 - 0,0035) |
| 2a | 4 | 1,6 (0,66 - 1,9) | 6 | 0,0009 (0,0005 - 0,0019) |
| 2b | 4 | 2,2 (1,4 - 3,2) | 11 | 0,0013 (0,0011 - 0,0019) |
| 3a | 2 | 2,3 (0,71 - 3,8) | 14 | 0,0007 (0,0005 - 0,0017) |
| 4a | 6 | 0,41 (0,31 - 0,55) | 8 | 0,0005 (0,0003 - 0,0013) |
| 4b | NA | NA | 3 | 0,0012 (0,0005 - 0,0018) |
| 4d | NA | NA | 7 | 0,0014 (0,0010 - 0,0018) |
| 3 5a | 1 | 0,17 | 1 | 0,0011 |
| 6a | 1 | (0,13 - 0,25) | 3 | 0,0007 (0,0006 - 0,0010) |
| 6e | NA | NA | 1 | 0,0008 |
| 6p | NA | NA | 1 | 0,0005 |
NA = μη διαθέσιμο
Αντοχή
Σε κυτταρική καλλιέργεια Οι υποκαταστάσεις αμινοξέων στην NS3 ή την NS5A που επιλέχθηκαν στην κυτταρική καλλιέργεια ή ήταν σημαντικές για την κατηγορία των αναστολέων χαρακτηρίστηκαν φαινοτυπικά σε ρεπλικόνια.
Οι υποκαταστάσεις που ήταν σημαντικές για την κατηγορία των αναστολέων της πρωτεάσης HCV στις θέσεις 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ή 170 της NS3 δεν είχαν επίδραση στη δραστικότητα του glecaprevir. Οι υποκαταστάσεις στη θέση αμινοξέων 168 της NS3 δεν είχαν επίδραση στο γονότυπο 2, ενώ μερικές υποκαταστάσεις στη θέση 168 μείωσαν την ευαισθησία στο glecaprevir έως και 55 φορές (γονότυποι 1, 3, 4) ή μείωσαν την ευαισθησία κατά > 100 φορές (γονότυπος 6). Μερικές υποκαταστάσεις στη θέση 156 μείωσαν την ευαισθησία στο glecaprevir (γονότυποι 1 έως 4) κατά > 100 φορές. Οι υποκαταστάσεις στη θέση αμινοξέων 80 δεν μείωσαν την ευαισθησία στο glecaprevir εκτός από το Q80R στον γονότυπο 3α, ο οποίος μείωσε την ευαισθησία στο glecaprevir κατά 21 φορές.
Οι μεμονωμένες υποκαταστάσεις που ήταν σημαντικές για την κατηγορία του αναστολέα της NS5A στις θέσεις 24, 28, 30, 31, 58, 92 ή 93 της NS5A στους γονότυπους 1 έως 6 δεν είχαν επίδραση στη δραστικότητα του pibrentasvir. Συγκεκριμένα, στον γονότυπο 3α, τα Α30Κ ή Υ93Η δεν είχαν επίδραση στη δραστικότητα του pibrentasvir. Μερικοί συνδυασμοί υποκαταστάσεων στους γονότυπους 1α και 3α (συμπεριλαμβανομένου του Α30Κ+Υ93Η στο γονότυπο 3α) έδειξαν μειώσεις στην ευαισθησία στο pibrentasvir. Στο ρεπλικόνιο γονοτύπου 3b, η παρουσία των φυσικώς απαντώμενων πολυμορφισμών Κ30 και Μ31 σε NS5A μείωσε την ευαισθησία στο pibrentasvir κατά 24 φορές σε σχέση με τη δραστικότητα του pibrentasvir στο ρεπλικόνιο γονοτύπου 3a.
Σε κλινικές μελέτες
Μελέτες σε ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και σε ενήλικες ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη (pegIFN), ριμπαβιρίνη (RBV) και/ή sofosbuvir με ή χωρίς κίρρωση Είκοσι δύο από τους περίπου 2.300 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Glecaprevir And Pibrentasvir για 8, 12 ή 16 εβδομάδες σε εγκριτικές κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3 παρουσίασαν ιολογική αποτυχία (2 με λοίμωξη γονότυπου 1, 2 με λοίμωξη γονότυπου 2, 18 με λοίμωξη γονότυπου 3).
Από τους 2 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, ο ένας είχε προκαλούμενη από τη θεραπεία A156V υποκατάσταση στην NS3 και Q30R/L31M/H58D υποκατάσταση στην NS5A και ο άλλος είχε Q30R/H58D υποκατάσταση (ενώ το Y93N εμφανιζόταν κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία) στην NS5A.
Από τους 2 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 2, δεν παρατηρήθηκαν προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις στην NS3 ή την NS5A (ο πολυμορφισμός M31 στην NS5A υπήρχε κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία και στους δύο ασθενείς).
Από τους 18 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με Glecaprevir And Pibrentasvir για 8, 12 ή 16 εβδομάδες, οι οποίοι παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, παρατηρήθηκαν προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις NS6H/N, Q80K/R, A156G ή Q168L/R στην NS3 σε 11 ασθενείς. Οι A166S ή Q168R εμφανίζονταν κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία σε 5 ασθενείς. Οι προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις στις θέσεις N28A, A30G/K, L31F, P58T ή Y93H της NS5A παρατηρήθηκαν σε 16 ασθενείς και 13 ασθενείς είχαν την Α30Κ (n=9) ή Υ93Η (n=5) κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία.
Μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ή χωρίς αντιρροπούμενη κίρρωση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς NS3/4A πρωτεάσης και/ή αναστολείς NS5A Δέκα από τους 113 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 ή 16 εβδομάδες στη μελέτη MAGELLAN-1 παρουσίασαν ιολογική αποτυχία. Από τους 10 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 με ιολογική αποτυχία, σε 7 ασθενείς παρατηρήθηκαν προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ή D168A/T στην NS3. Πέντε από τους 10 είχαν συνδυασμούς V36M, Y56H, R155K/T ή D168A/E στην NS3 κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 με ιολογική αποτυχία είχαν μία ή περισσότερες υποκαταστάσεις L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, διαγραφή P32 και H58C/D ή Y93H κατά την έναρξη, με επιπλέον προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ή Y93H σε 7 από τους ασθενείς κατά την αποτυχία.
Δεκατρείς από τους 177 ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HCV γονοτύπου 1 (όλες οι ιολογικές αποτυχίες είχαν λοίμωξη γονοτύπου 1α) που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα NS5A + SOF και έλαβαν θεραπεία με Glecaprevir And Pibrentasvir στη μελέτη B16-439 για 12 εβδομάδες (9 από τους 13) ή 16 εβδομάδες (4 από τους 13) παρουσίασαν ιολογική αποτυχία. Από τις 13 ιολογικές αποτυχίες, σε 4 ασθενείς παρατηρήθηκαν προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις στην NS3 κατά τη χρονική στιγμή της αποτυχίας: A156V (n = 2) ή R155W + A156G (n = 2), ενώ 3 από αυτούς τους 4 ασθενείς είχαν, επίσης, την υποκατάσταση Q80K κατά την έναρξη και κατά τη χρονική στιγμή της αποτυχίας. Σε δώδεκα από τις 13 ιολογικές αποτυχίες ανιχνεύτηκαν ένας ή περισσότεροι πολυμορφισμοί NS5A σε θέσεις αμινοξέων υπογραφής (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ή Y93H/N) κατά την έναρξη, και 10 από τις 13 ανέπτυξαν πρόσθετες υποκαταστάσεις στην NS5A [M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)] κατά τη χρονική στιγμή της αποτυχίας της θεραπείας.
Επίδραση των πολυμορφισμών αμινοξέων του HCV κατά την έναρξη στην ανταπόκριση στη θεραπεία Για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών κατά την έναρξη και της έκβασης της θεραπείας και να περιγραφούν οι υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν κατά την ιολογική αποτυχία, διεξήχθη μια συγκεντρωτική ανάλυση ενήλικων ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, ριμπαβιρίνη και/ή sofosbuvir που έλαβαν Glecaprevir And Pibrentasvir σε κλινικές μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3. Οι πολυμορφισμοί κατά την έναρξη στην NS3 ανιχνεύθηκαν σε 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) και 2,9% (1/34) των ασθενών με HCV λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 και 6, αντίστοιχα. Οι πολυμορφισμοί κατά την έναρξη στην NS5A ανιχνεύθηκαν σε 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) και 54,1% (20/37) των ασθενών με HCV λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 και 6, αντίστοιχα.
Γονότυπος 1, 2, 4, 5 και 6: Οι πολυμορφισμοί κατά την έναρξη στους γονότυπους 1, 2, 4, 5 και 6 δεν είχαν καμία επίδραση στην έκβαση της θεραπείας.
Γονότυπος 3: Για ασθενείς που έλαβαν το συνιστώμενο σχήμα (n=313), οι πολυμορφισμοί κατά την έναρξη στην NS5A (συμπεριλαμβανομένου του Y93H) ή την NS3 δεν είχαν σημαντική επίδραση στην έκβαση της θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς (15/15) με Y93H και 77% (17/22) αυτών με Α30Κ στην NS5A κατά την έναρξη, πέτυχαν SVR12. Ο συνολικός επιπολασμός των A30K και Y93H κατά την έναρξη ήταν 7,0% και 4,8% αντίστοιχα. Η ικανότητα αξιολόγησης της επίδρασης των πολυμορφισμών κατά την έναρξη στην NS5A ήταν περιορισμένη μεταξύ των ασθενών με κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία λόγω χαμηλού επιπολασμού Α30Κ (3,0%, 4/132) ή Υ93Η (3,8%, 5/132).
Διασταυρούμενη αντοχή In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η πλειοψηφία των υποκαταστάσεων που σχετίζονται με την αντοχή στην NS5A στις θέσεις αμινοξέων 24, 28, 30, 31, 58, 92 ή 93 που προσδίδουν αντίσταση στα ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir, ή velpatasvir παρέμειναν ευαίσθητα στο pibrentasvir. Μερικοί συνδυασμοί των υποκαταστάσεων της NS5A σε αυτές τις θέσεις έδειξαν μειώσεις στην ευαισθησία στο pibrentasvir. Το glecaprevir ήταν πλήρως δραστικό έναντι υποκαταστάσεων που σχετίζονταν με την αντοχή στην NS5A, ενώ το pibrentasvir ήταν πλήρως δραστικό έναντι υποκαταστάσεων που σχετίζονταν με την αντοχή στην NS3. Τόσο το glecaprevir όσο και το pibrentasvir ήταν πλήρως δραστικά έναντι υποκαταστάσεων που σχετίζονται με αντοχή σε νουκλεοτιδικούς και μη νουκλεοτιδικούς αναστολείς της NS5B.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τις κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με το Glecaprevir And Pibrentasvir σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6.
Πίνακας 7: Κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με το Glecaprevir And Pibrentasvir σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6
| Γονότυπος (GT) | Κλινική μελέτη | Περίληψη του σχεδιασμού της μελέτης |
|---|---|---|
| TN και PRS-TE ασθενείς χωρίς κίρρωση | ||
| Γονότυπος 1 | ENDURANCE-1α | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=351) ή 12 εβδομάδες (n=352) |
| SURVEYOR-1 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=34) | |
| Γονότυπος 2 | ENDURANCE-2 | Glecaprevir And Pibrentasvir (n=202) ή Εικονικό φάρμακο (n=100) για 12 εβδομάδες |
| SURVEYOR-2β | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=199) ή 12 εβδομάδες (n=25) | |
| Γονότυπος 3 | ENDURANCE-3 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=157) ή 12 εβδομάδες (n=233), Sofosbuvir + daclatasvir για 12 εβδομάδες (n=115) |
| SURVEYOR-2 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (TN μόνο, n=29) ή 12 εβδομάδες (n=76) ή 16 εβδομάδες (TE μόνο, n=22) | |
| Γονότυπος 4, 5, 6 | ENDURANCE-4 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=121) |
| ENDURANCE-5,6 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=75) | |
| SURVEYOR-1 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=32) | |
| SURVEYOR-2γ | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=58) | |
| Γονότυπος 1-6 | VOYAGE-1στ | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (γονότυπος 1, 2, 4, 5 και 6 και γονότυπος 3 TN) (n=356) ή 16 εβδομάδες (γονότυπος 3 TE μόνο) (n=6) |
| TN και PRS-TE ασθενείς με κίρρωση | ||
| Γονότυπος 1, 2, 4, 5, 6 | EXPEDITION-1 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=146) |
| Γονότυπος 3 | SURVEYOR-2δ | Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (TN μόνο, n=64) ή 16 εβδομάδες (TE μόνο, n=51) |
| Γονότυπος 5, 6 | ENDURANCE-5,6 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες(n=9) |
| Γονότυπος 1-6 | VOYAGE-2στ | Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (γονότυπος 1, 2, 4, 5 και 6 και γονότυπος 3 TN) (n=157) ή 16 εβδομάδες (γονότυπος 3 TE μόνο) (n=3) |
| Γονότυπος 1-6 | EXPEDITION-8 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=343) (TN μόνο) |
| Ασθενείς με CKD σταδίου 3β, 4 και 5 με ή χωρίς κίρρωση | ||
| Γονότυπος 1-6 | EXPEDITION-4 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=104) |
| Γονότυπος 1-6 | EXPEDITION-5 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=84) ή 12 εβδομάδες (n=13) ή 16 εβδομάδες (n=4) |
| Ασθενείς με εμπειρία σε NS5A αναστολέα και/ή PI με ή χωρίς κίρρωση | ||
| Γονότυπος 1, 4 | MAGELLAN-1ε | Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=66) ή 16 εβδομάδες (n=47) |
| Γονότυπος 1 | B16-439 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=78) ή 16 εβδομάδες (n=78) ή Glecaprevir And Pibrentasvir + RBV για 12 εβδομάδες (n=21)ζ |
| Ασθενείς με HIV/HCV συλλοίμωξη με ή χωρίς κίρρωση | ||
| Γονότυπος 1-6 | EXPEDITION-2 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=137) ή 12 εβδομάδες (n=16) |
| Λήπτες ηπατικού ή νεφρικού μοσχεύματος | ||
| GT1-6 | MAGELLAN-2 | Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=100) |
| Έφηβοι ασθενείς (12 έως < 18 ετών) | ||
| GT1-6 | DORA (Μέρος 1)a | Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=44) ή 16 εβδομάδες (n=3) |
TN= ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, PRS-TE=ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης θεραπείας που περιλάμβανε pegIFN (ή IFN), και/ή RBV και/ή sofosbuvir), PI=αναστολείς πρωτεάσης, CKD=χρόνια νεφρική νόσος α. Η ENDURANCE-1 περιλάμβανε 33 ασθενείς με συλλοίμωξη HIV-1. Η DORA περιλάμβανε 3 ασθενείς με συλλοίμωξη HIV-1. β. Γονότυπος 2 από τη SURVEYOR-2 Μέρος 1 και 2 - Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=54) ή 12 εβδομάδες (n=25), γονότυπος 2 από τη SURVEYOR-2 Μέρος 4 - Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=145). γ. Γονότυπος 3 χωρίς κίρρωση από τη SURVEYOR-2 Μέρος 1 και 2 - Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες (n=29) ή12 εβδομάδες (n=54), γονότυπος 3 χωρίς κίρρωση από τη SURVEYOR-2 Μέρος 3 - Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=22) ή 16 εβδομάδες (n=22). δ. Γονότυπος 3 με κίρρωση από τη SURVEYOR-2 Μέρος 2 - Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=24) ή 16 εβδομάδες (n=4), γονότυπος 3 με κίρρωση από τη SURVEYOR-2 Μέρος 3- Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=40) ή 16 εβδομάδες (n=47). ε. Γονότυπος 1, 4 από τη MAGELLAN-1 Μέρος 1 - Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=22), γονότυπος 1, 4 από τη MAGELLAN-1 Μέρος 2 - Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες (n=44) ή 16 εβδομάδες (n=47). στ. Η VOYAGE-1 και η VOYAGE-2 ήταν Ασιατικές περιφερειακές μελέτες. ζ. Το Glecaprevir And Pibrentasvir δεν συνιστάται για την επαναθεραπεία ασθενών με προηγούμενη έκθεση σε αναστολείς NS3/4A και/ή NS5A (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Οι τιμές HCV RNA στον ορό μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών χρησιμοποιώντας το COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test (έκδοση 2.0) της Roche με ένα κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ) 15 IU/mL (εκτός από τις SURVEYOR-1 και SURVEYOR-2 που χρησιμοποίησαν το COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) v. 2.0 της Roche με LLOQ 25 IU/mL). Η μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση (SVR12), η οποία ορίστηκε ως HCV RNA μικρότερο από LLOQ στις 12 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο σε όλες τις μελέτες για τον καθορισμό του ποσοστού ίασης του HCV.
Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία Από τους 2409 ενήλικες ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (με ή χωρίς κίρρωση) που έλαβαν θεραπεία και είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμούς πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir, η διάμεση ηλικία ήταν 53 έτη (εύρος: 19 έως 88). Το 73,3% δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία, το 26,7% είχε εμπειρία σε θεραπεία με συνδυασμό που περιέχει είτε sofosbuvir, ριμπαβιρίνη και/ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, το 40,3% είχε HCV γονότυπου 1, το 19,8% είχε HCV γονότυπου 2, το 27,8% είχε HCV γονότυπου 3, το 8,1% είχε HCV γονότυπου 4, το 3,4% είχε HCV γονότυπου 5-6, το 13,1% ήταν ≥ 65 ετών, το 56,6% ήταν άνδρες, το 6,2% ήταν μαύροι, το 12,3% είχε κίρρωση, το 4,3% είχε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου, το 20,0% είχε δείκτη μάζας σώματος τουλάχιστον 30 kg ανά m2, το 7,7% είχε HIV-1 συλλοίμωξη και το διάμεσο αρχικό επίπεδο HCV RNA ήταν 6,2 log10 IU/mL.
Πίνακας 8: SVR12 σε ενήλικες ασθενείς που είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπείαα με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, ριμπαβιρίνη και/ή sofosbuvir με λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 4, 5 και 6 που έλαβαν θεραπεία για τη συνιστώμενη διάρκεια (συγκεντρωτικά δεδομένα από ENDURANCE-1β, SURVEYOR-1, -2, και EXPEDITION-1,2β,-4 και 8)
| Γονότυπος 1 | Γονότυπος 2 | Γονότυπος 4 | Γονότυπος 5 | Γονότυπος 6 | |
|---|---|---|---|---|---|
| SVR12 σε ασθενείς χωρίς κίρρωση | |||||
| 8 εβδομάδες | 99,2% (470/474) | 98,1% (202/206) | 95,2% (59/62) | 100% (2/2) | 92,3% (12/13) |
| Έκβαση σε ασθενείς χωρίς SVR12 | |||||
| Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία (VF) | 0,2% (1/474) | 0% (0/206) | 0% (0/62) | 0% (0/2) | 0% (0/13) |
| Υποτροπήγ | 0% (0/471) | 1,0% (2/204) | 0% (0/61) | 0% (0/2) | 0% (0/13) |
| Άλλοδ | 0,6% (3/474) | 1,0% (2/206) | 4,8% (3/62) | 0% (0/2) | 7,7% (1/13) |
| SVR12 σε ασθενείς με κίρρωση | |||||
| 8 εβδομάδες | 97,8% (226/231) | 100% (26/26) | 100% (13/13) | 100% (1/1) | 100% (9/9) |
| 12 εβδομάδες | 96,8% (30/31) | 90,0% (9/10) | 100% (8/8) | 100% (1/1) | – |
| Έκβαση σε ασθενείς χωρίς SVR12 | |||||
| Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία (VF) | 0% (0/262) | 0% (0/36) | 0% (0/21) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
| Υποτροπήγ | 0,4% (1/256) | 0% (0/35) | 0% (0/20) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
| Άλλοδ | 1,9% (5/262) | 2,8% (1/36) | 0% (0/21) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
VF=ιολογική αποτυχία α. Το ποσοστό των ασθενών με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία με PRS είναι 26%, 14%, 24%, 0% και 13% για τους γονότυπους 1, 2, 4, 5 και 6, αντίστοιχα. Κανένας από τους ασθενείς με γονότυπο 5 δεν είχαν εμπειρία με PRS και 3 ασθενείς με γονότυπο 6 είχαν εμπειρία με PRS. β. Περιλαμβάνει το σύνολο των 154 ασθενών που έχουν συλλοίμωξη με HIV-1 στην ENDURANCE-1 και EXPEDITION-2 οι οποίοι έλαβαν την συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας. γ. Η υποτροπή ορίζεται ως HCV RNA ≥ LLOQ μετά από ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας μεταξύ εκείνων που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία. δ. Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, απώλειας κατά την παρακολούθηση, ή απόσυρσης του ασθενούς.
Από τους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1-, 2-, 4-, 5- ή 6- με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που εντάχθηκαν στη μελέτη EXPEDITION-4, το 97,8% (91/93) πέτυχε SVR12 χωρίς ιολογικές αποτυχίες.
Κλινική μελέτη σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 5 ή 6 Η ENDURANCE-5,6 ήταν μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη σε 84 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HCV γονοτύπου 5 (N = 23) ή 6 (N = 61) οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (ΤΝ) ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμούς πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir (ΤΕ-PRS). Οι ασθενείς χωρίς κίρρωση έλαβαν Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες και οι ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση έλαβαν Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες. Από τους 84 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 59 έτη (εύρος 24-79), το 27% είχε HCV γονότυπο 5, το 73% είχε HCV γονότυπο 6, το 54% ήταν γυναίκες, το 30% ήταν Λευκοί, το 68% ήταν Ασιάτες, το 90% ήταν HCV TN, το 11% είχε αντιρροπούμενη κίρρωση.
To συνολικό ποσοστό SVR12 ήταν 97,6% (82/84). Το ποσοστό SVR12 ήταν 95,7% (22/23) για τους ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου 5 και 98,4% (60/61) για τους ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου 6. Ένας ασθενής με λοίμωξη γονοτύπου 5 χωρίς κίρρωση, ο οποίος δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία, παρουσίασε υποτροπή και ένας ασθενής με λοίμωξη γονοτύπου 6 με αντιρροπούμενη κίρρωση, ο οποίος δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία, παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία.
Ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 4, 5 ή 6 με κίρρωση που έλαβαν 8 εβδομάδες Glecaprevir And Pibrentasvir Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Glecaprevir And Pibrentasvir χορηγούμενου για 8 εβδομάδες σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου 1, 2, 4, 5 ή 6 με αντιρροπούμενη κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία αξιολογήθηκε σε μια μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη (EXPEDITION-8). Στους 280 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν τα 60 έτη (εύρος: 34 έως 88), το 81,8% είχε HCV λοίμωξη γονοτύπου 1, το 10% είχε HCV λοίμωξη γονοτύπου 2, το 4,6% είχε HCV λοίμωξη γονοτύπου 4, το 0,4% είχε HCV λοίμωξη γονοτύπου 5, το 3,2% HCV λοίμωξη γονοτύπου 6, το 60% ήταν άνδρες, το 9,6% ήταν Μαύροι.
To συνολικό ποσοστό SVR12 ήταν 98,2% (275/280). Δεν υπήρξαν ιολογικές αποτυχίες.
Ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 Η αποτελεσματικότητα του Glecaprevir And Pibrentasvir σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 3 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμούς πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir, παρουσιάστηκε στις κλινικές μελέτες ENDURANCE-3 (ενήλικες χωρίς κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία), EXPEDITION-8 (ενήλικες με κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία), και SURVEYOR-2 Μέρος 3 (ενήλικες με ή χωρίς κίρρωση και/ή που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία).
Η ENDURANCE-3 ήταν μια μερικώς τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) είτε σε Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες είτε στον συνδυασμό sofosbuvir με daclatasvir για 12 εβδομάδες. Στη συνέχεια η μελέτη περιέλαβε ένα τρίτο σκέλος (το οποίο δεν ήταν τυχαιοποιημένο) με Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες. Η EXPEDITION-8 ήταν μια μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη με χορήγηση Glecaprevir And Pibrentasvir για 8 εβδομάδες, σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση και λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Το Μέρος 3 της SURVEYOR-2 ήταν μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του Glecaprevir And Pibrentasvir χορηγούμενο για 16 εβδομάδες σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 χωρίς κίρρωση και με αντιρροπούμενη κίρρωση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Μεταξύ των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, το 46% (42/91) δεν ανταποκρίθηκε σε προηγούμενη αγωγή που περιλάμβανε sofosbuvir.
Πίνακας 9: SVR12 σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 χωρίς κίρρωση που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (ENDURANCE-3)
| SVR | Glecaprevir And Pibrentasvir 8 εβδομάδες (N=157) | Glecaprevir And Pibrentasvir 12 εβδομάδες (N=233) | SOF+DCV 12 εβδομάδες (N=115) |
|---|---|---|---|
| 94,9% (149/157) | 95,3% (222/233) | 96,5% (111/115) | |
| Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12 | |||
| Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία | 0,6% (1/157) | 0,4% (1/233) | 0% (0/115) |
| Υποτροπή α | 3,3% (5/150) | 1,4% (3/222) | 0,9% (1/114) |
| Άλλο β | 1,3% (2/157) | 3,0% (7/233) | 2,6% (3/115) |
α. Η υποτροπή ορίζεται ως HCV RNA ≥ LLOQ μετά από ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας μεταξύ εκείνων που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία. β. Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, απώλειας κατά την παρακολούθηση, ή απόσυρσης του ασθενούς.
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση μη κιρρωτικών ενήλικων ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων δεδομένων Φάσης 2 και 3) όπου η SVR12 αξιολογήθηκε σύμφωνα με την παρουσία της αρχικής A30K, επιτεύχθηκε αριθμητικά χαμηλότερο ποσοστό SVR12 σε ασθενείς με Α30Κ που έλαβαν θεραπεία για 8 εβδομάδες σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν θεραπεία για 12 εβδομάδες [78% (14/18) έναντι 93% (13/14)].
Πίνακας 10: SVR12 σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 με ή χωρίς κίρρωση (SURVEYOR-2 Μέρος 3 και EXPEDITION-8)
| Ασθενείς με κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία Glecaprevir And Pibrentasvir 8 εβδομάδες (N=63) | Ασθενείς με κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία Glecaprevir And Pibrentasvir 12 εβδομάδες (N=40) | Ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία Glecaprevir And Pibrentasvir 16 εβδομάδες (N=69) | |
|---|---|---|---|
| SVR | 95,2% (60/63) | 97,5% (39/40) | 95,7% (66/69) |
| Έκβαση σε ασθενείς χωρίς SVR12 | |||
| Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία | 0% (0/63) | 0% (0/40) | 1,4% (1/69) |
| Υποτροπή α | 1,6% (1/62) | 0% (0/39) | 2,9% (2/68) |
| Άλλο β | 3,2% (2/63) | 2,5% (1/40) | 0% (0/69) |
| SVR σε κατάσταση κίρρωσης | |||
| Χωρίς κίρρωση | NA | NA | 95,5% (21/22) |
| Με κίρρωση | 95,2% (60/63) | 97,5% (39/40) | 95,7% (45/47) |
α. Η υποτροπή ορίζεται ως HCV RNA ≥ LLOQ μετά από ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας μεταξύ εκείνων που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία. β. Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, απώλειας κατά την παρακολούθηση, ή απόσυρσης του ασθενούς.
Από τους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που εντάχθηκαν στη μελέτη EXPEDITION-4, το 100% (11/11) πέτυχε SVR12.
Ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3b Ο γονότυπος 3b είναι ένας υπότυπος που αναφέρθηκε σε σχετικά μικρό αριθμό ασθενών που έχουν μολυνθεί από HCV στην Κίνα και σε λίγες χώρες της Νότιας και της Νοτιοανατολικής Ασίας, αλλά σπάνια εκτός αυτής της περιοχής. Οι μελέτες VOYAGE-1 και VOYAGE-2 διεξήχθησαν στην Κίνα, τη Σιγκαπούρη και τη Νότια Κορέα σε γονότυπους HCV 1-6 σε ενήλικες ασθενείς χωρίς κίρρωση (VOYAGE-1) ή με αντιρροπούμενη κίρρωση (VOYAGE-2) που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (ΤΝ) ή που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τους συνδυασμούς ιντερφερόνης, πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir (TE-PRS). Όλοι οι ασθενείς χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση έλαβαν 8 ή 12 εβδομάδες Glecaprevir And Pibrentasvir, αντίστοιχα, εκτός των ασθενών γονοτύπου 3 ΤΕ-PRS που έλαβαν 16 εβδομάδες Glecaprevir And Pibrentasvir. Τα συνολικά ποσοστά SVR12 ήταν 97,2% (352/362) και 99,4% (159/160) στην VOYAGE-1 και στην VOYAGE-2, αντίστοιχα.
Στους ασθενείς γονοτύπου 3b χωρίς κίρρωση παρατηρήθηκε ένα αριθμητικά χαμηλότερο ποσοστό SVR12 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) για ασθενείς TN και 50% (2/4) για ασθενείς TE-PRS) σε σύγκριση με τους ασθενείς γονοτύπου 3a χωρίς κίρρωση (92,9% (13/14)). Τρεις ασθενείς γονοτύπου 3b TN παρουσίασαν υποτροπή και δύο ασθενείς γονοτύπου 3b TE-PRS παρουσίασαν ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία. Μεταξύ των ασθενών με αντιρροπούμενη κίρρωση, το συνολικό ποσοστό SVR12 για τους ασθενείς που είχαν μολυνθεί με ιό γονοτύπου 3b ήταν 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) για ασθενείς TN και 100% (1/1) για ασθενείς TE-PRS] και 100% (6/6) για τους ασθενείς που είχαν μολυνθεί με ιό γονοτύπου 3a. Ένας ασθενής γονοτύπου 3b TN παρουσίασε υποτροπή.
Το συνολικό ποσοστό SVR12 από κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση χωρίς προηγούμενη θεραπεία ή με προηγούμενη θεραπεία Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (ΤΝ) ή που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τους συνδυασμούς ιντερφερόνης, πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir (TE-PRS) που έλαβαν τη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας, συνολικό ποσοστό 97,5% (1395/1431) πέτυχε SVR12 ενώ το 0,2% (3/1431) παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία και το 0,9% (12/1407) παρουσίασε υποτροπή μετά τη θεραπεία.
Σε ΤΝ ή ΤΕ-PRS ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας, το 97,1% (431/444) πέτυχε SVR12 (μεταξύ των οποίων το 97,7% [335/343] των ΤΝ ασθενών πέτυχε SVR12), ενώ το 0,2% (1/444) παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία και το 0,9% (4/434) παρουσίασε υποτροπή μετά τη θεραπεία.
Σε ΤΝ ασθενείς χωρίς κίρρωση οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας των 8 εβδομάδων,το 97,5% (749/768) πέτυχε SVR12, ενώ το 0,1% (1/768) παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία και το 0,7% (5/755) παρουσίασε υποτροπή μετά τη θεραπεία.
Σε TE-PRS ασθενείς χωρίς κίρρωση οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας, το 98,2% (215/219) πέτυχε SVR12, ενώ το 0,5% (1/219) παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία και το 1,4% (3/218) παρουσίασε υποτροπή μετά τη θεραπεία.
Η παρουσία HIV-1 συλλοίμωξης δεν επηρέασε την αποτελεσματικότητα. Tο ποσοστό SVR12 σε ΤΝ ή TE-PRS ασθενείς με HCV/HIV-1 συλλοίμωξη οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για 8 ή 12 εβδομάδες (χωρίς κίρρωση και με αντιρροπούμενη κίρρωση αντίστοιχα) ήταν 98,2% (165/168) από την ENDURANCE-1 και EXPEDITION-2. Ένας ασθενής παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία (0,6%, 1/168) και κανένας δεν παρουσίασε υποτροπή μετά τη θεραπεία (0%, 0/166).
Κλινική μελέτη σε λήπτες ηπατικού ή νεφρικού μοσχεύματος Η MAGELLAN-2 ήταν μια μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη σε 100 ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος ή νεφρού με χρόνια λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1-6 χωρίς κίρρωση και που έλαβαν Glecaprevir And Pibrentasvir για 12 εβδομάδες. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς που είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, ριμπαβιρίνη και/ή sofosbuvir με την εξαίρεση όλων των ασθενών Γονοτύπου 3 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία.
Από τους 100 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος: 39 έως 78). Το 57% είχε HCV γονότυπου 1, το 13% είχε HCV γονότυπου 2, το 24% είχε HCV γονότυπου 3, το 4% είχε HCV γονότυπου 4, το 2% είχε HCV γονότυπου 6. Το 75% ήταν άνδρες. Το 8% ήταν μαύροι. Το 66% δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Κανένας δεν είχε κίρρωση και το 80% είχαν αρχικό στάδιο ίνωσης F0 ή F1. Το 80% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και το 20% σε μεταμόσχευση νεφρού. Επιτρεπτά ανοσοκατασταλτικά για συγχορήγηση ήταν η κυκλοσπορίνη ≤100 mg/ημέρα, το τακρόλιμους, το σιρόλιμους, το εβερόλιμους, η αζαθειοπρίνη, το μυκοφαινολικό οξύ, η πρεδνιζόνη, και η πρεδνιζολόνη.
Το συνολικό ποσοστό SVR12 σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήταν 98,0% (98/100). Παρατηρήθηκε μία υποτροπή και καμία ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία.
Κλινική μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η EXPEDITION-5 ήταν μία ανοικτού σχεδιασμού μελέτη σε 101 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1-6 χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση και χρόνια νεφρική νόσο (CKD) Σταδίου 3β, 4, ή 5. Οι ασθενείς είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμούς πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir και έλαβαν Glecaprevir And Pibrentasvir για 8, 12, ή 16 εβδομάδες σύμφωνα με την εγκεκριμένη διάρκεια θεραπείας.
Από τους 101 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος: 32-87). Το 53% είχε HCV γονοτύπου 1, το 27% είχε HCV γονοτύπου 2, το 15% είχε HCV γονοτύπου 3, το 4% είχε HCV γονοτύπου 4. Το 59% ήταν άνδρες. Το 73% ήταν λευκοί. Το 80% δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Το 13% είχε κίρρωση και το 65% είχε αρχικό στάδιο ίνωσης F0 ή F1. Το 7% ήταν CKD σταδίου 3β, το 17% ήταν CKD σταδίου 4, και το 76% ήταν CKD σταδίου 5 (όλοι σε αιμοδιύλιση). 84 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 8 εβδομάδες, 13 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 12 εβδομάδες, και 4 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 16 εβδομάδες.
Το συνολικό ποσοστό SVR12 ήταν 97% (98/101). Δεν παρουσιάστηκε καμία ιολογική αποτυχία.
Διάρκεια μακροχρόνιας ιολογικής ανταπόκρισης Σε μια μελέτη μακροπρόθεσμης παρακολούθησης (M13-576), 99,5% (374/376) των ενήλικων ασθενών που είχαν επιτύχει SVR12 σε προηγούμενες κλινικές μελέτες του Glecaprevir And Pibrentasvir διατήρησαν την SVR έως την τελευταία επίσκεψη παρακολούθησής τους (διάμεση διάρκεια παρακολούθησης: 35,5 μήνες): 100%, 99,6% και 95,8% των ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία Glecaprevir And Pibrentasvir διάρκειας 8, 12 και 16 εβδομάδων, αντίστοιχα. Από τους 2 ασθενείς που δεν διατήρησαν την SVR, ο 1 εμφάνισε όψιμη υποτροπή 390 ημέρες μετά τη θεραπεία με Glecaprevir And Pibrentasvir και ο άλλος εμφάνισε επαναλοίμωξη με διαφορετικό γονότυπο HCV.
Ηλικιωμένοι Οι κλινικές μελέτες του Glecaprevir And Pibrentasvir περιελάμβαναν 328 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (13,8% του συνολικού αριθμού των ασθενών). Τα ποσοστά ανταπόκρισης που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών ήταν παρόμοια με εκείνα των ασθενών ηλικίας < 65 ετών, μεταξύ των ομάδων θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η DORA (Μέρος 1) ήταν μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε έφηβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών έως και κάτω των 18 ετών που έλαβαν θεραπεία Glecaprevir And Pibrentasvir 300 mg/120 mg (τρία των 100 mg/40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) για 8, ή 16 εβδομάδες. Στην DORA (Μέρος 1) εντάχθηκαν 47 ασθενείς. Η διάμεση ηλικία ήταν 14 έτη (εύρος: 12 έως 17). Το 79% είχε HCV γονότυπου 1, το 6% είχε HCV γονότυπου 2, το 9% είχε HCV γονότυπου 3, το 6% είχε HCV γονότυπου 4. Το 55% ήταν γυναίκες. Το 11% ήταν μαύροι. Το 77% δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, το 23% είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη. Το 4% είχε HIV-συλλοίμωξη. Κανένας δεν είχε κίρρωση. Το μέσο βάρος ήταν 59 kg (εύρος: 32 έως 109 kg).
Το συνολικό ποσοστό SVR12 ήταν 100% (47/47). Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε ιολογική αποτυχία.
Παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των επικαλυμμένων κοκκίων Glecaprevir And Pibrentasvir για δεδομένα από την κλινική μελέτης DORA Μέρος 2 όπου αξιολογήθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσολογίας των κοκκίων Glecaprevir And Pibrentasvir για 8, 12 ή 16 εβδομάδες με βάση το σωματικό βάρος σε 80 παιδιά ηλικίας 3 ετών έως κάτω των 12 ετών.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των συστατικών του Glecaprevir And Pibrentasvir παρέχονται στον Πίνακα 11.
Πίνακας 11: Φαρμακοκινητικές ιδιότητες των συστατικών του Glecaprevir And Pibrentasvir σε υγιή ενήλικα άτομα
| Glecaprevir | Pibrentasvir | |
|---|---|---|
| Απορρόφηση | ||
| Tmax (h)α | 5,0 | 5,0 |
| Επίδραση της τροφής (σε σχέση με τη νηστεία)β | ↑ 83-163% | ↑ 40-53% |
| Κατανομή | ||
| % σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο | 97,5 | >99,9 |
| Αναλογία αίματος προς πλάσμα | 0,57 | 0,62 |
| Βιομετασχηματισμός | ||
| Βιομετασχηματισμός | δευτερογενής | καμία |
| Αποβολή | ||
| Κύρια οδός αποβολής | Απέκκριση διά της χολής | Απέκκριση διά της χολής |
| t1/2 (h) στη σταθερή κατάσταση | 6-9 | 23 - 29 |
| % της δόσης που εκκρίνεται στα ούραγ | 0,7 | 0 |
| % της δόσης που εκκρίνεται στα κόπραναγ | 92,1δ | 96,6 |
| Μεταφορά | ||
| Υπόστρωμα του μεταφορέα | P-gp, BCRP και OATP1B1/3 | P-gp και όχι εξαιρουμένου του BCRP |
α. Διάμεση τιμή Tmax έπειτα από μονές δόσεις glecaprevir και pibrentasvir σε υγιή άτομα. β. Μέση συστηματική έκθεση με μέτρια έως πολύ λιπαρά γεύματα. γ. Χορήγηση εφάπαξ δόσης [14C]glecaprevir ή [14C]pibrentasvir σε μελέτες ισοζυγίου μάζας. δ. Οι οξειδωτικοί μεταβολίτες ή τα υποπροϊόντα τους ήταν το 26% της ραδιενεργού δόσης. Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολίτες glecaprevir στο πλάσμα.
Σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από ηπατίτιδα C χωρίς κίρρωση, μετά από 3 ημέρες μονοθεραπείας είτε με glecaprevir 300 mg ημερησίως (N = 6) είτε με pibrentasvir 120 mg ημερησίως (N = 8), οι τιμές γεωμετρικών μέσων AUC24 ήταν 13 600 ng∙h/mL για το glecaprevir και 459 ng∙h/mL για το pibrentasvir. Η εκτίμηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων με τη χρήση πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντέλων έχει εγγενή αβεβαιότητα λόγω της μη γραμμικότητας της δόσης και της αλληλεπίδρασης μεταξύ του glecaprevir και του pibrentasvir. Με βάση τα πληθυσμιακά φαρμακοκινητικά μοντέλα για το Glecaprevir And Pibrentasvir σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, οι τιμές AUC24 σταθερής κατάστασης για το glecaprevir και το pibrentasvir ήταν 4 800 και 1 430 ng h/mL σε άτομα χωρίς κίρρωση (N = 1 804) και 10500 και 1 530 ng·h/mL σε άτομα με κίρρωση (N = 280) αντίστοιχα. Σε σχέση με τα υγιή άτομα (N = 230), οι εκτιμήσεις πληθυσμού για την AUC24,ss ήταν παρόμοιες (διαφορά 10%) για το glecaprevir και 34% χαμηλότερες για το pibrentasvir σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV χωρίς κίρρωση.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η AUC του glecaprevir αυξήθηκε με τρόπο μεγαλύτερο από ανάλογο της δόσης (1 200 mg QD είχε 516 φορές υψηλότερη έκθεση από 200 mg QD) η οποία μπορεί να σχετίζεται με τον κορεσμό των μεταφορέων πρόσληψης και εκροής.
Η AUC του pibrentasvir αυξήθηκε με τρόπο μεγαλύτερο από ανάλογο της δόσης σε δόσεις μέχρι 120 mg (αύξηση της έκθεσης μεγαλύτερη από 10 φορές σε 120 mg QD σε σύγκριση με 30 mg QD), αλλά παρουσίασε γραμμική φαρμακοκινητική σε δόσεις ≥ 120 mg. Η μη γραμμική αύξηση της έκθεσης <120 mg μπορεί να σχετίζεται με τον κορεσμό των μεταφορέων εκροής.
Η βιοδιαθεσιμότητα του pibrentasvir όταν συγχορηγείται με glecaprevir είναι 3πλάσια από όταν χορηγείται το pibrentasvir μόνο του. Το glecaprevir επηρεάζεται σε μικρότερο βαθμό από τη συγχορήγηση με το pibrentasvir.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς
Φυλή/εθνικότητα Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Glecaprevir And Pibrentasvir με βάση τη φυλή ή την εθνικότητα.
Φύλο/βάρος Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Glecaprevir And Pibrentasvir με βάση το φύλο ή το σωματικό βάρος ≥ 45 kg.
Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Glecaprevir And Pibrentasvir σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV έδειξε ότι στο ηλικιακό εύρος (12 έως 88 ετών) που αναλύθηκε, η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε glecaprevir ή pibrentasvir.
Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Glecaprevir And Pibrentasvir σε παιδιά ηλικίας 12 ετών και άνω ή βάρους τουλάχιστον 45kg. Οι εκθέσεις σε glecaprevir και pibrentasvir σε εφήβους ηλικίας 12 έως <18 ετών ήταν συγκρίσιμες με εκείνες των ενηλίκων από τις Φάσης 2/3 μελέτες.
Tο Glecaprevir And Pibrentasvir διατίθεται σε σκευάσματα κοκκίων για παιδιά ηλικίας 3 ετών έως κάτω των 12 ετών και βάρους 12 kg έως και λιγότερο 45 kg και χορηγούνται με βάση το σωματικό βάρος. Παιδιά βάρους 45 kg και άνω πρέπει να χρησιμοποιούν τα σκευάσματα των δισκίων. Επειδή τα σκευάσματα έχουν διαφορετικό φαρμακοκινητικό προφίλ, τα δισκία και τα επικαλυμμένα κοκκία δεν είναι εναλλάξιμα. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των glecaprevir και pibrentasvir δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά ηλικίας <3 ετών ή βάρους κάτω των 12 kg.
Νεφρική δυσλειτουργία Οι AUC των glecaprevir και pibrentasvir αυξήθηκαν ≤ 56% σε ασθενείς με ήπια, μέτρια, σοβαρή ή τελικού σταδίου νεφρική δυσλειτουργία που δεν είχαν λοίμωξη HCV και δεν υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι AUC των glecaprevir και pibrentasvir ήταν παρόμοιες με και χωρίς αιμοδιύλιση (διαφορά ≤ 18%) σε εξαρτώμενους από την αιμοδιύλιση ασθενείς που δεν είχαν λοίμωξη από τον HCV. Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση ασθενών με λοίμωξη από τον HCV, παρατηρήθηκαν τιμές AUC του glecaprevir 86% υψηλότερες και του pibrentasvir 54% υψηλότερες σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, με ή χωρίς αιμοδιύλιση, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Μεγαλύτερες αυξήσεις μπορούν να αναμένονται όταν λαμβάνεται υπόψη η μη δεσμευμένη συγκέντρωση. Συνολικά, οι μεταβολές στις εκθέσεις του Glecaprevir And Pibrentasvir σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV με νεφρική δυσλειτουργία με ή χωρίς αιμοδιύλιση δεν ήταν κλινικά σημαντικές.
Ηπατική δυσλειτουργία Στην κλινική δόση, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που δεν είχαν λοίμωξη HCV, η AUC του glecaprevir ήταν 33% υψηλότερη σε ασθενείς με Child-Pugh A, 100% υψηλότερη σε ασθενείς με Child-Pugh Β και αυξημένη κατά 11 φορές σε ασθενείς με Child-Pugh C. Η AUC του pibrentasvir ήταν παρόμοια σε ασθενείς με Child-Pugh A, 26% υψηλότερη σε ασθενείς με Child-Pugh Β και 114% υψηλότερη σε ασθενείς με Child-Pugh C. Μεγαλύτερες αυξήσεις μπορούν να αναμένονται όταν λαμβάνεται υπόψη η μη δεσμευμένη συγκέντρωση. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι μετά από χορήγηση Glecaprevir And Pibrentasvir σε ασθενείς με λοίμωξη HCV με αντιρροπούμενη κίρρωση, η έκθεση του glecaprevir ήταν περίπου 2πλάσια και η έκθεση σε pibrentasvir ήταν παρόμοια σε σχέση με μη-κιρρωτικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV. Ο μηχανισμός για τις διαφορές μεταξύ της έκθεσης του glecaprevir σε χρόνιους ασθενείς με ηπατίτιδα C με ή χωρίς κίρρωση είναι άγνωστος.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Γλυκόζη αίματος | glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης | στενά, ιδίως τους πρώτους 3 μήνες | Διαβητικοί ασθενείς οι οποίοι ξεκινούν θεραπεία με αντιιϊκά άμεσης δράσης |
| Έλεγχος ηπατίτιδας Β (HBV) | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | πριν από την έναρξη της θεραπείας | — |