XALKORI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ED01.

Μηχανισμός δράσης

Το crizotinib είναι ένας εκλεκτικός μικρομοριακός αναστολέας του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης ALK (RTK) και των ογκογόνων παραλλαγών του (δηλ., προϊόντα σύντηξης του γονιδίου ALK και επιλεγμένες μεταλλάξεις αυτού). Το crizotinib είναι επίσης αναστολέας του υποδοχέα RTK του αυξητικού παράγοντα των ηπατοκυττάρων (HGFR, c-Met) του ROS1 (c-ros) και του υποδοχέα RTK Recepteur d’Origine Nantais (RON). Το crizotinib έδειξε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αναστολή της δράσης της κινάσης των γονιδίων ALK, ROS1 και c-Met σε βιοχημικές δοκιμασίες και ανέστειλε τη φωσφορυλίωση και τους τροποποιημένους και εξαρτώμενους από την κινάση φαινότυπους σε κυτταρικές αναλύσεις. Το crizotinib επέδειξε ισχυρή και εκλεκτική ανασταλτική δράση στην ανάπτυξη και προκάλεσε επαγωγή της απόπτωσης σε καρκινικές κυτταρικές σειρές που εξέφραζαν προϊόντα σύντηξης του γονιδίου ALK (συμπεριλαμβανομένων της σχετιζόμενης με τους μικροσωληνίσκους πρωτεΐνης 4 του εχινόδερμου [EML4]-ALK και της νουκλεοφωσμίνης [NPM]-ALK), προϊόντα σύντηξης του γονιδίου ROS1 ή ενίσχυση των γονιδίων ALK ή MET. Το crizotinib επέδειξε αντικαρκινική αποτελεσματικότητα, συμπεριλαμβανομένης της έντονης κυτταρομειωτικής αντικαρκινικής δράσης, σε ποντίκια που έφεραν ξενομοσχεύματα όγκων τα οποία εξέφραζαν πρωτεΐνες σύντηξης του γονιδίου ALK. Η αντικαρκινική αποτελεσματικότητα του crizotinib ήταν δοσοεξαρτώμενη και σχετιζόταν με τη φαρμακοδυναμική αναστολή της φωσφορυλίωσης των πρωτεϊνών σύντηξης του ALK (συμπεριλαμβανομένων των EML4-ALK και NPM-ALK) σε όγκους in vivo. Το crizotinib επέδειξε επίσης έντονη αντικαρκινική δράση σε μελέτες ξενομοσχευμάτων ποντικιών, όπου δημιουργήθηκαν όγκοι, με χρήση μιας ομάδας κυτταρικών σειρών NIH-3T3 τροποποιημένων ώστε να εκφράζουν τις βασικές συντήξεις ROS1 που αναγνωρίστηκαν σε ανθρώπινους όγκους. Η αντικαρκινική αποτελεσματικότητα του crizotinib ήταν δοσοεξαρτώμενη και επέδειξε συσχέτιση με την αναστολή της φωσφορυλίωσης του ROS1 in vivo. In vitro μελέτες σε 2 γραμμές κυττάρων προέλευσης ALCL (SU-DHL-1 και Karpas-299, που περιείχαν και οι δύο NPM-ALK) κατέδειξαν ότι το crizotinib είχε την ικανότητα να επάγει απόπτωση, και στα κύτταρα Karpas-299 το crizotinib ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό και την διαμεσολαβούμενη από την ALK αποστολή σημάτων σε κλινικά εφικτές δόσεις. In vivo δεδομένα που λήφθηκαν από μοντέλο Karpas-299 έδειξαν πλήρη υποχώρηση του όγκου σε δόση 100 mg/kg μία φορά ημερησίως.

Κλινικές μελέτες

Η αποτελεσματικότητα του crizotinib για τη θεραπεία ασθενών με ALK-θετικό μεταστατικό NSCLC, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία, καταδείχθηκε στη Μελέτη 1014 Φάσης 3. Το crizotinib παρέτεινε σημαντικά την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS) συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία. Σημειώθηκε αριθμητική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης (OS) στους ασθενείς που έλαβαν crizotinib. Το crizotinib οδήγησε σε οφέλη στα συμπτώματα παρατείνοντας σημαντικά τον χρόνο έως την επιδείνωση (TTD) συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία. Επίσης, παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στη γενική ποιότητα ζωής (QOL).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του crizotinib για την αντιμετώπιση ασθενών με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία, καταδείχθηκαν στη Μελέτη 1007 Φάσης 3. Το crizotinib παρέτεινε σημαντικά την PFS σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Το crizotinib είχε σημαντικό όφελος όσον αφορά τα συμπτώματα, καθώς παρέτεινε σημαντικά το χρόνο μέχρι την επιδείνωση. Είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερα συνολικά οφέλη όσον αφορά την ποιότητα ζωής.

Η χρήση της μονοθεραπείας με crizotinib για το ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC ερευνήθηκε σε 2 πολυεθνικές μελέτες ενός θεραπευτικού σκέλους (Μελέτες 1001 και 1005). Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν 60% στη Μελέτη 1001 και 48% στη Μελέτη 1005.

Η χρήση της μονοθεραπείας με crizotinib για το ROS1-θετικό προχωρημένο NSCLC ερευνήθηκε στη Μελέτη 1001. Το ORR ήταν 72%. Η διάμεση PFS ήταν 19,3 μήνες και η διάμεση OS ήταν 51,4 μήνες.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του crizotinib έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό, συστηματικό ALK-θετικό ALCL (Μελέτη 0912, ORR 86%) ή με μη χειρουργήσιμο, υποτροπιάζοντα ή ανθεκτικό ALK-θετικό IMT (Μελέτη 0912, ORR 86%).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του crizotinib χαρακτηρίστηκαν σε ενήλικες, εκτός εάν οριζόταν διαφορετικά ειδικά για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση άπαξ δόσης από το στόμα σε κατάσταση νηστείας, το crizotinib απορροφάται με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων μεταξύ 4 έως 6 ωρών. Με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, επιτεύχθηκε σταθεροποιημένη κατάσταση μέσα σε διάστημα 15 ημερών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του crizotinib προσδιορίστηκε στο 43% μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 250 mg από το στόμα. Ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε την AUCinf και τη Cmax του crizotinib κατά περίπου 14% (καψάκια) ή 15% και 23% (κοκκία) αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 250 mg σε υγιείς εθελοντές. Το crizotinib μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής (Vss) του crizotinib ήταν 1772 L μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 50 mg, υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς από το πλάσμα. Η πρόσδεση του crizotinib στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro είναι 91% και είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης του φαρμακευτικού προϊόντος. In vitro μελέτες υποδηγλώνουν ότι το crizotinib είναι υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).

Βιομετασχηματισμός

In vitro μελέτες έδειξαν ότι τα CYP3A4/5 ήταν τα κύρια ένζυμα που εμπλέκονται στη μεταβολική κάθαρση του crizotinib. Τα κύρια μεταβολικά μονοπάτια στον άνθρωπο ήταν η οξείδωση του πιπεριδινικού δακτυλίου σε λακτάμη του crizotinib και η O-απαλκυλίωση, με επακόλουθη σύζευξη Φάσης 2 των O-απαλκυλιωμένων μεταβολιτών. In vitro μελέτες σε ηπατικά μικροσώματα ανθρώπου έδειξαν ότι το crizotinib είναι αναστολέας του CYP2B6 και του CYP3A με χρονοεξαρτώμενο τρόπο (βλ. Αλληλεπιδράσεις). In vitro μελέτες έδειξαν ότι οι κλινικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων είναι απίθανο να προκληθούν ως αποτέλεσμα της μεσολαβούμενης από το crizotinib αναστολής του μεταβολισμού των φαρμακευτικών προϊόντων, τα οποία είναι υποστρώματα για τα CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6. In vitro μελέτες έδειξαν ότι το crizotinib είναι ασθενής αναστολέας των UGT1A1 και UGT2B7 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Ωστόσο, in vitro μελέτες έδειξαν ότι είναι απίθανο να προκληθούν κλινικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων ως αποτέλεσμα της μεσολαβούμενης από το crizotinib αναστολής του μεταβολισμού των φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα των UGT1A4, UGT1A6 ή UGT1A9. In vitro μελέτες σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα έδειξαν ότι οι κλινικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων είναι απίθανο να προκληθούν ως αποτέλεσμα της μεσολαβούμενης από το crizotinib επαγωγής του μεταβολισμού των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι υποστρώματα για το CYP1A2.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση άπαξ δόσεων crizotinib σε ασθενείς, ο φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του crizotinib στο πλάσμα ήταν 42 ώρες. Μετά τη χορήγηση άπαξ δόσης ραδιοεπισημασμένου crizotinib 250 mg σε υγιή άτομα, το 63% και το 22% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Το αμετάβλητο crizotinib αποτελούσε περίπου το 53% και 2,3% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα των μεταφορέων

Το crizotinib είναι αναστολέας της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) in vitro. Συνεπώς, το crizotinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Το crizotinib είναι αναστολέας των μεταφορέων OCT1 και OCT2 in vitro. Συνεπώς, το crizotinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα του OCT1 ή του OCT2 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). In vitro και σε κλινικώς σημαντικές συγκεντρώσεις, το crizotinib δεν ανέστειλε το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων των ανθρώπινων μεταφορικών πρωτεϊνών ηπατικής πρόσληψης, (OATP)1B1 ή OATP1B3, ούτε τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων των μεταφορικών πρωτεϊνών νεφρικής πρόσληψης, (OAT)1 ή OAT3. Συνεπώς, δεν υπάρχει πιθανότητα να προκληθούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ως αποτέλεσμα της μεσολαβούμενης από το crizotinib αναστολής της ηπατικής ή νεφρικής πρόσληψης των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των μεταφορέων.

Επίδραση σε άλλες μεταφορικές πρωτεΐνες

In vitro, το crizotinib δεν αναστέλλει την αντλία εξαγωγής χολικού άλατος (BSEP) σε κλινικώς σχετικές συγκεντρώσεις.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

• Ηπατική δυσλειτουργία: Το crizotinib μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ.
  • Ήπια ηπατική δυσλειτουργία: Παρόμοια συστηματική έκθεση (AUCημερήσια και Cmax 91,1% και 91,2%). Δεν συνιστάται προσαρμογή δόσης έναρξης.
  • Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία: Υψηλότερη συστηματική έκθεση σε δόση 200 mg δύο φορές ημερησίως (AUCημερήσια και Cmax 150% και 144%). Η έκθεση ήταν συγκρίσιμη με ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία που λάμβαναν 250 mg δύο φορές ημερησίως. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
  • Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία: AUCημερήσια και Cmax ήταν περίπου 64,7% και 72,6% αντίστοιχα σε δόση 250 mg μία φορά ημερησίως σε σύγκριση με 250 mg δύο φορές ημερησίως σε φυσιολογική λειτουργία. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
• Νεφρική δυσλειτουργία:
  • Ήπια (60 ≤CLcr <90 mL/λεπτό) και μέτρια (30 ≤CLcr <60 mL/λεπτό): Προσαρμοσμένος γεωμετρικός μέσος Ctrough, ss κατά 5,1% και 11% (Μελέτη 1001) ή 9,1% και 15% (Μελέτη 1005) υψηλότερος. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης έναρξης.
  • Σοβαρή (CLcr <30 mL/λεπτό, όχι σε περιτοναιοδιύλιση/αιμοκάθαρση): Cmax και AUCinf αυξήθηκαν κατά 79% και 34% αντίστοιχα. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Το σωματικό βάρος έχει σημαντική επίδραση, με χαμηλότερες εκθέσεις σε ασθενείς με μεγαλύτερο σωματικό βάρος. Η μέση τιμή Ctrough σε σταθερή κατάσταση στα 280 mg/m2 δύο φορές ημερησίως είναι 482 ng/mL.
• Ηλικία: Με βάση την πληθυσμιακή ανάλυση, η ηλικία δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του crizotinib (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές).
• Σωματικό βάρος και φύλο: Δεν έχουν κλινικώς σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του crizotinib.
• Εθνικότητα: Η προβλεπόμενη AUCss ήταν 23%-37% υψηλότερη στους Ασιάτες ασθενείς σε σύγκριση με τους μη-Ασιάτες.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Η δυνατότητα του crizotinib να παρατείνει το διάστημα QT αξιολογήθηκε. 2,1% των ασθενών είχαν QTcF ≥500 msec και 5,0% είχαν αύξηση QTcF ≥60 msec. Η μέγιστη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή για το διάστημα QTcF ήταν 12,3 msec. Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του crizotinib στο πλάσμα και του διαστήματος QTc. Μείωση στον καρδιακό ρυθμό βρέθηκε να συσχετίζεται με την αύξηση της συγκέντρωσης του crizotinib στο πλάσμα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01ED01. ### Μηχανισμός δράσης Το crizotinib είναι ένας εκλεκτικός μικρομοριακός αναστολέας του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης ALK (RTK) και…