ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AP57 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR

Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.

Εμπορικά Ονόματα

MAVIRET

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Η θεραπεία με το Maviret πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από έναν γιατρό έμπειρο στη διαχείριση ασθενών με λοίμωξη από τον HCV. Δοσολογία Ενήλικες, έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω ή παιδιά βάρους τουλάχιστον 45 kg Η συνιστώμενη δόση του Maviret είναι 300 mg/120 mg, τρία δισκία των 100 mg/40 mg λαμβανόμενα από του στόματος, άπαξ ημερησίως ταυτόχρονα με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας με Maviret για ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6 με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (με ή χωρίς κίρρωση) παρέχεται στον Πίνακα 1 και στον Πίνακα 2. Πίνακας 1: Συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας με Maviret για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τον HCV Γονότυπος Γονότυπος 1, 2, 3, 4, 5, 6 Συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας Χωρίς κίρρωση Με κίρρωση 8 εβδομάδες 8 εβδομάδες 2 Πίνακας 2: Συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας με Maviret για ασθενείς που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με peg-IFN + ριμπαβιρίνη +/- sofosbuvir ή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη Γονότυπος Συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας Χωρίς κίρρωση Με κίρρωση Γονότυπος 1, 2, 4-6 8 εβδομάδες 12 εβδομάδες Γονότυπος 3 16 εβδομάδες 16 εβδομάδες Για ασθενείς που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα NS3/4A και/ή NS5A, βλέπε παράγραφο 4.4. Παραληφθείσες δόσεις Σε περίπτωση που παραλειφθεί μία δόση Maviret, η συνταγογραφηθείσα δόση μπορεί να ληφθεί έως 18 ώρες μετά την ώρα που επρόκειτο να ληφθεί. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 18 ώρες από τότε που το Maviret λαμβάνεται συνήθως, η παραλειφθείσα δόση δεν πρέπει να ληφθεί και ο ασθενής πρέπει να πάρει την επόμενη δόση σύμφωνα με το σύνηθες δοσολογικό σχήμα. Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να μη λαμβάνουν διπλή δόση. Σε περίπτωση εμέτου εντός 3 ωρών από τη λήψη της δόσης, μπορεί να ληφθεί μια επιπλέον δόση Maviret. Σε περίπτωση εμέτου σε περισσότερες από 3 ώρες μετά τη λήψη της δόσης, δεν είναι αναγκαία η λήψη μιας επιπλέον δόσης Maviret. Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Maviret για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Maviret σε ασθενείς με οποιοδήποτε βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Maviret σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A). To Maviret δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ChildPugh Β) και αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Λήπτες ηπατικού ή νεφρικού μοσχεύματος Σε λήπτες ηπατικού ή νεφρικού μοσχεύματος με ή χωρίς κίρρωση (βλέπε παράγραφο 5.1) έχει αξιολογηθεί και συνιστάται θεραπεία διάρκειας 12 εβδομάδων. Σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με peg-IFN + ριμπαβιρίνη +/- sofosbuvir ή με sofosbuvir + ριμπαβιρίνη πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μιας θεραπείας διάρκειας 16 εβδομάδων. Ασθενείς με HIV-1 συλλοίμωξη Ακολουθήστε τις συστάσεις δοσολογίας στους Πίνακες 1 και 2. Για συστάσεις δοσολογίας με τους HIV αντιιϊκούς παράγοντες, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Maviret σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών ή κάτω των 12 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. 3 Το σκεύασμα επικαλυμμένων κοκκίων Maviret προορίζεται για παιδιά ηλικίας 3 ετών έως κάτω των 12 ετών που ζυγίζουν 12 kg έως κάτω των 45 kg. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των επικαλυμμένων κοκκίων Maviret σε φακελίσκο για δοσολογικές οδηγίες βάση του σωματικού βάρους. Επειδή τα σκευάσματα έχουν διαφορετικό φαρμακοκινητικό προφίλ, τα δισκία και τα επικαλυμμένα κοκκία δεν είναι εναλλάξιμα. Ως εκ τούτου, απαιτείται πλήρης κύκλος θεραπείας με το ίδιο σκεύασμα (βλέπε παράγραφο 5.2). Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα, με τροφή και να μην μασούν, θρυμματίζουν ή σπάνε τα δισκία καθώς μπορεί να μεταβληθεί η βιοδιαθεσιμότητα των παραγόντων (βλέπε παράγραφο 5.2).

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν αταζαναβίρη, ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, dabigatran etexilate, προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, ισχυρούς επαγωγείς των P-gp και CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, St. John’s wort (Hypericum perforatum - βαλσαμόχορτο), φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη και πριμιδόνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Eπανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β Περιστατικά επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), μερικά από τα οποία είχαν ως αποτέλεσμα τον θάνατο, έχουν αναφερθεί στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με αμέσως δρώντες αντιιϊκούς παράγοντες. Πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη διατρέχουν κίνδυνο επανενεργοποίησης της HBV και κατά συνέπεια πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Ηπατική δυσλειτουργία To Maviret δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-B) και αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2). Ασθενείς που έχουν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα NS5A και/ή NS3/4A Στις μελέτες MAGELLAN-1 και B16-439 μελετήθηκαν ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου 1 (και ένας πολύ περιορισμένος αριθμός ασθενών με λοίμωξη γονοτύπου 4) με προηγούμενη αποτυχία σε σχήματα που μπορούν να προσδώσουν αντοχή στο glecaprevir/pibrentasvir (παράγραφος 5.1). Ο κίνδυνος αποτυχίας ήταν, όπως αναμενόταν, υψηλότερος σε εκείνους που εκτέθηκαν και στις δύο κατηγορίες. Δεν έχει τεκμηριωθεί προγνωστικός αλγόριθμος αντοχής για τον κίνδυνο αποτυχίας με βάση την αρχική αντοχή. Ένα γενικό εύρημα στους ασθενείς που απέτυχαν σε επαναθεραπεία με glecaprevir/pibrentasvir στη MAGELLAN-1 ήταν η συσσώρευση αντοχής και στις δύο κατηγορίες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα επαναθεραπείας για ασθενείς που έχουν μολυνθεί με γονότυπους 4 2, 3, 5 ή 6. Το Maviret δεν συνιστάται για την επαναθεραπεία ασθενών με προηγούμενη έκθεση σε αναστολείς NS3/4A και/ή NS5A. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Η συγχορήγηση δεν συνιστάται με διάφορα φαρμακευτικά προϊόντα όπως περιγράφεται λεπτομερώς στην παράγραφο 4.5. Χρήση σε διαβητικούς ασθενείς Μετά την έναρξη της θεραπείας της HCV με αντιιικά άμεσης δράσης,οι διαβητικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν βελτιωμένο έλεγχο της γλυκόζης, με πιθανότητα εμφάνισης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας. Τα επίπεδα γλυκόζης των διαβητικών ασθενών οι οποίοι ξεκινούν θεραπεία με αντιιϊκά άμεσης δράσης πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδίως τους πρώτους 3 μήνες, και, αν χρειαστεί, να τροποποιούνται τα αντιδιαβητικά φάρμακά τους. Ο ιατρός που έχει αναλάβει την αντιδιαβητική θεραπεία του ασθενούς πρέπει να ενημερώνεται για την έναρξη της θεραπείας με αντιιϊκά άμεσης δράσης. Λακτόζη To Maviret περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Πιθανότητα το Maviret να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Το glecaprevir και το pibrentasvir είναι αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) και του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1/3. Η συγχορήγηση με Maviret μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα των P-gp (π.χ. dabigatran etexilate, διγοξίνη), BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη) ή OATP1B1/3 (π.χ. ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, σιμβαστατίνη). Ανατρέξτε στον Πίνακα 3 για ειδικές συστάσεις σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις με ευαίσθητα υποστρώματα των P-gp, BCRP και OATP1B1/3. Για άλλα υποστρώματα των P-gp, BCRP ή OATP1B1/3, ενδέχεται να απαιτείται ρύθμιση της δόσης. Το glecaprevir και το pibrentasvir είναι ασθενείς αναστολείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3Α και της ουριδινο γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης (UGT) 1A1 in vivo. Κλινικά σημαντικές αυξήσεις στην έκθεση δεν παρατηρήθηκαν για ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A (μιδαζολάμη, φελοδιπίνη) ή UGT1A1 (ραλτεγκραβίρη) όταν χορηγήθηκαν με το Maviret. Τόσο το glecaprevir όσο και το pibrentasvir αναστέλλουν την αντλία εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP) in vitro. Δεν αναμένεται σημαντική αναστολή των CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ή MATE2K. 5 Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), επειδή η ηπατική λειτουργία ενδέχεται να μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Maviret. Πιθανότητα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα να επηρεάσουν το Maviret Χρήση μαζί με ισχυρούς επαγωγείς των P-gp/CYP3A Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς της P-gp και του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, St. John’s wort (Hypericum perforatum - βαλσαμόχορτο), φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη και πριμιδόνη) θα μπορούσαν να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις των glecaprevir ή pibrentasvir στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Maviret ή απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης. Η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Maviret αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση του Maviret με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι επαγωγείς των Pgp/CYP3A μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των glecaprevir και pibrentasvir στο πλάσμα (π.χ. οξκαρβαζεπίνη, εσλικαρβαζεπίνη, lumacaftor, crizotinib). Δεν συνιστάται συγχορήγηση μέτριων επαγωγέων (βλέπε παράγραφο 4.4). Τα glecaprevir και pibrentasvir είναι υποστρώματα των μεταφορέων εκροής P-gp και BCRP. Το glecaprevir είναι επίσης υπόστρωμα των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης OATP1B1/3. Η συγχορήγηση του Maviret με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την P-gp και την BCRP (π.χ. κυκλοσπορίνη, cobicistat, δρονεδαρόνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη) μπορεί να επιβραδύνει την αποβολή των glecaprevir και pibrentasvir και έτσι να αυξηθεί η έκθεση στο πλάσμα των αντιιϊκών φαρμάκων. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το OATP1B1/3 (π.χ. elvitegravir, κυκλοσπορίνη, δαρουναβίρη, λοπιναβίρη) αυξάνουν τις συστηματικές συγκεντρώσεις του glecaprevir. Καθιερωμένες και άλλες δυνητικές αλληλεπιδράσεις µε φαρµακευτικά προϊόντα Ο Πίνακας 3 παρέχει την επίδραση του Μέσου Λόγου των Ελαχίστων Τετραγώνων (90% Διάστημα Εμπιστοσύνης) στη συγκέντρωση του Maviret και κάποιων κοινών συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Η κατεύθυνση του βέλους υποδεικνύει την κατεύθυνση της μεταβολής των εκθέσεων (Cmax, AUC, και Cmin) σε glecaprevir, pibrentasvir και το συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν (↑ = αύξηση (περισσότερο από 25%), ↓ = μείωση (περισσότερο από 20%), ↔ = καμία μεταβολή (ίση ή μικρότερη από 20% μείωση ή 25% αύξηση)). Αυτή η λίστα δεν είναι αποκλειστική. Όλες οι μελέτες αλληλεπίδρασης πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες. 6 Πίνακας 3: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Maviret και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Φαρμακευτικό Προϊόν ανά θεραπευτική Επίδραση στα κατηγορία/ Επίπεδα των Cmax AUC Cmin Πιθανός Φαρμακευτικ Μηχανισμός ών Προϊόντων Αλληλεπίδραση ς ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΑΣΙΝΗΣ-ΙΙ Λοσαρτάνη ↑ λοσαρτάνη 2,51 1,56 -50 mg εφάπαξ (2,00, (1,28, 3,15) 1,89) δόση ↑ καρβοξυλικό 2,18 ↔ -οξύ (1,88, λοσαρτάνης 2,53) Βαλσαρτάνη ↑ βαλσαρτάνη 1,36 1,31 -(1,17, (1,16, 80 mg εφάπαξ 1,58) 1,49) δόση (Αναστολή των OATP1B1/3) ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ Διγοξίνη ↑ διγοξίνη 0,5 mg εφάπαξ δόση (Αναστολή της P-gp) ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ Dabigatran etexilate 150 mg εφάπαξ δόση ↑ dabigatran Κλινικά σχόλια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. 1,72 (1,45, 2,04) 1,48 (1,40, 1,57)

Συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης της διγοξίνης. 2,05 (1,72, 2,44) 2,38 (2,11, 2,70)

Η συγχορήγηση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). 0,33 (0,27, 0,41) 0,50 (0,42, 0,59) 0,34 (0,28, 0,40) 0,49 (0,43, 0,55)

Η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική επίδραση του Maviret και αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). (Αναστολή της P-gp) ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ Καρβαμαζεπίνη ↓ glecaprevir 200 mg δύο φορές ημερησίως ↓ pibrentasvir (Επαγωγή των P-gp /CYP3A) Φαινυτοΐνη, Δεν έχει μελετηθεί. φαινοβαρβιτάλη, Αναμένεται: ↓ glecaprevir και ↓ pibrentasvir πριμιδόνη ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ Ριφαμπικίνη ↑ glecaprevir 6,52 8,55 600 mg εφάπαξ (5,06, (7,01, δόση 8,41) 10,4) 7

– Η συγχορήγηση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). (Αναστολή των OATP1B1/3) Ριφαμπικίνη 600 mg άπαξ ημερησίωςα ↔ pibrentasvir ↔ ↔

↓ glecaprevir 0,14 (0,11, 0,19) 0,17 (0,14, 0,20) 0,12 (0,09, 0,15) 0,13 (0,11, 0,15)

↓ pibrentasvir -(Επαγωγή των P-gp/BCRP/CYP 3A) ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΑΙΘΥΝΥΛΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗ Αιθινυλοιστραδι ↑ EE 1,31 1,28 1,38 όλη (EE)/ (1,24, (1,23, (1,25, 1,52) Νορελγεστρομίν 1,38) 1,32) η ↑ ↔ 1,44 1,45 35 µg/250 µg νορελγεστρομίν (1,34, (1,33, 1,56) άπαξ ημερησίως η 1,54) ↑ νοργεστρέλη 1,54 1,63 1,75 (1,34, (1,50, (1,62, 1,89) 1,76) 1,76) EE/ ↑ EE 1,30 1,40 1,56 Λεβονοργεστρέλ (1,18, (1,33, (1,41, 1,72) η 1,44) 1,48) 20 µg/100 µg ↑ νοργεστρέλη 1,37 1,68 1,77 άπαξ ημερησίως (1,23, (1,57, (1,58, 1,98) 1,52) 1,80) ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ St. John’s Wort Δεν έχει μελετηθεί. (Hypericum Αναμένεται: ↓ glecaprevir και ↓ pibrentasvir perforatum/ βαλσαμόχορτο) (Επαγωγή των P-gp/CYP3A) HIV-ΑΝΤΙΙΪΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Αταζαναβίρη + ↑ glecaprevir ριτοναβίρη 300/100 mg άπαξ ημερησίωςβ ↑ pibrentasvir Δαρουναβίρη + ριτοναβίρη 800/100 mg άπαξ ημερησίως ↑ glecaprevir ↔ pibrentasvir ≥4,06 (3,15, 5,23) ≥1,29 (1,15, 1,45) 3,09 (2,26, 4,20) ↔ Εφαβιρένζη/ εμτρισιταβίνη /tenofovir disoproxil fumarate 600/200/300 mg άπαξ ημερησίως ↑tenofovir ↔ ≥6,53 (5,24, 8,14) ≥1,64 (1,48, 1,82) 4,97 (3,62, 6,84) ↔ ≥14,3 (9,85, 20,7) ≥2,29 (1,95, 2,68) 8,24 (4,40, 15,4) 1,66 (1,25, 2,1) 1,38 (1,31, 1,46) 1,29 (1,23, 1,35) Η επίδραση των efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate στα glecaprevir και pibrentasvir δεν ποσοτικοποιήθηκε άμεσα σε αυτή τη μελέτη, αλλά οι εκθέσεις των glecaprevir και pibrentasvir ήταν σημαντικά χαμηλότερες από ό,τι σε ιστορικούς μάρτυρες. 8 Η συγχορήγηση του Maviret με προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου αύξησης της ALT (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με λεβονοργεστρέλη, νορεθιδρόνη ή νοργεστιμάτη ως αντισυλληπτικό προγεσταγόνο. Η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Maviret και αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση με αταζαναβίρη αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου αύξησης της ALT (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με δαρουναβίρη. Η συγχορήγηση με εφαβιρένζη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική επίδραση του Maviret και δεν συνιστάται. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με το Elvitegravir/cobi cistat/emtricitabi ne/tenofovir alafenamide (Αναστολή των P-gp, BCRP και OATP από το cobicistat, αναστολή του OATP από το elvitegravir) Λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη 400/100 mg δύο φορές ημερησίως Raltegravir 400 mg δύο φορές ημερησίως ↔ tenofovir ↔ ↔ ↔ ↑ glecaprevir 2,50 (2,08, 3,00) 3,05 (2,55, 3,64) 4,58 (3,15, 6,65) ↑ pibrentasvir ↔ 1,57 (1,39, 1,76) 1,89 (1,63, 2,19) ↑ glecaprevir 2,55 (1,84, 3,52) 1,40 (1,17, 1,67) 1,34 (0,89, 1,98) 4,38 (3,02, 6,36) 2,46 (2,07, 2,92) 1,47 (1,15, 1,87) 18,6 (10,4, 33,5) 2,64 (1,42, 4,91) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. 2,25 (1,86, 2,72) ↔

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. ↑ pibrentasvir ↑ raltegravir (Αναστολή της UGT1A1) HCV-ΑΝΤΙΙΪΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Sofosbuvir ↑ sofosbuvir 1,66 400 mg εφάπαξ (1,23, δόση 2,22) ↑ GS-331007 ↔ (Αναστολή των P-gp/BCRP) ↔ glecaprevir ↔ ↔ pibrentasvir ↔ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG-COA ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ Ατορβαστατίνη ↑ ατορβαστατίνη 22,0 10 mg άπαξ (16,4, ημερησίως 29,5) (Αναστολή των OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) Σιμβαστατίνη 5 mg άπαξ ημερησίως (Αναστολή των OATP1B1/3, Pgp, BCRP) Λοβαστατίνη 10 mg άπαξ ημερησίως tenofovir disoproxil fumarate. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. ↑ σιμβαστατίνη ↑ οξύ σιμβαστατίνης ↑ λοβαστατίνη ↔ ↔ 5,24 (4,18, 6,58) 1,85 (1,67, 2,04) ↔ ↔ 8,28 (6,06, 11,3)

1,99 (1,60, 2,48) 10,7 (7,88, 14,6) 2,32 (1,93, 2,79) 4,48 (3,11, 6,46)

↔ 1,70 (1,40, 2,06)

9 Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. Η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη και σιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. Εάν χρησιμοποιηθεί, η (Αναστολή των OATP1B1/3, Pgp, BCRP) Πραβαστατίνη 10 mg άπαξ ημερησίως (Αναστολή των OATP1B1/3) Ροσουβαστατίνη 5 mg άπαξ ημερησίως (Αναστολή των OATP1B1/3, BCRP) Φλουβαστατίνη, Πιταβαστατίνη ↑ οξύ λοβαστατίνης 5,73 (4,65, 7,07) 4,10 (3,45, 4,87)

↑ πραβαστατίνη 2,23 (1,87, 2,65) 2,30 (1,91, 2,76)

↑ ροσουβαστατίνη 5,62 (4,80, 6,59) 2,15 (1,88, 2,46)

Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: ↑ φλουβαστατίνη και ↑ πιταβαστατίνη ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ Κυκλοσπορίνη ↑ glecaprevirγ 100 mg εφάπαξ δόση ↑ pibrentasvir Κυκλοσπορίνη 400 mg εφάπαξ δόση Τακρόλιμους 1 mg εφάπαξ δόση (Αναστολή των CYP3A4 και Pgp) 1,30 (0,95, 1,78) ↔ 1,37 (1,13, 1,66) ↔ ↑ glecaprevir 4,5 (3,6, 6,1) ↑ pibrentasvir ↔ 5,08 (4,11, 6,29) 1,93 (1,78, 2,09) ↑ tacrolimus 1,50 (1,24, 1,82) ↔ ↔ ↔ glecaprevir ↔ pibrentasvir 1,45 (1,24, 1,70) ↔ ↔ 10 1,34 (1,12, 1,60) 1,26 (1,15, 1,37)

-↔ ↔ λοβαστατίνη δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση των 20 mg ημερησίως και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται. Συνιστάται προσοχή. Η δόση της πραβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως και η δόση της ροσουβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg ημερησίως. Οι αλληλεπιδράσεις με την φλουβαστατίνη και την πιταβαστατίνη είναι πιθανές και συνιστάται προσοχή κατά τον συνδυασμό. Συνιστάται χαμηλή δόση της στατίνης κατά την έναρξη της θεραπείας με DAA. Το Maviret δεν συνιστάται σε άτομα που απαιτούν σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης > 100 mg ημερησίως. Εάν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, μπορεί να ληφθεί υπόψη η χρήση εάν το όφελος αντισταθμίζει τον κίνδυνο με στενή κλινική παρακολούθηση. Ο συνδυασμός του Maviret με τακρόλιμους θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Αναμένεται αύξηση της έκθεσης στο τακρόλιμους. Επομένως, συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους και η ανάλογη προσαρμογή της δόσης. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ Ομεπραζόλη ↓ glecaprevir 0,78 20 mg άπαξ (0,60, ημερησίως 1,00) ↔ pibrentasvir ↔ (Αυξάνει την τιμή του γαστρικού pH) Ομεπραζόλη ↓ glecaprevir 0,36 40 mg άπαξ (0,21, ημερησίως (1 0,59) ώρα πριν το ↔ pibrentasvir ↔ πρωινό) Ομεπραζόλη 40 mg άπαξ ημερησίως (το βράδυ χωρίς φαγητό) ↓ glecaprevir ↔ pibrentasvir 0,54 (0,44, 0,65) ↔ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ Ανταγωνιστές Δεν έχει μελετηθεί. βιταμίνης Κ 0,71 (0,58, 0,86) ↔

0,49 (0,35, 0,68) ↔

0,51 (0,45, 0,59) ↔

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

–

Συνιστάται στενή παρακολούθηση του INR με όλους τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Αυτό οφείλεται στις μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Maviret. DAA= αμέσως δρώντα αντιιϊκά α. Η επίδραση της ριφαμπικίνης στα glecaprevir και pibrentasvir 24 ώρες μετά την τελευταία δόση ριφαμπικίνης. β. Παρουσιάζεται η επίδραση της αταζαναβίρης και της ριτοναβίρης στην πρώτη δόση των glecaprevir και pibrentasvir. γ. Οι λήπτες μοσχευμάτων με λοίμωξη από τον HCV που έλαβαν μία διάμεση δόση κυκλοσπορίνης των 100 mg ημερησίως είχαν έως 2,4 φορές μεγαλύτερη έκθεση στο glecaprevir από αυτούς που δεν έλαβαν κυκλοσπορίνη. Επιπρόσθετες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων έγιναν με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα και δεν έδειξαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με το Maviret:αβακαβίρη, αμλοδιπίνη, βουπρενορφίνη, καφεΐνη, δεξτρομεθορφάνη, ντολουτεγκραβίρη, εμτρισιταβίνη, φελοδιπίνη, λαμιβουδίνη, λαμοτριγίνη, μεθαδόνη, μιδαζολάμη, ναλοξόνη, νορεθινδρόνη ή άλλα αντισυλληπτικά που περιέχουν μόνο προγεστερόνη, ριλπιβιρίνη, tenofovir alafenamide, και τολβουταμίδη.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3 σε ενήλικα άτομα που έλαβαν θεραπεία Maviret με λοίμωξη HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6, οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (συχνότητα εμφάνισης ≥ 10%) ήταν η κεφαλαλγία και η κόπωση. Λιγότερο από το 0,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Maviret παρουσίασε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (παροδική ισχαιμικό επεισόδιο). Η αναλογία των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Maviret και οι οποίοι διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 0,1%. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ταυτοποιήθηκαν σε εγκριτικές μελέτες Φάσης 2 και 3 σε ενήλικες με λοίμωξη από τον HCV με ή χωρίς κίρρωση που έλαβαν θεραπεία με το Maviret για 8, 12 ή 16 εβδομάδες ή κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως <1 / 1 000), πολύ σπάνιες (<1 / 10 000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). 12 Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν ταυτοποιηθεί με το Maviret Συχνότητα Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Όχι συχνές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Μη γνωστές Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Συχνές Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές Ανεπιθύμητες ενέργειες αγγειοοίδημα κεφαλαλγία διάρροια, ναυτία κνησμός κόπωση εξασθένιση αύξηση ολικής χολερυθρίνης Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Η ασφάλεια του Maviret σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση) και χρόνια λοίμωξη από τον HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6 με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (με ή χωρίς κίρρωση) αξιολογήθηκε σε ενήλικες στην EXPEDITION-4 (n=104) και την EXPEDITION-5 (n=101). Στην EXPEDITION-4 οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν ο κνησμός (17%) και η κόπωση (12%) και στην EXPEDITION-5 ο κνησμός (14,9%). Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με ηπατικό ή νεφρικό μόσχευμα Η ασφάλεια του Maviret αξιολογήθηκε σε 100 ενήλικες ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος ή νεφρού και χρόνια λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1, 2, 3, 4 ή 6 χωρίς κίρρωση (MAGELLAN-2). Το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε λήπτες μοσχεύματος ήταν συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς στις μελέτες Φάσης 2 και 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ποσοστό μεγαλύτερο από ή ίσο με το 5% των ασθενών που λάμβαναν Maviret για 12 εβδομάδες ήταν η κεφαλαλγία (17%), η κόπωση (16%), η ναυτία (8%) και ο κνησμός (7%). Ασφάλεια σε ασθενείς με HIV/HCV συλλοίμωξη Το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες ασθενείς με HIV/HCV συλλοίμωξη (ENDURANCE-1 και EXPEDITION-2) ήταν συγκρίσιμo με εκείνo που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με HCV λοίμωξη μόνο. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια του Maviret σε έφηβους ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1-6 βασίστηκε σε δεδομένα από μία Φάσης 2/3 ανοικτού σχεδιασμού μελέτη σε 47 ασθενείς ηλικίας 12 έως <18 ετών που έλαβαν θεραπεία με Maviret για 8 έως 16 εβδομάδες (DORA Μέρος 1). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του Maviret σε ενήλικες. Αύξηση της χολερυθρίνης του ορού Στο 1,3% των ασθενών παρατηρήθηκαν αυξήσεις στις τιμές ολικής χολερυθρίνης τουλάχιστον διπλάσιες των ανώτατων φυσιολογικών ορίων (ULN) που σχετίζονται με την επαγόμενη από το glecaprevir αναστολή των μεταφορέων χολερυθρίνης και του μεταβολισμού. Οι αυξήσεις της χολερυθρίνης ήταν ασυμπτωματικές, παροδικές και συνήθως εμφανίζονταν νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι αυξήσεις αφορούσαν κατά κύριο λόγο την έμμεση χολερυθρίνη και δεν σχετίζονται με αυξήσεις της ALT. Άμεση υπερχολερυθριναιμία αναφέρθηκε στο 0,3% των ασθενών. 13 Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*.

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Κύηση Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (λιγότερες από 300 εκβάσεις εγκυμοσύνης) από την χρήση των glecaprevir ή pibrentasvir στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε αρουραίους/ποντικούς με glecaprevir ή pibrentasvir δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Στα κουνέλια με το glecaprevir έχει παρατηρηθεί 11 μητρική τοξικότητα που συνδέεται με απώλεια του εμβρύου, η οποία απέκλεισε την αξιολόγηση του glecaprevir σε κλινικές εκθέσεις σε αυτά τα είδη (βλέπε παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, δεν συνιστάται η χρήση του Maviret κατά την εγκυμοσύνη. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το glecaprevir ή το pibrentasvir απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση των glecaprevir και pibrentasvir στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με Maviret, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στους ανθρώπους για την επίδραση του glecaprevir και/ή του pibrentasvir στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις του glecaprevir ή του pibrentasvir στη γονιμότητα σε εκθέσεις μεγαλύτερες από τις συνιστώμενες δόσεις για τον άνθρωπο (βλέπε παράγραφο 5.3).

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιϊκά συστηματικής χορήγησης, αμέσως δρώντα αντιιϊκά, κωδικός ATC: J05AP57 Μηχανισμός δράσης Το Maviret είναι ένας συνδυασμός σταθερής δόσης δύο παν-γονοτυπικών, άμεσα δρώντων αντιιϊκών παραγόντων, του glecaprevir (αναστολέας της πρωτεάσης NS3/4A) και του pibrentasvir (αναστολέας της NS5A), που στοχεύει πολλαπλά στάδια στον κύκλο ζωής του HCV. Glecaprevir Το glecaprevir είναι ένας παν-γονοτυπικός αναστολέας της NS3/4A πρωτεάσης του HCV, η οποία είναι απαραίτητη για την πρωτεολυτική διάσπαση της πολυπρωτεΐνης που κωδικοποιείται από τον HCV (σε ώριμες μορφές των πρωτεϊνών NS3, NS4A, NS4B, NS5A και NS5B) και είναι απαραίτητη για την αντιγραφή του ιού. Pibrentasvir Το pibrentasvir είναι ένας παν-γονοτυπικός αναστολέας της NS5A του HCV, η οποία είναι απαραίτητη για την αντιγραφή του ιικού RNA και τη συγκρότηση του ιού. Ο μηχανισμός δράσης του pibrentasvir έχει χαρακτηριστεί με βάση την αντιιϊκή δράση σε κυτταρικές καλλιέργειες και μελέτες χαρτογράφησης αντοχής σε φάρμακα. Αντιιϊκή δράση Οι τιμές EC50 των glecaprevir και pibrentasvir έναντι των πλήρους μήκους ή των χιμαιρικών ρεπλικονίων που κωδικοποιούν την NS3 ή την NS5A από εργαστηριακά στελέχη παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Πίνακας 5. Δραστικότητα των glecaprevir και pibrentasvir έναντι ρεπλικονίων των HCV γονότυπων 1-6 σε κυτταρικές σειρές 14 Υπότυπος HCV 1a 1b 2a 2b 3a 4a 5a 6a NA = μη διαθέσιμο Glecaprevir EC50, nM 0,85 0,94 2,2 4,6 1,9 2,8 NA 0,86 Pibrentasvir EC50, nM 0,0018 0,0043 0,0023 0,0019 0,0021 0,0019 0,0014 0,0028 Η in vitro δραστικότητα του glecaprevir μελετήθηκε επίσης σε μια βιοχημική ανάλυση, με παρόμοια χαμηλές τιμές IC50 σε όλους τους γονότυπους. Οι τιμές EC50 των glecaprevir και pibrentasvir έναντι χιμαιρικών ρεπλικονίων που κωδικοποιούν την NS3 ή την NS5A από κλινικά απομονωμένα κύτταρα παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Πίνακας 6. Δραστικότητα των glecaprevir και pibrentasvir έναντι παροδικών ρεπλικονίων των HCV γονότυπων 1-6 που περιέχουν NS3 ή NS5A σε κλινικά απομονωμένα κύτταρα Υπότυπος HCV 1a 1b 2a 2b 3a 4a Glecaprevir Αριθμός κλινικά Διάμεση τιμή EC50, απομονωμένων nM (εύρος) κυττάρων 0,08 11 (0,05 - 0,12) 0,29 9 (0,20 - 0,68) 1,6 4 (0,66 - 1,9) 2,2 4 (1,4 - 3,2) 2,3 2 (0,71 - 3,8) 0,41 6 (0,31 - 0,55) 4b NA 4d 3 5a 1 0,17 (0,13 - 0,25) 0,12 6a NA NA NA NA NA NA 6e 6p NA = μη διαθέσιμο NA Pibrentasvir Αριθμός κλινικά Διάμεση τιμή EC50, απομονωμένων nM (εύρος) κυττάρων 0,0009 11 (0,0006 - 0,0017) 0,0027 8 (0,0014 - 0,0035) 0,0009 6 (0,0005 - 0,0019) 0,0013 11 (0,0011 - 0,0019) 0,0007 14 (0,0005 - 0,0017) 0,0005 8 (0,0003 - 0,0013) 0,0012 3 (0,0005 - 0,0018) 0,0014 7 (0,0010 - 0,0018) 1 0,0011 0,0007 3 (0,0006 - 0,0010) 1 0,0008 1 0,0005 Αντοχή Σε κυτταρική καλλιέργεια Οι υποκαταστάσεις αμινοξέων στην NS3 ή την NS5A που επιλέχθηκαν στην κυτταρική καλλιέργεια ή ήταν σημαντικές για την κατηγορία των αναστολέων χαρακτηρίστηκαν φαινοτυπικά σε ρεπλικόνια. Οι υποκαταστάσεις που ήταν σημαντικές για την κατηγορία των αναστολέων της πρωτεάσης HCV στις θέσεις 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ή 170 της NS3 δεν είχαν επίδραση στη δραστικότητα του 15 glecaprevir. Οι υποκαταστάσεις στη θέση αμινοξέων 168 της NS3 δεν είχαν επίδραση στο γονότυπο 2, ενώ μερικές υποκαταστάσεις στη θέση 168 μείωσαν την ευαισθησία στο glecaprevir έως και 55 φορές (γονότυποι 1, 3, 4) ή μείωσαν την ευαισθησία κατά > 100 φορές (γονότυπος 6). Μερικές υποκαταστάσεις στη θέση 156 μείωσαν την ευαισθησία στο glecaprevir (γονότυποι 1 έως 4) κατά

100 φορές. Οι υποκαταστάσεις στη θέση αμινοξέων 80 δεν μείωσαν την ευαισθησία στο glecaprevir εκτός από το Q80R στον γονότυπο 3α, ο οποίος μείωσε την ευαισθησία στο glecaprevir κατά 21 φορές. Οι μεμονωμένες υποκαταστάσεις που ήταν σημαντικές για την κατηγορία του αναστολέα της NS5A στις θέσεις 24, 28, 30, 31, 58, 92 ή 93 της NS5A στους γονότυπους 1 έως 6 δεν είχαν επίδραση στη δραστικότητα του pibrentasvir. Συγκεκριμένα, στον γονότυπο 3α, τα Α30Κ ή Υ93Η δεν είχαν επίδραση στη δραστικότητα του pibrentasvir. Μερικοί συνδυασμοί υποκαταστάσεων στους γονότυπους 1α και 3α (συμπεριλαμβανομένου του Α30Κ+Υ93Η στο γονότυπο 3α) έδειξαν μειώσεις στην ευαισθησία στο pibrentasvir. Στο ρεπλικόνιο γονοτύπου 3b, η παρουσία των φυσικώς απαντώμενων πολυμορφισμών Κ30 και Μ31 σε NS5A μείωσε την ευαισθησία στο pibrentasvir κατά 24 φορές σε σχέση με τη δραστικότητα του pibrentasvir στο ρεπλικόνιο γονoτύπου 3a. Σε κλινικές μελέτες Μελέτες σε ενήλικες ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και σε ενήλικες ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη (pegIFN), ριμπαβιρίνη (RBV) και/ή sofosbuvir με ή χωρίς κίρρωση Είκοσι δύο από τους περίπου 2.300 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Maviret για 8, 12 ή 16 εβδομάδες σε εγκριτικές κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3 παρουσίασαν ιολογική αποτυχία (2 με λοίμωξη γονότυπου 1, 2 με λοίμωξη γονότυπου 2, 18 με λοίμωξη γονότυπου 3). Από τους 2 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, ο ένας είχε προκαλούμενη από τη θεραπεία A156V υποκατάσταση στην NS3 και Q30R/L31M/H58D υποκατάσταση στην NS5A και ο άλλος είχε Q30R/H58D υποκατάσταση (ενώ το Y93N εμφανιζόταν κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία) στην NS5A. Από τους 2 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 2, δεν παρατηρήθηκαν προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις στην NS3 ή την NS5A (ο πολυμορφισμός M31 στην NS5A υπήρχε κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία και στους δύο ασθενείς). Από τους 18 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με Maviret για 8, 12 ή 16 εβδομάδες, οι οποίοι παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, παρατηρήθηκαν προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις NS6H/N, Q80K/R, A156G ή Q168L/R στην NS3 σε 11 ασθενείς. Οι A166S ή Q168R εμφανίζονταν κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία σε 5 ασθενείς. Οι προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις στις θέσεις N28A, A30G/K, L31F, P58T ή Y93H της NS5A παρατηρήθηκαν σε 16 ασθενείς και 13 ασθενείς είχαν την Α30Κ (n=9) ή Υ93Η (n=5) κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία. Μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ή χωρίς αντιρροπούμενη κίρρωση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς NS3/4A πρωτεάσης και/ή αναστολείς NS5A Δέκα από τους 113 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Maviret για 12 ή 16 εβδομάδες στη μελέτη MAGELLAN-1 παρουσίασαν ιολογική αποτυχία. Από τους 10 ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 με ιολογική αποτυχία, σε 7 ασθενείς παρατηρήθηκαν προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ή D168A/T στην NS3. Πέντε από τους 10 είχαν συνδυασμούς V36M, Y56H, R155K/T ή D168A/E στην NS3 κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1 με ιολογική αποτυχία είχαν μία ή περισσότερες υποκαταστάσεις L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, διαγραφή P32 και H58C/D ή Y93H κατά την έναρξη, με επιπλέον προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ή Y93H σε 7 από τους ασθενείς κατά την αποτυχία. 16 Δεκατρείς από τους 177 ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HCV γονοτύπου 1 (όλες οι ιολογικές αποτυχίες είχαν λοίμωξη γονοτύπου 1α) που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα NS5A

SOF και έλαβαν θεραπεία με Maviret στη μελέτη B16-439 για 12 εβδομάδες (9 από τους 13) ή 16 εβδομάδες (4 από τους 13) παρουσίασαν ιολογική αποτυχία. Από τις 13 ιολογικές αποτυχίες, σε 4 ασθενείς παρατηρήθηκαν προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις στην NS3 κατά τη χρονική στιγμή της αποτυχίας: A156V (n = 2) ή R155W + A156G (n = 2), ενώ 3 από αυτούς τους 4 ασθενείς είχαν, επίσης, την υποκατάσταση Q80K κατά την έναρξη και κατά τη χρονική στιγμή της αποτυχίας. Σε δώδεκα από τις 13 ιολογικές αποτυχίες ανιχνεύτηκαν ένας ή περισσότεροι πολυμορφισμοί NS5A σε θέσεις αμινοξέων υπογραφής (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ή Y93H/N) κατά την έναρξη, και 10 από τις 13 ανέπτυξαν πρόσθετες υποκαταστάσεις στην NS5A [M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)] κατά τη χρονική στιγμή της αποτυχίας της θεραπείας. Επίδραση των πολυμορφισμών αμινοξέων του HCV κατά την έναρξη στην ανταπόκριση στη θεραπεία Για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών κατά την έναρξη και της έκβασης της θεραπείας και να περιγραφούν οι υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν κατά την ιολογική αποτυχία, διεξήχθη μια συγκεντρωτική ανάλυση ενήλικων ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, ριμπαβιρίνη και/ή sofosbuvir που έλαβαν Maviret σε κλινικές μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3. Οι πολυμορφισμοί κατά την έναρξη που σχετίζονται με μια ειδική για τον υπότυπο αλληλουχία αναφοράς στις θέσεις αμινοξέων 155, 156 και 168 της NS3 και 24, 28, 30, 31, 58, 92 και 93 της NS5A αξιολογήθηκαν σε ένα όριο ανίχνευσης 15% με αλληλούχιση νέας γενιάς. Οι πολυμορφισμοί κατά την έναρξη στην NS3 ανιχνεύθηκαν σε 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) και 2,9% (1/34) των ασθενών με HCV λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 και 6, αντίστοιχα. Οι πολυμορφισμοί κατά την έναρξη στην NS5A ανιχνεύθηκαν σε 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) και 54,1% (20/37) των ασθενών με HCV λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 και 6, αντίστοιχα. Γονότυπος 1, 2, 4, 5 και 6: Οι πολυμορφισμοί κατά την έναρξη στους γονότυπους 1, 2, 4, 5 και 6 δεν είχαν καμία επίδραση στην έκβαση της θεραπείας. Γονότυπος 3: Για ασθενείς που έλαβαν το συνιστώμενο σχήμα (n=313), οι πολυμορφισμοί κατά την έναρξη στην NS5A (συμπεριλαμβανομένου του Y93H) ή την NS3 δεν είχαν σημαντική επίδραση στην έκβαση της θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς (15/15) με Y93H και 77% (17/22) αυτών με Α30Κ στην NS5A κατά την έναρξη, πέτυχαν SVR12. Ο συνολικός επιπολασμός των A30K και Y93H κατά την έναρξη ήταν 7,0% και 4,8% αντίστοιχα. Η ικανότητα αξιολόγησης της επίδρασης των πολυμορφισμών κατά την έναρξη στην NS5A ήταν περιορισμένη μεταξύ των ασθενών με κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία λόγω χαμηλού επιπολασμού Α30Κ (3,0%, 4/132) ή Υ93Η (3,8%, 5/132). Διασταυρούμενη αντοχή In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η πλειοψηφία των υποκαταστάσεων που σχετίζονται με την αντοχή στην NS5A στις θέσεις αμινοξέων 24, 28, 30, 31, 58, 92 ή 93 που προσδίδουν αντίσταση στα ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir, ή velpatasvir παρέμειναν ευαίσθητα στο pibrentasvir. Μερικοί συνδυασμοί των υποκαταστάσεων της NS5A σε αυτές τις θέσεις έδειξαν μειώσεις στην ευαισθησία στο pibrentasvir. Το glecaprevir ήταν πλήρως δραστικό έναντι υποκαταστάσεων που σχετίζονταν με την αντοχή στην NS5A, ενώ το pibrentasvir ήταν πλήρως δραστικό έναντι υποκαταστάσεων που σχετίζονταν με την αντοχή στην NS3. Τόσο το glecaprevir όσο και το pibrentasvir ήταν πλήρως δραστικά έναντι υποκαταστάσεων που σχετίζονται με αντοχή σε νουκλεοτιδικούς και μη νουκλεοτιδικούς αναστολείς της NS5B. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τις κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με το Maviret σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6. 17 Πίνακας 7: Κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με το Maviret σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6 Γονότυπος Κλινική μελέτη Περίληψη του σχεδιασμού της μελέτης (GT) TN και PRS-TE ασθενείς χωρίς κίρρωση Γονότυπος 1 ENDURANCE-1α SURVEYOR-1 Maviret για 8 εβδομάδες (n=351) ή 12 εβδομάδες (n=352) Maviret για 8 εβδομάδες (n=34) Γονότυπος 2 Maviret (n=202) ή Εικονικό φάρμακο (n=100) για 12 ENDURANCE-2 εβδομάδες SURVEYOR-2β Maviret για 8 εβδομάδες (n=199) ή 12 εβδομάδες (n=25) Γονότυπος 3 Maviret για 8 εβδομάδες (n=157) ή 12 εβδομάδες (n=233) ENDURANCE-3 Sofosbuvir + daclatasvir για 12 εβδομάδες (n=115) Maviret για 8 εβδομάδες (TN μόνο, n=29) ή 12 εβδομάδες SURVEYOR-2 (n=76) ή 16 εβδομάδες (TE μόνο, n=22) Γονότυπος 4, ENDURANCE-4 Maviret για 12 εβδομάδες (n=121) 5, 6 ENDURANCE-5,6 Maviret για 8 εβδομάδες (n=75) SURVEYOR-1 Maviret για 12 εβδομάδες (n=32) SURVEYOR-2γ Maviret για 8 εβδομάδες (n=58) Γονότυπος 1- VOYAGE-1στ Maviret για 8 εβδομάδες (γονότυπος 1, 2, 4, 5 και 6 και 6 γονότυπος 3 TN) (n=356) ή 16 εβδομάδες (γονότυπος 3 TE μόνο) (n=6) TN και PRS-TE ασθενείς με κίρρωση Γονότυπος 1, Maviret για 12 εβδομάδες (n=146) EXPEDITION-1 2, 4, 5, 6 Γονότυπος 3 Maviret για 12 εβδομάδες (TN μόνο, n=64) ή 16 εβδομάδες SURVEYOR-2δ (TE μόνο, n=51) Γονότυπος 5, Maviret για 12 εβδομάδες(n=9) ENDURANCE-5,6 6 Γονότυπος 1- VOYAGE-2στ Maviret για 12 εβδομάδες (γονότυπος 1, 2, 4, 5 και 6 και 6 γονότυπος 3 TN) (n=157) ή 16 εβδομάδες (γονότυπος 3 TE μόνο) (n=3) Γονότυπος 1EXPEDITION-8 Maviret για 8 εβδομάδες (n=343) (TN μόνο) 6 Ασθενείς με CKD σταδίου 3β, 4 και 5 με ή χωρίς κίρρωση Γονότυπος 1Maviret για 12 εβδομάδες (n=104) EXPEDITION-4 6 Γονότυπος 1Maviret για 8 εβδομάδες (n=84) ή 12 εβδομάδες (n=13) ή 16 EXPEDITION-5 6 εβδομάδες (n=4) Ασθενείς με εμπειρία σε NS5A αναστολέα και/ή PI με ή χωρίς κίρρωση Γονότυπος 1, Maviret για 12 εβδομάδες (n=66) ή 16 εβδομάδες (n=47) MAGELLAN-1ε 4 Γονότυπος 1 Maviret για 12 εβδομάδες (n=78) ή 16 εβδομάδες (n=78) ή B16-439 Maviret + RBV για 12 εβδομάδες (n=21)ζ Ασθενείς με HIV/HCV συλλοίμωξη με ή χωρίς κίρρωση Γονότυπος 1Maviret για 8 εβδομάδες (n=137) ή 12 εβδομάδες (n=16) EXPEDITION-2 6 Λήπτες ηπατικού ή νεφρικού μοσχεύματος Maviret για 12 εβδομάδες (n=100) GT1-6 MAGELLAN-2 Έφηβοι ασθενείς (12 έως < 18 ετών) GT1-6 DORA (Μέρος 1)a Maviret για 8 εβδομάδες (n=44) ή 16 εβδομάδες (n=3) TN= ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, PRS-TE=ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης θεραπείας που περιλάμβανε pegIFN (ή IFN), και/ή RBV και/ή sofosbuvir), PI=αναστολείς πρωτεάσης, CKD=χρόνια νεφρική νόσος 18 α. Η ENDURANCE-1 περιλάμβανε 33 ασθενείς με συλλοίμωξη HIV-1. Η DORA περιλάμβανε 3 ασθενείς με συλλοίμωξη HIV-1. β. Γονότυπος 2 από τη SURVEYOR-2 Μέρος 1 και 2 - Maviret για 8 εβδομάδες (n=54) ή 12 εβδομάδες (n=25), γονότυπος 2 από τη SURVEYOR-2 Μέρος 4 - Maviret για 8 εβδομάδες (n=145). γ. Γονότυπος 3 χωρίς κίρρωση από τη SURVEYOR-2 Μέρος 1 και 2 - Maviret για 8 εβδομάδες (n=29) ή12 εβδομάδες (n=54), γονότυπος 3 χωρίς κίρρωση από τη SURVEYOR-2 Μέρος 3 - Maviret για 12 εβδομάδες (n=22) ή 16 εβδομάδες (n=22). δ. Γονότυπος 3 με κίρρωση από τη SURVEYOR-2 Μέρος 2 - Maviret για 12 εβδομάδες (n=24) ή 16 εβδομάδες (n=4), γονότυπος 3 με κίρρωση από τη SURVEYOR-2 Μέρος 3- Maviret για 12 εβδομάδες (n=40) ή 16 εβδομάδες (n=47). ε. Γονότυπος 1, 4 από τη MAGELLAN-1 Μέρος 1 - Maviret για 12 εβδομάδες (n=22), γονότυπος 1, 4 από τη MAGELLAN-1 Μέρος 2 - Maviret για 12 εβδομάδες (n=44) ή 16 εβδομάδες (n=47). στ. Η VOYAGE-1 και η VOYAGE-2 ήταν Ασιατικές περιφερειακές μελέτες. ζ. Το Maviret δεν συνιστάται για την επαναθεραπεία ασθενών με προηγούμενη έκθεση σε αναστολείς NS3/4A και/ή NS5A (βλ. παράγραφο 4.4). Οι τιμές HCV RNA στον ορό μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών χρησιμοποιώντας το COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test (έκδοση 2.0) της Roche με ένα κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ) 15 IU/mL (εκτός από τις SURVEYOR-1 και SURVEYOR-2 που χρησιμοποίησαν το COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) v. 2.0 της Roche με LLOQ 25 IU/mL). Η μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση (SVR12), η οποία ορίστηκε ως HCV RNA μικρότερο από LLOQ στις 12 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο σε όλες τις μελέτες για τον καθορισμό του ποσοστού ίασης του HCV. Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία Από τους 2409 ενήλικες ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (με ή χωρίς κίρρωση) που έλαβαν θεραπεία και είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμούς πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir, η διάμεση ηλικία ήταν 53 έτη (εύρος: 19 έως 88). Το 73,3% δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία, το 26,7% είχε εμπειρία σε θεραπεία με συνδυασμό που περιέχει είτε sofosbuvir, ριμπαβιρίνη και/ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, το 40,3% είχε HCV γονότυπου 1, το 19,8% είχε HCV γονότυπου 2, το 27,8% είχε HCV γονότυπου 3, το 8,1% είχε HCV γονότυπου 4, το 3,4% είχε HCV γονότυπου 5-6, το 13,1% ήταν ≥ 65 ετών, το 56,6% ήταν άνδρες, το 6,2% ήταν μαύροι, το 12,3% είχε κίρρωση, το 4,3% είχε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου, το 20,0% είχε δείκτη μάζας σώματος τουλάχιστον 30 kg ανά m2, το 7,7% είχε HIV-1 συλλοίμωξη και το διάμεσο αρχικό επίπεδο HCV RNA ήταν 6,2 log10 IU/mL. Πίνακας 8: SVR12 σε ενήλικες ασθενείς που είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπείαα με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, ριμπαβιρίνη και/ή sofosbuvir με λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 4, 5 και 6 που έλαβαν θεραπεία για τη συνιστώμενη διάρκεια (συγκεντρωτικά δεδομένα από ENDURANCE-1β, SURVEYOR-1, -2, και EXPEDITION-1,2β,-4 και 8) Γονότυπος 1 SVR12 σε ασθενείς χωρίς κίρρωση 8 εβδομάδες 99,2% (470/474) Έκβαση σε ασθενείς χωρίς SVR12 Ιολογική 0,2% αποτυχία υπό (1/474) θεραπεία (VF) Υποτροπήγ 0% (0/471) Άλλοδ 0,6% (3/474) Γονότυπος 2 Γονότυπος 4 Γονότυπος 5 Γονότυπος 6 98,1% (202/206) 95,2% (59/62) 100% (2/2) 92,3% (12/13) 0% (0/206) 0% (0/62) 0% (0/2) 0% (0/13) 1,0% (2/204) 1,0% (2/206) 0% (0/61) 4,8% (3/62) 0% (0/2) 0% (0/2) 0% (0/13) 7,7% (1/13) 19 SVR12 σε ασθενείς με κίρρωση 8 εβδομάδες 97,8% 100% 100% 100% 100% (226/231) (26/26) (13/13) (1/1) (9/9) 12 εβδομάδες 96,8% 90,0% 100% 100% –(30/31) (9/10) (8/8) (1/1) Έκβαση σε ασθενείς χωρίς SVR12 Ιολογική 0% 0% 0% 0% 0% αποτυχία υπό (0/262) (0/36) (0/21) (0/1) (0/10) θεραπεία (VF) Υποτροπήγ 0,4% 0% 0% 0% 0% (1/256) (0/35) (0/20) (0/1) (0/10) Άλλοδ 1,9% 2,8% 0% 0% 0% (5/262) (1/36) (0/21) (0/1) (0/10) VF=ιολογική αποτυχία α. Το ποσοστό των ασθενών με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία με PRS είναι 26%, 14%, 24%, 0% και 13% για τους γονότυπους 1, 2, 4, 5 και 6, αντίστοιχα. Κανένας από τους ασθενείς με γονότυπο 5 δεν είχαν εμπειρία με PRS και 3 ασθενείς με γονότυπο 6 είχαν εμπειρία με PRS. β. Περιλαμβάνει το σύνολο των 154 ασθενών που έχουν συλλοίμωξη με HIV-1 στην ENDURANCE1 και EXPEDITION-2 οι οποίοι έλαβαν την συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας. γ. Η υποτροπή ορίζεται ως HCV RNA ≥ LLOQ μετά από ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας μεταξύ εκείνων που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία. δ. Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, απώλειας κατά την παρακολούθηση, ή απόσυρσης του ασθενούς. Από τους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1-, 2-, 4-, 5- ή 6- με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που εντάχθηκαν στη μελέτη EXPEDITION-4, το 97,8% (91/93) πέτυχε SVR12 χωρίς ιολογικές αποτυχίες. Κλινική μελέτη σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 5 ή 6 Η ENDURANCE-5,6 ήταν μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη σε 84 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HCV γονοτύπου 5 (N = 23) ή 6 (N = 61) οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (ΤΝ) ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμούς πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir (ΤΕ-PRS). Οι ασθενείς χωρίς κίρρωση έλαβαν Maviret για 8 εβδομάδες και οι ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση έλαβαν Maviret για 12 εβδομάδες. Από τους 84 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 59 έτη (εύρος 24-79), το 27% είχε HCV γονότυπο 5, το 73% είχε HCV γονότυπο 6, το 54% ήταν γυναίκες, το 30% ήταν Λευκοί, το 68% ήταν Ασιάτες, το 90% ήταν HCV TN, το 11% είχε αντιρροπούμενη κίρρωση. To συνολικό ποσοστό SVR12 ήταν 97,6% (82/84). Το ποσοστό SVR12 ήταν 95,7% (22/23) για τους ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου 5 και 98,4% (60/61) για τους ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου 6. Ένας ασθενής με λοίμωξη γονοτύπου 5 χωρίς κίρρωση, ο οποίος δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία, παρουσίασε υποτροπή και ένας ασθενής με λοίμωξη γονοτύπου 6 με αντιρροπούμενη κίρρωση, ο οποίος δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία, παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία. Ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 4, 5 ή 6 με κίρρωση που έλαβαν 8 εβδομάδες Maviret Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Maviret χορηγούμενου για 8 εβδομάδες σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου 1, 2, 4, 5 ή 6 με αντιρροπούμενη κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία αξιολογήθηκε σε μια μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη (EXPEDITION-8). Στους 280 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία, η διάµεση ηλικία ήταν τα 60 έτη (εύρος: 34 έως 88), το 81,8% είχε HCV λοίμωξη γονοτύπου 1, το 10% είχε HCV λοίμωξη γονοτύπου 2, το 4,6% είχε HCV λοίμωξη γονοτύπου 4, το 0,4% είχε HCV λοίμωξη γονοτύπου 5, το 3,2% HCV λοίμωξη γονοτύπου 6, το 60% ήταν άνδρες, το 9,6% ήταν Mαύροι. To συνολικό ποσοστό SVR12 ήταν 98,2% (275/280). Δεν υπήρξαν ιολογικές αποτυχίες. 20 Ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 Η αποτελεσματικότητα του Maviret σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 3 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμούς πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir, παρουσιάστηκε στις κλινικές μελέτες ENDURANCE-3 (ενήλικες χωρίς κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία), EXPEDITION-8 (ενήλικες με κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία), και SURVEYOR-2 Μέρος 3 (ενήλικες με ή χωρίς κίρρωση και/ή που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία). Η ENDURANCE-3 ήταν μια μερικώς τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) είτε σε Maviret για 12 εβδομάδες είτε στον συνδυασμό sofosbuvir με daclatasvir για 12 εβδομάδες. Στη συνέχεια η μελέτη περιέλαβε ένα τρίτο σκέλος (το οποίο δεν ήταν τυχαιοποιημένο) με Maviret για 8 εβδομάδες. Η EXPEDITION-8 ήταν μια μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη με χορήγηση Maviret για 8 εβδομάδες, σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση και λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Το Μέρος 3 της SURVEYOR-2 ήταν μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του Maviret χορηγούμενο για 16 εβδομάδες σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 χωρίς κίρρωση και με αντιρροπούμενη κίρρωση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Μεταξύ των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, το 46% (42/91) δεν ανταποκρίθηκε σε προηγούμενη αγωγή που περιλάμβανε sofosbuvir. Πίνακας 9: SVR12 σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 χωρίς κίρρωση που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (ENDURANCE-3) SVR Maviret 8 εβδομάδες N=157 94,9% (149/157) Maviret 12 SOF+DCV 12 εβδομάδες εβδομάδες N=233 N=115 95,3% (222/233) 96,5% (111/115) Διαφορά θεραπείας -1,2%; 95% διάστημα εμπιστοσύνης (-5,6% έως 3,1%) Διαφορά θεραπείας -0,4%; 97,5% διάστημα εμπιστοσύνης (-5,4% έως 4,6%) Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12 Ιολογική 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115) αποτυχία υπό θεραπεία Υποτροπή α 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114) β Άλλο 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115) α. Η υποτροπή ορίζεται ως HCV RNA ≥ LLOQ μετά από ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας μεταξύ εκείνων που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία. β. Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, απώλειας κατά την παρακολούθηση, ή απόσυρσης του ασθενούς. Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση μη κιρρωτικών ενήλικων ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων δεδομένων Φάσης 2 και 3) όπου η SVR12 αξιολογήθηκε σύμφωνα με την παρουσία της αρχικής A30K, επιτεύχθηκε αριθμητικά χαμηλότερο ποσοστό SVR12 σε ασθενείς με Α30Κ που έλαβαν θεραπεία για 8 εβδομάδες σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν θεραπεία για 12 εβδομάδες [78% (14/18) έναντι 93% (13/14)]. 21 Πίνακας 10: SVR12 σε ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 με ή χωρίς κίρρωση (SURVEYOR-2 Μέρος 3 και EXPEDITION-8) Ασθενείς με κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία Maviret 8 εβδομάδες (N=63) SVR 95,2% (60/63) Έκβαση σε ασθενείς χωρίς SVR12 Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία Υποτροπή α Άλλο β Ασθενείς με κίρρωση που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία Maviret 12 εβδομάδες (N=40) 97,5% (39/40) 0% (0/40) 0% (0/63) Ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία Maviret 16 εβδομάδες (N=69) 95,7% (66/69) 1,4% (1/69) 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68) 3,2% (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69) SVR σε κατάσταση κίρρωσης Χωρίς κίρρωση NA NA 95,5% (21/22) Με κίρρωση 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47) α. Η υποτροπή ορίζεται ως HCV RNA ≥ LLOQ μετά από ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας μεταξύ εκείνων που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία. β. Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, απώλειας κατά την παρακολούθηση, ή απόσυρσης του ασθενούς. Από τους ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που εντάχθηκαν στη μελέτη EXPEDITION-4, το 100% (11/11) πέτυχε SVR12. Ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3b Ο γονότυπος 3b είναι ένας υπότυπος που αναφέρθηκε σε σχετικά μικρό αριθμό ασθενών που έχουν μολυνθεί από HCV στην Κίνα και σε λίγες χώρες της Νότιας και της Νοτιοανατολικής Ασίας, αλλά σπάνια εκτός αυτής της περιοχής. Οι μελέτες VOYAGE-1 και VOYAGE-2 διεξήχθησαν στην Κίνα, τη Σιγκαπούρη και τη Νότια Κορέα σε γονότυπους HCV 1-6 σε ενήλικες ασθενείς χωρίς κίρρωση (VOYAGE-1) ή με αντιρροπούμενη κίρρωση (VOYAGE-2) που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (ΤΝ) ή που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τους συνδυασμούς ιντερφερόνης, πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir (TE-PRS). Όλοι οι ασθενείς χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση έλαβαν 8 ή 12 εβδομάδες Maviret, αντίστοιχα, εκτός των ασθενών γονοτύπου 3 ΤΕ-PRS που έλαβαν 16 εβδομάδες Maviret. Τα συνολικά ποσοστά SVR12 ήταν 97,2% (352/362) και 99,4% (159/160) στην VOYAGE-1 και στην VOYAGE-2, αντίστοιχα. Στους ασθενείς γονοτύπου 3b χωρίς κίρρωση παρατηρήθηκε ένα αριθμητικά χαμηλότερο ποσοστό SVR12 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) για ασθενείς TN και 50% (2/4) για ασθενείς TE-PRS) σε σύγκριση με τους ασθενείς γονοτύπου 3a χωρίς κίρρωση (92,9% (13/14)). Τρεις ασθενείς γονοτύπου 3b TN παρουσίασαν υποτροπή και δύο ασθενείς γονοτύπου 3b TE-PRS παρουσίασαν ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία. Μεταξύ των ασθενών με αντιρροπούμενη κίρρωση, το συνολικό ποσοστό SVR12 για τους ασθενείς που είχαν μολυνθεί με ιό γονοτύπου 3b ήταν 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) για ασθενείς TN και 100% (1/1) για ασθενείς TE-PRS] και 100% (6/6) για τους ασθενείς που είχαν μολυνθεί με ιό γονοτύπου 3a. Ένας ασθενής γονοτύπου 3b TN παρουσίασε υποτροπή. Το συνολικό ποσοστό SVR12 από κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση χωρίς προηγούμενη θεραπεία ή με προηγούμενη θεραπεία Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (ΤΝ) ή που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τους συνδυασμούς ιντερφερόνης, πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir (TE-PRS) που έλαβαν τη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας, συνολικό ποσοστό 97,5% (1395/1431) πέτυχε SVR12 ενώ το 0,2% (3/1431) παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία και το 0,9% (12/1407) παρουσίασε υποτροπή μετά τη θεραπεία. 22 Σε ΤΝ ή ΤΕ-PRS ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας, το 97,1% (431/444) πέτυχε SVR12 (μεταξύ των οποίων το 97,7% [335/343] των ΤΝ ασθενών πέτυχε SVR12), ενώ το 0,2% (1/444) παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία και το 0,9% (4/434) παρουσίασε υποτροπή μετά τη θεραπεία. Σε ΤΝ ασθενείς χωρίς κίρρωση οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας των 8 εβδομάδων,το 97,5% (749/768) πέτυχε SVR12, ενώ το 0,1% (1/768) παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία και το 0,7% (5/755) παρουσίασε υποτροπή μετά τη θεραπεία. Σε TE-PRS ασθενείς χωρίς κίρρωση οι οποίοι έλαβαν τη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας, το 98,2% (215/219) πέτυχε SVR12, ενώ το 0,5% (1/219) παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία και το 1,4% (3/218) παρουσίασε υποτροπή μετά τη θεραπεία. Η παρουσία HIV-1 συλλοίμωξης δεν επηρέασε την αποτελεσματικότητα. Tο ποσοστό SVR12 σε ΤΝ ή TE-PRS ασθενείς με HCV/HIV-1 συλλοίμωξη οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για 8 ή 12 εβδομάδες (χωρίς κίρρωση και με αντιρροπούμενη κίρρωση αντίστοιχα) ήταν 98,2% (165/168) από την ENDURANCE-1 και EXPEDITION-2. Ένας ασθενής παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία (0,6%, 1/168) και κανένας δεν παρουσίασε υποτροπή μετά τη θεραπεία (0%, 0/166). Κλινική μελέτη σε λήπτες ηπατικού ή νεφρικού μοσχεύματος Η MAGELLAN-2 ήταν μια μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη σε 100 ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος ή νεφρού με χρόνια λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1-6 χωρίς κίρρωση και που έλαβαν Maviret για 12 εβδομάδες. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς που είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, ριμπαβιρίνη και/ή sofosbuvir με την εξαίρεση όλων των ασθενών Γονοτύπου 3 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Από τους 100 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος: 39 έως 78). Το 57% είχε HCV γονότυπου 1, το 13% είχε HCV γονότυπου 2, το 24% είχε HCV γονότυπου 3, το 4% είχε HCV γονότυπου 4, το 2% είχε HCV γονότυπου 6. Το 75% ήταν άνδρες. Το 8% ήταν μαύροι. Το 66% δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Κανένας δεν είχε κίρρωση και το 80% είχαν αρχικό στάδιο ίνωσης F0 ή F1. Το 80% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και το 20% σε μεταμόσχευση νεφρού. Επιτρεπτά ανοσοκατασταλτικά για συγχορήγηση ήταν η κυκλοσπορίνη ≤100 mg/ημέρα, το τακρόλιμους, το σιρόλιμους, το εβερόλιμους, η αζαθειοπρίνη, το μυκοφαινολικό οξύ, η πρεδνιζόνη, και η πρεδνιζολόνη. Το συνολικό ποσοστό SVR12 σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήταν 98,0% (98/100). Παρατηρήθηκε μία υποτροπή και καμία ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία. Κλινική μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η EXPEDITION-5 ήταν μία ανοικτού σχεδιασμού μελέτη σε 101 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1-6 χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση και χρόνια νεφρική νόσο (CKD) Σταδίου 3β, 4, ή 5. Οι ασθενείς είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμούς πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνης και/ή sofosbuvir και έλαβαν Maviret για 8, 12, ή 16 εβδομάδες σύμφωνα με την εγκεκριμένη διάρκεια θεραπείας. Από τους 101 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος: 32-87). Το 53% είχε HCV γονοτύπου 1, το 27% είχε HCV γονοτύπου 2, το 15% είχε HCV γονοτύπου 3, το 4% είχε HCV γονοτύπου 4. Το 59% ήταν άνδρες. Το 73% ήταν λευκοί. Το 80% δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Το 13% είχε κίρρωση και το 65% είχε αρχικό στάδιο ίνωσης F0 ή F1. Το 7% ήταν CKD σταδίου 3β, το 17% ήταν CKD σταδίου 4, και το 76% ήταν CKD σταδίου 5 (όλοι σε αιμοδιύλιση). 84 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 8 εβδομάδες, 13 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 12 εβδομάδες, και 4 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 16 εβδομάδες. 23 Το συνολικό ποσοστό SVR12 ήταν 97% (98/101). Δεν παρουσιάστηκε καμία ιολογική αποτυχία. Διάρκεια μακροχρόνιας ιολογικής ανταπόκρισης Σε μια μελέτη μακροπρόθεσμης παρακολούθησης (M13-576), 99,5% (374/376) των ενήλικων ασθενών που είχαν επιτύχει SVR12 σε προηγούμενες κλινικές μελέτες του Maviret διατήρησαν την SVR έως την τελευταία επίσκεψη παρακολούθησής τους (διάμεση διάρκεια παρακολούθησης: 35,5 μήνες): 100%, 99,6% και 95,8% των ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία Maviret διάρκειας 8, 12 και 16 εβδομάδων, αντίστοιχα. Από τους 2 ασθενείς που δεν διατήρησαν την SVR, ο 1 εμφάνισε όψιμη υποτροπή 390 ημέρες μετά τη θεραπεία με Maviret και ο άλλος εμφάνισε επαναλοίμωξη με διαφορετικό γονότυπο HCV. Ηλικιωμένοι Οι κλινικές μελέτες του Maviret περιελάμβαναν 328 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (13,8% του συνολικού αριθμού των ασθενών). Τα ποσοστά ανταπόκρισης που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών ήταν παρόμοια με εκείνα των ασθενών ηλικίας < 65 ετών, μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Παιδιατρικός πληθυσμός Η DORA (Μέρος 1) ήταν μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε έφηβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών έως και κάτω των 18 ετών που έλαβαν θεραπεία Maviret 300 mg/120 mg (τρία των 100 mg/40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) για 8, ή 16 εβδομάδες. Στην DORA (Μέρος 1) εντάχθηκαν 47 ασθενείς. Η διάμεση ηλικία ήταν 14 έτη (εύρος: 12 έως 17). Το 79% είχε HCV γονότυπου 1, το 6% είχε HCV γονότυπου 2, το 9% είχε HCV γονότυπου 3, το 6% είχε HCV γονότυπου 4. Το 55% ήταν γυναίκες. Το 11% ήταν μαύροι. Το 77% δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, το 23% είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη. Το 4% είχε HIV-συλλοίμωξη. Κανένας δεν είχε κίρρωση. Το μέσο βάρος ήταν 59 kg (εύρος: 32 έως 109 kg). Το συνολικό ποσοστό SVR12 ήταν 100% (47/47). Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε ιολογική αποτυχία. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των επικαλυμμένων κοκκίων Maviret για δεδομένα από την κλινική μελέτης DORA Μέρος 2 όπου αξιολογήθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσολογίας των κοκκίων Maviret για 8, 12 ή 16 εβδομάδες με βάση το σωματικό βάρος σε 80 παιδιά ηλικίας 3 ετών έως κάτω των 12 ετών. 24

Φαρμακοκινητική

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των συστατικών του Maviret παρέχονται στον Πίνακα 11. Πίνακας 11: Φαρμακοκινητικές ιδιότητες των συστατικών του Maviret σε υγιή ενήλικα άτομα Απορρόφηση Tmax (h)α Επίδραση της τροφής (σε σχέση με τη νηστεία)β Κατανομή % σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο Αναλογία αίματος προς πλάσμα Βιομετασχηματισμός Βιομετασχηματισμός Αποβολή Κύρια οδός αποβολής t1/2 (h) στη σταθερή κατάσταση % της δόσης που εκκρίνεται στα ούραγ % της δόσης που εκκρίνεται στα κόπραναγ Μεταφορά Υπόστρωμα του μεταφορέα Glecaprevir Pibrentasvir 5,0 ↑ 83-163% 5,0 ↑ 40-53% 97,5

99,9 0,57 0,62 δευτερογενής καμία Απέκκριση διά της χολής 6-9 0,7 92,1δ Απέκκριση διά της χολής 23 - 29 0 96,6 P-gp, BCRP και OATP1B1/3 P-gp και όχι εξαιρουμένου του BCRP α. Διάμεση τιμή Tmax έπειτα από μονές δόσεις glecaprevir και pibrentasvir σε υγιή άτομα. β. Μέση συστηματική έκθεση με μέτρια έως πολύ λιπαρά γεύματα. γ. Χορήγηση εφάπαξ δόσης [14C]glecaprevir ή [14C]pibrentasvir σε μελέτες ισοζυγίου μάζας. δ. Οι οξειδωτικοί μεταβολίτες ή τα υποπροϊόντα τους ήταν το 26% της ραδιενεργού δόσης. Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολίτες glecaprevir στο πλάσμα. Σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από ηπατίτιδα C χωρίς κίρρωση, μετά από 3 ημέρες μονοθεραπείας είτε με glecaprevir 300 mg ημερησίως (N = 6) είτε με pibrentasvir 120 mg ημερησίως (N = 8), οι τιμές γεωμετρικών μέσων AUC24 ήταν 13 600 ng∙h/mL για το glecaprevir και 459 ng∙h/mL για το pibrentasvir. Η εκτίμηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων με τη χρήση πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μοντέλων έχει εγγενή αβεβαιότητα λόγω της μη γραμμικότητας της δόσης και της αλληλεπίδρασης μεταξύ του glecaprevir και του pibrentasvir. Με βάση τα πληθυσμιακά φαρμακοκινητικά μοντέλα για το Maviret σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, οι τιμές AUC24 σταθερής κατάστασης για το glecaprevir και το pibrentasvir ήταν 4 800 και 1 430 ng h/mL σε άτομα χωρίς κίρρωση (N = 1 804) και 10500 και 1 530 ng·h/mL σε άτομα με κίρρωση (N = 280) αντίστοιχα. Σε σχέση με τα υγιή άτομα (N = 230), οι εκτιμήσεις πληθυσμού για την AUC24,ss ήταν παρόμοιες (διαφορά 10%) για το glecaprevir και 34% χαμηλότερες για το pibrentasvir σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV χωρίς κίρρωση. Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η AUC του glecaprevir αυξήθηκε με τρόπο μεγαλύτερο από ανάλογο της δόσης (1 200 mg QD είχε 516 φορές υψηλότερη έκθεση από 200 mg QD) η οποία μπορεί να σχετίζεται με τον κορεσμό των μεταφορέων πρόσληψης και εκροής. Η AUC του pibrentasvir αυξήθηκε με τρόπο μεγαλύτερο από ανάλογο της δόσης σε δόσεις μέχρι 120 mg (αύξηση της έκθεσης μεγαλύτερη από 10 φορές σε 120 mg QD σε σύγκριση με 30 mg QD), αλλά παρουσίασε γραμμική φαρμακοκινητική σε δόσεις ≥ 120 mg. Η μη γραμμική αύξηση της έκθεσης <120 mg μπορεί να σχετίζεται με τον κορεσμό των μεταφορέων εκροής. 25 Η βιοδιαθεσιμότητα του pibrentasvir όταν συγχορηγείται με glecaprevir είναι 3πλάσια από όταν χορηγείται το pibrentasvir μόνο του. Το glecaprevir επηρεάζεται σε μικρότερο βαθμό από τη συγχορήγηση με το pibrentasvir. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς Φυλή/εθνικότητα Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Maviret με βάση τη φυλή ή την εθνικότητα. Φύλο/βάρος Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Maviret με βάση το φύλο ή το σωματικό βάρος ≥ 45 kg. Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Maviret σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV έδειξε ότι στο ηλικιακό εύρος (12 έως 88 ετών) που αναλύθηκε, η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε glecaprevir ή pibrentasvir. Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Maviret σε παιδιά ηλικίας 12 ετών και άνω ή βάρους τουλάχιστον 45kg. Οι εκθέσεις σε glecaprevir και pibrentasvir σε εφήβους ηλικίας 12 έως <18 ετών ήταν συγκρίσιμες με εκείνες των ενήλικων από τις Φάσης 2/3 μελέτες. Tο Maviret διατίθεται σε σκευάσματα κοκκίων για παιδιά ηλικίας 3 ετών έως κάτω των 12 ετών και βάρους 12 kg έως και λιγότερο 45 kg και χορηγούνται με βάση το σωματικό βάρος. Παιδιά βάρους 45 kg και άνω πρέπει να χρησιμοποιούν τα σκευάσματα των δισκίων. Επειδή τα σκευάσματα έχουν διαφορετικό φαρμακοκινητικό προφίλ, τα δισκία και τα επικαλυμμένα κοκκία δεν είναι εναλλάξιμα. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των glecaprevir και pibrentasvir δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά ηλικίας <3 ετών ή βάρους κάτω των 12 kg. Νεφρική δυσλειτουργία Οι AUC των glecaprevir και pibrentasvir αυξήθηκαν ≤ 56% σε ασθενείς με ήπια, μέτρια, σοβαρή ή τελικού σταδίου νεφρική δυσλειτουργία που δεν είχαν λοίμωξη HCV και δεν υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι AUC των glecaprevir και pibrentasvir ήταν παρόμοιες με και χωρίς αιμοδιύλιση (διαφορά ≤ 18%) σε εξαρτώμενους από την αιμοδιύλιση ασθενείς που δεν είχαν λοίμωξη από τον HCV. Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση ασθενών με λοίμωξη από τον HCV, παρατηρήθηκαν τιμές AUC του glecaprevir 86% υψηλότερες και του pibrentasvir 54% υψηλότερες σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, με ή χωρίς αιμοδιύλιση, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Mεγαλύτερες αυξήσεις μπορούν να αναμένονται όταν λαμβάνεται υπόψη η μη δεσμευμένη συγκέντρωση. Συνολικά, οι μεταβολές στις εκθέσεις του Maviret σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV με νεφρική δυσλειτουργία με ή χωρίς αιμοδιύλιση δεν ήταν κλινικά σημαντικές. Ηπατική δυσλειτουργία Στην κλινική δόση, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που δεν είχαν λοίμωξη HCV, η AUC του glecaprevir ήταν 33% υψηλότερη σε ασθενείς με Child-Pugh A, 100% υψηλότερη σε ασθενείς με Child-Pugh Β και αυξημένη κατά 11 φορές σε ασθενείς με Child-Pugh C. Η AUC του pibrentasvir ήταν παρόμοια σε ασθενείς με Child-Pugh A, 26% υψηλότερη σε ασθενείς με Child-Pugh Β και 114% υψηλότερη σε ασθενείς με Child-Pugh C. Mεγαλύτερες αυξήσεις μπορούν να αναμένονται όταν λαμβάνεται υπόψη η μη δεσμευμένη συγκέντρωση. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι μετά από χορήγηση Maviret σε ασθενείς με λοίμωξη HCV με αντιρροπούμενη κίρρωση, η έκθεση του glecaprevir ήταν περίπου 2πλάσια και η 26 έκθεση σε pibrentasvir ήταν παρόμοια σε σχέση με μη-κιρρωτικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HCV. Ο μηχανισμός για τις διαφορές μεταξύ της έκθεσης του glecaprevir σε χρόνιους ασθενείς με ηπατίτιδα C με ή χωρίς κίρρωση είναι άγνωστος.

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

oral

Μορφή

tablet

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

85471918

Μοριακός τύπος

C95H111F9N16O17S

Μοριακό βάρος

1952.0

IUPAC

(1R,14E,18R,22R,26S,29S)-26-tert-butyl-N-[(1R,2R)-2-(difluoromethyl)-1-[(1-methylcyclopropyl)sulfonylcarbamoyl]cyclopropyl]-13,13-difluoro-24,27-dioxo-2,17,23-trioxa-4,11,25,28-tetrazapentacyclo[26.2.1.03,12.05,10.018,22]hentriaconta-3,5,7,9,11,14-hexaene-29-carboxamide;methyl N-[(2S,3R)-1-[(2S)-2-[6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]phenyl]-5-[6-fluoro-2-[(2S)-1-[(2S,3R)-3-methoxy-2-(methoxycarbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]pyrrolidin-2-yl]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-1-oxobutan-2-yl]carbamate

InChIKey

ZVVGTYQPRVEJOH-GGZXVAPBSA-N