IVOSIDENIB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX62 ### Μηχανισμός δράσης Η ιβοσιδενίμπη είναι ένας αναστολέας του μεταλλαγμένου ενζύμου IDH1.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
C22 Κακοήθης νεοπλασία του ήπατος και των ενδοηπατικών χοληφόρων πόρων
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα · Τοπικά προχωρημένο χολαγγειοκαρκίνωμα
-
C92 Μυελοειδής λευχαιμία
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Οξεία μυελογενής λευχαιμία
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από στόματος
- Χορήγηση: άπαξ ημερησίως
- Δόση έναρξης: 500 mg
-
Ενήλικες (Οξεία μυελογενής λευχαιμία)Δόση500 mg ιβοσιδενίμπης (2 x 250 mg δισκία)Άπαξ ημερησίως. Σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη 75 mg/m2 επιφάνειας σώματος, ενδοφλεβίως ή υποδόρια, μία φορά ημερησίως τις Ημέρες 1-7 κάθε κύκλου 28 ημερών. Θεραπεία για τουλάχιστον 6 κύκλους. Συνέχιση μέχρι την πρόοδο της νόσου ή μη ανοχή.
-
Ενήλικες (Χολαγγειοκαρκίνωμα)Δόση500 mg ιβοσιδενίμπης (2 x 250 mg δισκία)Άπαξ ημερησίως. Συνέχιση μέχρι την πρόοδο της νόσου ή μη ανοχή.
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς ≥ 85 ετών.
-
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη A)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξεις Β και C)Δεν έχει καθοριστεί συνιστώμενη δόση. Χρήση με προσοχή και στενή παρακολούθηση.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 ή δαβιγατράνης
-
Συγγενές σύνδρομο μακρού QT
-
Οικογενειακό ιστορικό αιφνίδιου θανάτου ή πολυμορφικής κοιλιακής αρρυθμίας
-
Διάστημα QT/QTc > 500 msec, ανεξάρτητα από τη μέθοδο διόρθωσης
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Σύνδρομο διαφοροποίησηςαπειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόροΠληθυσμόςΑσθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμίαΕάν υπάρχει υποψία, χορηγήστε συστηματικά κορτικοστεροειδή και ξεκινήστε αιμοδυναμική παρακολούθηση μέχρι την αποδρομή των συμπτωμάτων και για τουλάχιστον 3 ημέρες. Εάν παρατηρηθεί λευκοκυττάρωση, ξεκινήστε θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη και λευκαφαίρεση. Μειώστε τα κορτικοστεροειδή και την υδροξυκαρβαμίδη μόνο μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων. Διακόψτε τη θεραπεία με Ivosidenib εάν τα σοβαρά σημεία/συμπτώματα εμμένουν για περισσότερο από 48 ώρες μετά την έναρξη των συστηματικών κορτικοστεροειδών και συνεχίστε τη θεραπεία με 500 mg ιβοσιδενίμπης άπαξ ημερησίως όταν τα σημεία/συμπτώματα είναι μέτρια ή ηπιότερα και μετά από βελτίωση της κλινικής κατάστασης του ασθενή.
-
Παράταση του διαστήματος QTcΘα πρέπει να διενεργείται ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 εβδομάδων θεραπείας και στη συνέχεια μηνιαίως, εάν το διάστημα QTc παραμένει ≤ 480 msec. Οποιεσδήποτε διαταραχές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται άμεσα. Σε περίπτωση ενδεικτικής συμπτωματολογίας, θα πρέπει να διενεργείται ΗΚΓ όπως ενδείκνυται κλινικά. Σε περίπτωση σοβαρού εμέτου και/ή διάρροιας, πρέπει να γίνει αξιολόγηση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών ορού, ιδιαίτερα της υποκαλιαιμίας και του μαγνησίου. Αποφύγετε τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc, ή μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4. Αν δεν είναι δυνατή η αποφυγή, αντιμετωπίζετε με προσοχή και παρακολουθείτε στενά για παράταση του διαστήματος QTc. Μειώστε τη δόση της ιβοσιδενίμπης σε 250 mg άπαξ ημερησίως εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP3A4. Η θεραπεία με Ivosidenib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν οι ασθενείς εμφανίσουν παράταση του διαστήματος QTc με σημεία ή συμπτώματα απειλητικής για τη ζωή αρρυθμίας.
-
Χρήση σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ή λιποβαρείςΠληθυσμόςΑσθενείς που είτε έχουν επίπεδα λευκωματίνης κάτω του φυσιολογικού εύρους τιμών ή είναι λιποβαρείςΗ ιβοσιδενίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m2)Το Ivosidenib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και αυτός ο πληθυσμός ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξεις Β και C)Το Ivosidenib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και αυτός ο πληθυσμός ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη Α)Το Ivosidenib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Αλληλεπιδράσεις με υποστρώματα του CYP3A4ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν υποστρώματα CYP3A4Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για απώλεια αντιμυκητιακής αποτελεσματικότητας εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η χρήση ιτρακοναζόλης ή κετοκοναζόλης.
-
ΑντισύλληψηΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΘα πρέπει να πραγματοποιούν ένα τεστ εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη της θεραπείας με Ivosidenib και θα πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
-
ΑντισύλληψηΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικίαΘα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ivosidenib και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.
-
Ορμονικά αντισυλληπτικάΠληθυσμόςΓυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικάΣυνιστάται η ταυτόχρονη χρήση μιας μεθόδου αντισύλληψης με φραγμό, καθώς η ιβοσιδενίμπη μπορεί να μειώσει τις συστηματικές συγκεντρώσεις τους.
-
Δυσανεξία στη λακτόζηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζηςΘα πρέπει να αποφύγουν να λάβουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
-
Περιεκτικότητα σε νάτριοΕνημέρωση ότι το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, υπερικόν το διάτρητον)αντένδειξημείωση των συγκεντρώσεων της ιβοσιδενίμπης στο πλάσμαΣύστασηαντενδείκνυται
-
Μέτριοι ή ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. απρεπιτάντη, κυκλοσπορίνη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, γκρέιπφρουτ, χυμό γκρέιπφρουτ, ισαβουκοναζόλη, βεραπαμίλη, κλαριθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, ριτοναβίρη, βορικοναζόλη)προσοχήαύξηση των συγκεντρώσεων της ιβοσιδενίμπης στο πλάσμα, κίνδυνος παράτασης του διαστήματος QTcΣύστασημείωση της δόσης ιβοσιδενίμπης στα 250 mg άπαξ ημερησίως εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση· στενή παρακολούθηση για παράταση QTc
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QTc (π.χ. αντιαρρυθμικά, φθοριοκινολόνες, ανταγωνιστές των 5-HT3 υποδοχέων, αντιμυκητιασικοί παράγοντες τριαζόλης)προσοχήαύξηση του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QTcΣύστασηαποφεύγεται όποτε είναι εφικτό· στενή παρακολούθηση για παράταση QTc εάν δεν είναι εφικτή εναλλακτική θεραπεία
-
P-gp υποστρώματα (π.χ. δαβιγατράνη)αντένδειξημεταβολή της συστηματικής έκθεσηςΣύστασηΗ συγχορήγηση δαβιγατράνης αντενδείκνυται
-
OAT3, OATP1B1, OATP1B3 υποστρώματα (π.χ. βενζυλοπενικιλλίνη, φουροσεμίδη, ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη)προσοχήαύξηση της συστηματικής έκθεσηςΣύστασηαποφεύγεται όποτε είναι εφικτό· αντιμετώπιση με προσοχή εάν δεν είναι εφικτή εναλλακτική θεραπεία
-
CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 υποστρώματα (π.χ. αλφεντανίλη, κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους, κυκλοφωσφαμίδη, ιφοσφαμίδη, μεθαδόνη, πακλιταξέλη, πιογλιταζόνη, ρεπαγλινίδη, φαινυτοΐνη, βαρφαρίνη, ομεπραζόλη)προσοχήμείωση της συστηματικής έκθεσης (απώλεια αποτελεσματικότητας)Σύστασηεναλλακτικές θεραπείες χωρίς υποστρώματα αυτών των ενζύμων· παρακολούθηση για απώλεια αποτελεσματικότητας
-
Ιτρακοναζόλη ή κετοκοναζόληαντένδειξηαπώλεια της αντιμυκητιακής αποτελεσματικότηταςΣύστασηδεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα
-
Ορμονικά αντισυλληπτικάπροσοχήμείωση των συστηματικών συγκεντρώσεωνΣύστασηταυτόχρονη χρήση μεθόδου αντισύλληψης με φραγμό για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση
-
UGTs υποστρώματα (π.χ. λαμοτριγίνη, ραλτεγκραβίρη)προσοχήμείωση της συστηματικής έκθεσης (απώλεια αποτελεσματικότητας)Σύστασηεναλλακτικές θεραπείες χωρίς υποστρώματα UGT· παρακολούθηση για απώλεια αποτελεσματικότητας
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΔεν διατίθενται επαρκή δεδομένα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
-
ΓαλουχίαΔιακοπή θηλασμούΔεν είναι γνωστό εάν η ιβοσιδενίμπη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ivosidenib και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο. Σε μελέτη σε ζώα παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε όργανα του αναπαραγωγικού συστήματος. Η κλινική σημασία είναι άγνωστη.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- επιδείνωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την ιβοσιδενίμπη
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX62
Μηχανισμός δράσης
Η ιβοσιδενίμπη είναι ένας αναστολέας του μεταλλαγμένου ενζύμου IDH1. To μεταλλαγμένo IDH1 μετατρέπει το α-κετογλουταρικό οξύ (α-KG) σε 2-υδροξυ-γλουταρικό (2-HG), το οποίο εμποδίζει την κυτταρική διαφοροποίηση και προάγει την ογκογένεση τόσο σε αιματολογικές όσο και σε μη αιματολογικές κακοήθειες. Ο μηχανισμός δράσης της ιβοσιδενίμπης, πέραν της ικανότητάς της να μειώνει το 2-HG και να αποκαθιστά την κυτταρική διαφοροποίηση, δεν είναι πλήρως κατανοητός σε όλες τις ενδείξεις.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Πολλαπλές δόσεις ιβοσιδενίμπης 500 mg ημερησίως μείωσαν τις συγκεντρώσεις του 2-HG στο πλάσμα σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και χολαγγειοκαρκίνωμα με μεταλλαγμένο IDH1 σε επίπεδα που προσεγγίζουν εκείνα που παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα. Στο μυελό των οστών ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες και στη βιοψία όγκου ασθενών με χολαγγειοκαρκίνωμα, η μέση (% συντελεστής μεταβλητότητας [%CV]) μείωση των συγκεντρώσεων 2-HG ήταν 93,1% (11,1%) και 82,2% (32,4%), αντίστοιχα.
Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο συγκέντρωσης ιβοσιδενίμπης-QTc, προβλέφθηκε μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση παράταση του διαστήματος QTc κατά περίπου 17,2 msec (90% ΔΕ: 14,7, 19,7) στη σταθερή κατάσταση Cmax με βάση μια ανάλυση 173 ασθενών με ΟΜΛ που έλαβαν 500 mg ιβοσιδενίμπης άπαξ ημερησίως. Μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση παράταση του διαστήματος QTc κατά περίπου 17,2 msec (90% ΔΕ: 14,3, 20,2) παρατηρήθηκε στη Cmax σταθερής κατάστασης μετά από μια ημερήσια δόση 500 mg με βάση μια ανάλυση 101 ασθενών με χολαγγειοκαρκίνωμα που έλαβαν 500 mg ιβοσιδενίμπης ημερησίως (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Κλινική αποτελεσματικότητα
Νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενής λευχαιμία σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Ivosidenib αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (AG120-C-009) σε 146 ενήλικες ασθενείς με προηγουμένως μη θεραπευμένη ΟΜΛ με μετάλλαξη IDH1, οι οποίοι δεν ήταν κατάλληλοι για εντατική εισαγωγική χημειοθεραπεία, με βάση τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: 75 ετών και άνω, κατάσταση απόδοσης 2 σύμφωνα με τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), σοβαρή καρδιακή ή πνευμονική νόσο, ηπατική δυσλειτουργία με χολερυθρίνη > 1,5 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού, κάθαρση κρεατινίνης < 45 ml/min ή άλλη συννοσηρότητα. Για όλα τα άτομα διενεργήθηκε ανάλυση μετάλλαξης γονιδίων για την επίσημη επιβεβαίωση της μετάλλαξης IDH1 από το μυελό των οστών και/ή το περιφερικό αίμα χρησιμοποιώντας την δοκιμασία RealTime™ IDH1 της Abbott. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε Ivosidenib 500 mg είτε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο από του στόματος άπαξ ημερησίως με αζακιτιδίνη 75 mg/m2/ημέρα υποδόρια ή ενδοφλεβίως για 1 εβδομάδα κάθε 4 εβδομάδες έως το τέλος της μελέτης, την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Η διάμεση ηλικία των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Ivosidenib ήταν 76 έτη (εύρος: 58 έως 84), το 58% ήταν άνδρες, το 21% Ασιάτες, το 17% λευκοί, το 61% δεν έχει αναφερθεί και είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 (19%), 1 (44%) ή 2 (36%). Εβδομήντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχαν de novo ΟΜΛ. Συνολικά, οι ασθενείς είχαν τεκμηριωμένο ευνοϊκό (4%), ενδιάμεσο (67%) ή δυσμενή/άλλο (26%) κυτταρογενετικό κίνδυνο, όπως εκτιμήθηκε από τους ερευνητές με βάση τις κατευθυντήριες γραμμές κλινικής πρακτικής στην ογκολογία του Εθνικού Γενικού Αντικαρκινικού Δικτύου των Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής (NCCN) (2017).
Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας επιβίωση χωρίς εμφάνιση συμβάντων (EFS), που μετρήθηκε από την ημερομηνία τυχαιοποίησης έως την αποτυχία της θεραπείας, την υποτροπή από την ύφεση ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτιολογία. Η αποτυχία της θεραπείας ορίστηκε ως η αποτυχία επίτευξης πλήρους ύφεσης (CR) έως την εβδομάδα 24. Η συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό CR, το ποσοστό CR + CR με μερική αιματολογική ανάκτηση (CR + CRh) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (Πίνακας 4 και Εικόνα 1).
Πίνακας 4 - Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη
| Καταληκτικό σημείο | Ιβοσιδενίμπη (500 mg ημερησίως) + αζακιτιδίνη N=74 | Εικονικό φάρμακο + αζακιτιδίνη N=72 |
|---|---|---|
| Επιβίωση χωρίς συμβάν, συμβάντα (%) | 62 (83.8) | 46 (63.9) |
| Αποτυχία θεραπείας | 59 (79.7) | 42 (58.3) |
| Υποτροπή | 2 (2.7) | 3 (4.2) |
| Θάνατος | 1 (1.4) | 1 (1.4) |
| Λόγος κινδύνου1 (95% ΔΕ) | 0.33 (0.16, 0.69) | |
| OS συμβάντα (%) | 28 (38.9) | 46 (62.2) |
| Διάμεση OS (95% ΔΕ) μήνες | 24.0 (11.3, 34.1) | 7.9 (4.1, 11.3) |
| Λόγος κινδύνου1 (95% ΔΕ) | 0.44 (0.27, 0.73) | |
| CR, n (%) | 34 (47.2) | 11 (14.9) |
| 95% ΔΕ2 | (35.3, 59.3) | (7.7, 25.0) |
| Λόγος απόδοσης3 (95% ΔΕ) | 4.76 (2.15, 10.50) | |
| CR + CRh ποσοστό, n (%) | 38 (52.8) | 13 (17.6) |
| 95% ΔΕ2 | (40.7, 64.7) | (9.7, 28.2) |
| Λόγος Απόδοσης3 (95% ΔΕ) | 5.01 (2.32, 10.81) | |
| CR + CRi ποσοστό, n (%) | 39 (54.2) | 12 (16.2) |
| 95% ΔΕ2 | (42.0, 66.0) | (8.7, 26.6) |
| Λόγος απόδοσης3 (95% ΔΕ) | 5.90 (2.69, 12.97) |
ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης, CR = Πλήρης ύφεση, CRh = Πλήρης ύφεση με μερική αιματολογική ανάκτηση, CRi = Πλήρης ύφεση με ελλιπή αιματολογική ανάκτηση, OS = Συνολική επιβίωση, PR = Μερική ανταπόκριση. 1 Ο λόγος κινδύνου εκτιμάται με τη χρήση ενός μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox στρωματοποιημένου με βάση τους παράγοντες στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης (κατάσταση ΟΜΛ και γεωγραφική περιοχή) με παρονομαστή την PBO+AZA. 2 Το ΔΕ του ποσοστού υπολογίζεται με τη μέθοδο Clopper και Pearson (ακριβές διωνυμικό). 3 Η εκτίμηση Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) για τον λόγο των πιθανοτήτων υπολογίζεται με παρονομαστή PBO+AZA.
Μια επικαιροποιημένη ανάλυση OS, που πραγματοποιήθηκε στο 64,2% (N = 95) των συμβάντων, επιβεβαίωσε το όφελος συνολικής επιβίωσης του Ivosidenib σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη με διάμεσο OS 29,3 μηνών έναντι 7,9 μηνών, αντίστοιχα (HR = 0,42, 95% ΔΕ: 0,27 έως 0,65).
Προηγουμένως θεραπευμένο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα
Η αποτελεσματικότητα του Ivosidenib αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη (2:1), πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κλινική μελέτη φάσης 3 (Μελέτη AG120-C-005) σε 185 ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα με μετάλλαξη IDH1 R132, των οποίων η νόσος είχε προχωρήσει μετά από τουλάχιστον 1 αλλά όχι περισσότερα από 2 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα που περιλάμβαναν τουλάχιστον ένα σχήμα που περιείχε γεμσιταβίνη ή 5-FU και αναμενόμενη επιβίωση ≥ 3 μηνών.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε το Ivosidenib 500 mg από στόματος άπαξ ημερησίως είτε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανάλογα με τον αριθμό των προηγούμενων θεραπειών (1 ή 2). Οι επιλέξιμοι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο είχαν τη δυνατότητα να μεταβούν σε λήψη του Ivosidenib μετά από τεκμηριωμένη σε ακτινογραφία εξέλιξη της νόσου, όπως αξιολογήθηκε από τον Ερευνητή. Η ανάλυση γονιδιακής μετάλλαξης για την κεντρική επιβεβαίωση της μετάλλαξης IDH1 από βιοψία ιστού όγκου διεξήχθη σε όλα τα άτομα χρησιμοποιώντας τη Δοκιμασία OncomineTM Dx Target.
Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 33 έως 83). Η πλειονότητα των ασθενών ήταν γυναίκες (63%), το 57% ήταν λευκοί και το 37% είχε κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 (37%) ή 1 (62%). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 1 προηγούμενη γραμμή συστηματικής θεραπείας και το 47% έλαβε δύο προηγούμενες γραμμές. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (91%) κατά τη διάγνωση και 92% είχαν μεταστατική νόσο. Και στα δύο σκέλη, το 70% των ασθενών είχε μετάλλαξη R132C, το 15% είχε μετάλλαξη R132L, το 12% είχε μετάλλαξη R132G, το 1,6% είχε μετάλλαξη R132S και το 1,1% είχε μετάλλαξη R132H.
Το πρωταρχικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), όπως καθορίστηκε από το Ανεξάρτητο Κέντρο Ακτινολογίας (IRC) σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) έκδ.1.1, το οποίο ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη της νόσου ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτιλογία.
Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας. Όπως επιτρεπόταν από το πρωτόκολλο, ένα μεγάλο ποσοστό (70,5%) των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου μετέβει σε λήψη Ivosidenib μετά από τεκμηριωμένη σε ακτινογραφία εξέλιξη της νόσου, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή.
Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5 - Αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα
| Καταληκτικό σημείο | Ιβοσιδενίμπη (500 mg ημερησίως) N=124 | Εικονικό φάρμακο N=61 |
|---|---|---|
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) από αξιολόγηση μέσω IRC | ||
| Συμβάντα, n (%) | 76 (61) | 50 (82) |
| Προοδευτική Νόσος | 64 (52) | 44 (72) |
| Θάνατος | 12 (10) | 6 (10) |
| Διάμεση PFS, μήνες (95% ΔΕ) | 2.7 (1.6, 4.2) | 1.4 (1.4, 1.6) |
| Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)1 | 0.37 (0.25, 0.54) | |
| Τιμή P2 | <0.0001 | |
| Ποσοστό PFS (%)3 | ||
| 6 μήνες | 32.0 | ΜE |
| 12 μήνες | 21.9 | ΜE |
| Συνολική επιβίωση4 | ||
| Θάνατοι, n (%) | 100 (79) | 50 (82) |
| Διάμεση OS (μήνες, 95% ΔΕ) | 10.3 (7.8, 12.4) | 7.5 (4.8, 11.1) |
| Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)1 | 0.79 (0.56, 1.12) | |
| Τιμή P2 | 0.093 |
IRC: Ανεξάρτητο Κέντρο Ακτινολογίας, ΔΕ: Διάστημα Εμπιστοσύνης, ΜE = μη εκτιμητέο. 1 Η αναλογία κινδύνου υπολογίζεται από το στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης του Cox. Παράγοντας στρωματοποίησης είναι ο αριθμός των προηγούμενων σειρών θεραπειών κατά την τυχαιοποίηση. 2 Η τιμή P υπολογίζεται από τη μονόπλευρη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank χωρίς προσαρμογή για διασταύρωση. Ο παράγοντας στρωματοποίησης είναι ο αριθμός των προηγούμενων σειρών θεραπειών κατά την τυχαιοποίηση. 3 Με βάση την εκτίμηση κατά Kaplan-Meier. Κανείς από τους ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο δε σημείωσε PFS 6 μηνών ή περισσότερο. 4 Τα αποτελέσματα της OS βασίζονται στην τελική ανάλυση της OS (με βάση 150 θανάτους- διακοπή δεδομένων: 30 Μαΐου 2020), η οποία πραγματοποιήθηκε 16 μήνες μετά την τελική ανάλυση της PFS (διακοπή δεδομένων: 31 Ιανουαρίου 2019).
Συνολικά 10 κλινικές μελέτες συνέβαλαν στον χαρακτηρισμό της κλινικής φαρμακολογίας της ιβοσιδενίμπης. Πέντε μελέτες έχουν διεξαχθεί σε υγιή άτομα και 3 μελέτες έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων 2 μελετών σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα. Δύο μελέτες διεξήχθησαν σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ που έλαβαν ιβοσιδενίμπη σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη. Τα φαρμακοκινητικά καταληκτικά σημεία έχουν αξιολογηθεί στο πλάσμα και στα ούρα. Τα φαρμακοδυναμικά καταληκτικά σημεία αξιολογήθηκαν στο πλάσμα, στα ούρα, στη βιοψία όγκου και στο μυελό των οστών (μόνο για μελέτες σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες).
Η φαρμακοκινητική σταθερής κατάστασης της ιβοσιδενίμπης 500 mg ήταν συγκρίσιμη μεταξύ ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ και χολαγγειοκαρκίνωμα.
Απορρόφηση
Μετά από μία εφάπαξ δόση 500 mg από του στόματος, ο διάμεσος χρόνος έως τη Cmax (Tmax) ήταν περίπου 2 ώρες σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό ιβοσιδενίμπης και αζακιτιδίνης και σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα.
Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό ιβοσιδενίμπης (ημερήσια δόση 500 mg) και αζακιτιδίνης, η μέση Cmax σταθερής κατάστασης ήταν 6.145 ng/ml (CV%: 34) και η μέση AUC σταθερής κατάστασης ήταν 106.326 ng-hr/ml (CV%: 41).
Σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα, η μέση Cmax ήταν 4.060 ng/mL (%CV: 45) μετά από εφάπαξ δόση 500 mg και 4.799 ng/mL (CV%: 33) σε σταθερή κατάσταση για 500 mg ημερησίως. Η AUC ήταν 86.382 ng-hr/mL (CV%: 34).
Οι λόγοι συσσώρευσης ήταν περίπου 1,6 για την AUC και 1,2 για την Cmax σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό ιβοσιδενίμπης και αζακιτιδίνης και περίπου 1,5 για την AUC και 1,2 για την Cmax σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα, σε διάστημα ενός μήνα, όταν η ιβοσιδενίμπη χορηγήθηκε σε δόση 500 mg ημερησίως. Τα επίπεδα σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν εντός 14 ημερών από τη χορήγηση της δόσης άπαξ ημερησίως.
Σημαντικές αυξήσεις της Cmax της ιβοσιδενίμπης (κατά περίπου 98%, 90% ΔΕ: 79, 119) και της AUCinf (κατά περίπου 25%) παρατηρήθηκαν μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (περίπου 900 έως 1.000 θερμίδες, 56% έως 60% λίπος) σε υγιή άτομα (βλ. Δοσολογία).
Κατανομή
Με βάση μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της ιβοσιδενίμπης σε σταθερή κατάσταση (Vc/F) είναι 3,20 L/kg (CV%: 47,8) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό ιβοσιδενίμπης και αζακιτιδίνης και 2,97 L/kg (CV%: 25,9) σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα που έλαβαν μονοθεραπεία με ιβοσιδενίμπη.
Βιομετασχηματισμός
Η ιβοσιδενίμπη ήταν το κυρίαρχο συστατικό (> 92%) της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα από υγιή άτομα. Μεταβολίζεται πρωτίστως μέσω οξειδωτικών μονοπατιών που μεσολαβούνται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A4 με μικρή συμβολή από τα μονοπάτια Ν-απαλκυλίωσης και υδρόλυσης.
Η ιβοσιδενίμπη επάγει το CYP3A4 (συμπεριλαμβανομένου του ίδιου του μεταβολισμού της), το CYP2B6, το CYP2C8, το CYP2C9 και μπορεί να επάγει το CYP2C19 και τις UGTs. Ως εκ τούτου, μπορεί να μειώσει τη συστηματική έκθεση στα υποστρώματα αυτών των ενζύμων (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Κύηση και γαλουχία).
Η ιβοσιδενίμπη αναστέλλει την P-gp in vitro και έχει τη δυνατότητα να επάγει την P-gp. Ως εκ τούτου, μπορεί να μεταβάλει τη συστηματική έκθεση σε δραστικές ουσίες που μεταφέρονται κυρίως από την P-gp (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).
Δεδομένα in vitro υποδηλώνουν ότι η ιβοσιδενίμπη έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τις OAT3, OATP1B1 και OATP1B3 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις και, ως εκ τούτου, μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στα υποστρώματα OAT3, OATP1B1 ή OATP1B3 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αποβολή
Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό ιβοσιδενίμπης και αζακιτιδίνης, η μέση φαινόμενη κάθαρση της ιβοσιδενίμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν 4,6 L/ώρα (35%) με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 98 ώρες (42%).
Σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα, η μέση φαινόμενη κάθαρση της ιβοσιδενίμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν 6,1 L/ώρα (31%) με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 129 ώρες (102%).
Σε υγιή άτομα, το 77% μιας εφάπαξ δόσης ιβοσιδενίμπης από στόματος βρέθηκε στα κόπρανα, εκ των οποίων το 67% ανακτήθηκε αμετάβλητο. Περίπου το 17% μιας εφάπαξ δόσης από στόματος βρέθηκε στα ούρα εκ των οποίων το 10% ανακτήθηκε αμετάβλητο.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η AUC και η Cmax της ιβοσιδενίμπης αυξήθηκαν με τρόπο λιγότερο ανάλογο προς τη δόση από 200 mg έως 1.200 mg άπαξ ημερησίως (0,4 έως 2,4 φορές τη συνιστώμενη δόση).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ιβοσιδενίμπης σε ηλικιωμένους ασθενείς έως 84 ετών. Η φαρμακοκινητική της ιβοσιδενίμπης σε ασθενείς ηλικίας 85 ετών και άνω είναι άγνωστη (βλ. Δοσολογία).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ιβοσιδενίμπης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2). Η φαρμακοκινητική της ιβοσιδενίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ή νεφρική δυσλειτουργία που απαιτεί αιμοκάθαρση είναι άγνωστη (βλ. Δοσολογία).
Ηπατική δυσλειτουργία
Χρησιμοποιώντας την ταξινόμηση NCI, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ιβοσιδενίμπης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της ιβοσιδενίμπης σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι άγνωστη σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσθείσα ΟΜΛ και με χολαγγειοκαρκίνωμα (βλ. Δοσολογία). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που να διαστρωματώνονται σύμφωνα με την ταξινόμηση Child-Pugh.
Άλλα
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ιβοσιδενίμπης με βάση το φύλο, τη φυλή, το σωματικό βάρος ή την κατάσταση απόδοσης κατά ECOG.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
-
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)
· πριν την έναρξη της θεραπείας, τουλάχιστον εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 εβδομάδων θεραπείας και στη συνέχεια μηνιαίως
Διάστημα QTc ≤ 480 msec
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ηλεκτρολύτες ορού | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | περιοδική παρακολούθηση | Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές |
| Κάλιο ορού (K⁺) | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | — | Σοβαρός έμετος ή/και διάρροια |
| Μαγνήσιο ορού (Mg) | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | — | Σοβαρός έμετος ή/και διάρροια |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Απώλεια αντιμυκητιακής αποτελεσματικότητας | more_horizΆλλο / λοιπά | — | Συγχορήγηση με ιτρακοναζόλη ή κετοκοναζόλη |
ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) | cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) | πριν από τη συγχορήγηση, εβδομαδιαία παρακολούθηση για τουλάχιστον 3 εβδομάδες και στη συνέχεια όπως ενδείκνυται κλινικά | Συγχορήγηση με φάρμακα που παρατείνουν το QTc ή αναστολείς CYP3A4 |
| περιοδική παρακολούθηση | Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ιβοσιδενίμπη είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας που είναι αποτελεσματικός σε καρκίνους με ευαίσθητη μετάλλαξη IDH1, η οποία υποδηλώνει αυξημένα επίπεδα του ογκογονικού μεταβολίτη D-2-υδροξυγλουταρικού (D-2HG) στα καρκινικά κύτταρα. Η ιβοσιδενίμπη μειώνει τα επίπεδα D-2HG με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, αναστέλλοντας το ένζυμο IDH1. Η ιβοσιδενίμπη αναστέλλει τόσο το μεταλλαγμένο όσο και το άγριου τύπου IDH1, αλλά δεν αναστέλλει το IDH2.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η ισοκυτρακική δεϋδρογονάση 1 (IDH1) είναι ένα μεταβολικό ένζυμο στον κυτταρόπλασμα και τα περοξεισώματα που παίζει ρόλο σε πολλές κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, του μεταβολισμού της γλουταμίνης, της λιπογένεσης, της ανίχνευσης γλυκόζης και της ρύθμισης της κυτταρικής οξειδοαναγωγικής κατάστασης. Το IDH1 μετατρέπει την ισοκυτρακική σε α-κετογλουταρικό (α-KG), έναν φυσιολογικό μεταβολίτη στον κύκλο του καρβοξυλικού οξέος. Πολλαπλοί καρκίνοι σχετίζονται με μεταλλάξεις σημείου στο IDH1, οδηγώντας στην αντικατάσταση της αργινίνης 132 στο ενεργό κέντρο του ενζύμου, επίκτητη δραστηριότητα απόκτησης λειτουργίας και αυξημένη ενζυμική δραστηριότητα. Η μετάλλαξη IDH1 οδηγεί στη συσσώρευση D-2-υδροξυγλουταρικού (D-2HG), ενός ογκογονικού μεταβολίτη που είναι δομικά παρόμοιος με το α-KG. Το D-2HG αναστέλλει τις α-KG-εξαρτώμενες διοξυγενάσες, συμπεριλαμβανομένων των απομεθυλιωτών ιστονών και DNA, οι οποίοι παίζουν ρόλο στην απομεθυλίωση ιστονών και DNA μαζί με άλλες κυτταρικές διεργασίες. Η αναστολή αυτών των ενζύμων οδηγεί σε υπερμεθυλίωση ιστονών και DNA και μπλοκάρισμα στη διαφοροποίηση των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της αιμοποιητικής διαφοροποίησης. Με την υπερμεθυλίωση των ιστονών, οι ευαίσθητοι στη μεθυλίωση μονωτές δεν μπορούν να ρυθμίσουν την ενεργοποίηση των ογκογονιδίων. Το περίσσευμα D-2HG τελικά παρεμβαίνει στον κυτταρικό μεταβολισμό και μεταβάλλει την επιγενετική ρύθμιση προς την ογκογένεση. Η ιβοσιδενίμπη αναστέλλει το μεταλλαγμένο IDH1 σε πολύ χαμηλότερες συγκεντρώσεις από το ένζυμο άγριου τύπου. Στοχεύει σε μεταλλάξεις γονιδίων στη θέση R132, με τις R132H και R132C να είναι οι πιο συχνές μεταλλάξεις. Σε μοντέλα ξενoμοσχευμάτων ποντικών με AML μεταλλαγμένου IDH1, η ιβοσιδενίμπη προκάλεσε μείωση των επιπέδων D-2HG με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και προκάλεσε μυελογενή διαφοροποίηση in vitro και in vivo. Η ιβοσιδενίμπη δρα για να αναστείλει τους απομεθυλιωτές ιστονών και να αποκαταστήσει τις φυσιολογικές συνθήκες μεθυλίωσης για να προωθήσει τη διαφοροποίηση των κυττάρων και τη ρύθμιση των ογκογονιδίων.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά τη χορήγην μέσω του στόματος, η ιβοσιδενίμπη απορροφάται γρήγορα. Η Cmax μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση είναι 4503 ng/mL σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, 4820 ng/mL σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML που λάμβαναν επίσης αζακιτιδίνη, και 4060 ng/mL σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 14 ημερών. Η Cmax σταθερής κατάστασης είναι 6551 ng/mL σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, 6145 ng/mL σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML που λάμβαναν επίσης αζακιτιδίνη, και 4799 ng/mL σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα. Ο Tmax κυμαίνεται από δύο έως τρεις ώρες. Ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αυξάνει την έκθεση στην ιβοσιδενίμπη.
Μετά τη χορήγην της ιβοσιδενίμπης μέσω του στόματος, περίπου το 77% της δόσης αποβλήθηκε στα κόπρανα, εκ των οποίων το 67% ήταν σε μορφή αμετάβλητου μητρικού φαρμάκου. Περίπου το 17% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα, εκ των οποίων το 10% ήταν σε μορφή αμετάβλητης ιβοσιδενίμπης.
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 403 L σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, 504 L σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML που λάμβαναν επίσης αζακιτιδίνη, και 706 L σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα.
Η φαινόμενη κάθαρση σε σταθερή κατάσταση είναι 5.6 L/h σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, 4.6 L/h σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML που λάμβαναν επίσης αζακιτιδίνη, και 6.1 L/h σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
In vitro, η ιβοσιδενίμπη συνδέεται κατά 92-96% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ιβοσιδενίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 μέσω οξείδωσης. Οι ακριβείς χημικές δομές των μεταβολιτών που σχηματίζονται από την οξείδωση που διαμεσολαβείται από το CYP3A4 δεν έχουν χαρακτηριστεί πλήρως. Η ιβοσιδενίμπη μπορεί επίσης να υποστεί N-αποαλκυλίωση και υδρόλυση ως δευτερεύοντες μεταβολικές οδούς.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής σε σταθερή κατάσταση είναι 58 ώρες σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, 98 ώρες σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML που λάμβαναν επίσης αζακιτιδίνη, και 129 ώρες σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH Φαρμακολογίας
- Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
- Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη FDA Φαρμακολογίας
Q2PCN8MAM6
IVOSIDENIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9
Η ιβοσιδενίμπη είναι ένας αναστολέας Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1. Ο μηχανισμός δράσης της ιβοσιδενίμπης είναι ως Αναστολέας Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1, και Επαγωγέας του Κυτοχρώματος P450 3A4, και Επαγωγέας του Κυτοχρώματος P450 2C9.
IVOSIDENIB
Αναστολείς Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1 [MoA]; Αναστολέας Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1 [EPC]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Κατάταξη MeSH Φαρμακολογίας
- Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
- Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.