IVOSIDENIB
Ivosidenib
**Φαρμακοδυναμική** Η ιβοσιδενίμπη είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας που είναι αποτελεσματικός σε καρκίνους με ευαίσθητη μετάλλαξη IDH1, η οποία υποδηλώνει αυξημένα επίπεδα του ογκογονικού μεταβολίτη D-2-υδροξυγλουταρικού (D-2HG) στα καρκινικά κύτταρα. Η ιβοσιδενίμπη μειώνει …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ιβοσιδενίμπη είναι ένας αντικαρκινικός παράγοντας που είναι αποτελεσματικός σε καρκίνους με ευαίσθητη μετάλλαξη IDH1, η οποία υποδηλώνει αυξημένα επίπεδα του ογκογονικού μεταβολίτη D-2-υδροξυγλουταρικού (D-2HG) στα καρκινικά κύτταρα. Η ιβοσιδενίμπη μειώνει τα επίπεδα D-2HG με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, αναστέλλοντας το ένζυμο IDH1. Η ιβοσιδενίμπη αναστέλλει τόσο το μεταλλαγμένο όσο και το άγριου τύπου IDH1, αλλά δεν αναστέλλει το IDH2.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η ισοκυτρακική δεϋδρογονάση 1 (IDH1) είναι ένα μεταβολικό ένζυμο στον κυτταρόπλασμα και τα περοξεισώματα που παίζει ρόλο σε πολλές κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, του μεταβολισμού της γλουταμίνης, της λιπογένεσης, της ανίχνευσης γλυκόζης και της ρύθμισης της κυτταρικής οξειδοαναγωγικής κατάστασης. Το IDH1 μετατρέπει την ισοκυτρακική σε α-κετογλουταρικό (α-KG), έναν φυσιολογικό μεταβολίτη στον κύκλο του καρβοξυλικού οξέος. Πολλαπλοί καρκίνοι σχετίζονται με μεταλλάξεις σημείου στο IDH1, οδηγώντας στην αντικατάσταση της αργινίνης 132 στο ενεργό κέντρο του ενζύμου, επίκτητη δραστηριότητα απόκτησης λειτουργίας και αυξημένη ενζυμική δραστηριότητα. Η μετάλλαξη IDH1 οδηγεί στη συσσώρευση D-2-υδροξυγλουταρικού (D-2HG), ενός ογκογονικού μεταβολίτη που είναι δομικά παρόμοιος με το α-KG. Το D-2HG αναστέλλει τις α-KG-εξαρτώμενες διοξυγενάσες, συμπεριλαμβανομένων των απομεθυλιωτών ιστονών και DNA, οι οποίοι παίζουν ρόλο στην απομεθυλίωση ιστονών και DNA μαζί με άλλες κυτταρικές διεργασίες. Η αναστολή αυτών των ενζύμων οδηγεί σε υπερμεθυλίωση ιστονών και DNA και μπλοκάρισμα στη διαφοροποίηση των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της αιμοποιητικής διαφοροποίησης. Με την υπερμεθυλίωση των ιστονών, οι ευαίσθητοι στη μεθυλίωση μονωτές δεν μπορούν να ρυθμίσουν την ενεργοποίηση των ογκογονιδίων. Το περίσσευμα D-2HG τελικά παρεμβαίνει στον κυτταρικό μεταβολισμό και μεταβάλλει την επιγενετική ρύθμιση προς την ογκογένεση. Η ιβοσιδενίμπη αναστέλλει το μεταλλαγμένο IDH1 σε πολύ χαμηλότερες συγκεντρώσεις από το ένζυμο άγριου τύπου. Στοχεύει σε μεταλλάξεις γονιδίων στη θέση R132, με τις R132H και R132C να είναι οι πιο συχνές μεταλλάξεις. Σε μοντέλα ξενoμοσχευμάτων ποντικών με AML μεταλλαγμένου IDH1, η ιβοσιδενίμπη προκάλεσε μείωση των επιπέδων D-2HG με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και προκάλεσε μυελογενή διαφοροποίηση in vitro και in vivo. Η ιβοσιδενίμπη δρα για να αναστείλει τους απομεθυλιωτές ιστονών και να αποκαταστήσει τις φυσιολογικές συνθήκες μεθυλίωσης για να προωθήσει τη διαφοροποίηση των κυττάρων και τη ρύθμιση των ογκογονιδίων.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά τη χορήγην μέσω του στόματος, η ιβοσιδενίμπη απορροφάται γρήγορα. Η Cmax μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση είναι 4503 ng/mL σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, 4820 ng/mL σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML που λάμβαναν επίσης αζακιτιδίνη, και 4060 ng/mL σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 14 ημερών. Η Cmax σταθερής κατάστασης είναι 6551 ng/mL σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, 6145 ng/mL σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML που λάμβαναν επίσης αζακιτιδίνη, και 4799 ng/mL σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα. Ο Tmax κυμαίνεται από δύο έως τρεις ώρες. Ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αυξάνει την έκθεση στην ιβοσιδενίμπη.
Μετά τη χορήγην της ιβοσιδενίμπης μέσω του στόματος, περίπου το 77% της δόσης αποβλήθηκε στα κόπρανα, εκ των οποίων το 67% ήταν σε μορφή αμετάβλητου μητρικού φαρμάκου. Περίπου το 17% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα, εκ των οποίων το 10% ήταν σε μορφή αμετάβλητης ιβοσιδενίμπης.
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 403 L σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, 504 L σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML που λάμβαναν επίσης αζακιτιδίνη, και 706 L σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα.
Η φαινόμενη κάθαρση σε σταθερή κατάσταση είναι 5.6 L/h σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, 4.6 L/h σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML που λάμβαναν επίσης αζακιτιδίνη, και 6.1 L/h σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
In vitro, η ιβοσιδενίμπη συνδέεται κατά 92-96% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ιβοσιδενίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 μέσω οξείδωσης. Οι ακριβείς χημικές δομές των μεταβολιτών που σχηματίζονται από την οξείδωση που διαμεσολαβείται από το CYP3A4 δεν έχουν χαρακτηριστεί πλήρως. Η ιβοσιδενίμπη μπορεί επίσης να υποστεί N-αποαλκυλίωση και υδρόλυση ως δευτερεύοντες μεταβολικές οδούς.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής σε σταθερή κατάσταση είναι 58 ώρες σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, 98 ώρες σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML που λάμβαναν επίσης αζακιτιδίνη, και 129 ώρες σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH Φαρμακολογίας
- Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
- Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη FDA Φαρμακολογίας
Q2PCN8MAM6
IVOSIDENIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9
Η ιβοσιδενίμπη είναι ένας αναστολέας Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1. Ο μηχανισμός δράσης της ιβοσιδενίμπης είναι ως Αναστολέας Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1, και Επαγωγέας του Κυτοχρώματος P450 3A4, και Επαγωγέας του Κυτοχρώματος P450 2C9.
IVOSIDENIB
Αναστολείς Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1 [MoA]; Αναστολέας Ισοκυτρακικής Δεϋδρογονάσης 1 [EPC]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Κατάταξη MeSH Φαρμακολογίας
- Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
- Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.