BOSULIF

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA04.

Μηχανισμός δράσης

Η βοσουτινίμπη ανήκει στη φαρμακολογική κατηγορία φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστά ως αναστολείς κινάσης. Η βοσουτινίμπη αναστέλλει τη μη φυσιολογική κινάση BCR-ABL που επάγει τη ΧΜΛ. Μελέτες μοντελοποίησης καταδεικνύουν ότι η βοσουτινίμπη δεσμεύει την περιοχή της κινάσης του BCR-ABL. Η βοσουτινίμπη είναι επίσης αναστολέας των κινασών της οικογένειας Src, συμπεριλαμβανομένων των Src, Lyn και Hck. Η βοσουτινίμπη αναστέλλει ελάχιστα τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια (platelet-derived growth factor, PDGF) και τον υποδοχέα c-Kit.

Σε in vitro μελέτες, η βοσουτινίμπη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση καθορισμένων κυτταρικών σειρών ΧΜΛ, κυτταρικών σειρών Ph+ ΟΛΛ και πρωτογενών πρωτόγονων κυττάρων από ασθενείς με ΧΜΛ. Η βοσουτινίμπη ανέστειλε 16 από τις 18 ανθεκτικές στην ιματινίμπη μορφές της BCR-ABL που εκφράζονται σε μυελοειδείς κυτταρικές σειρές μυός. Η θεραπεία με βοσουτινίμπη μείωσε το μέγεθος των όγκων της ΧΜΛ που σχηματίζονται σε αθυμικούς μύες και ανέστειλε την ανάπτυξη μυελογενών όγκων μυών που εκφράζουν ανθεκτικές στην ιματινίμπη μορφές της BCR-ABL. Η βοσουτινίμπη αναστέλλει επίσης τους υποδοχείς με δράση τυροσινικής κινάσης c-Fms, τους υποδοχείς EphA και B, τις κινάσες της οικογένειας Trk, τις κινάσες της οικογένειας Axl, τις κινάσες της οικογένειας Tec, ορισμένα μέλη της οικογένειας ErbB, τον υποδοχέα χωρίς δράση τυροσινικής κινάσης Csk, τις κινάσες σερίνης/θρεονίνης της οικογένειας Ste20 και 2 εξαρτώμενες από την καλμοδουλίνη πρωτεϊνικές κινάσες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η επίδραση της χορήγησης 500 mg βοσουτινίμπης στο διορθωμένο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, άπαξ δόσης, διπλά τυφλή (όσον αφορά τη βοσουτινίμπη), διασταυρούμενη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με μοξιφλοξασίνη ανοικτού τύπου μελέτη σε υγιή άτομα.

Τα δεδομένα από αυτήν τη μελέτη υποδεικνύουν ότι η βοσουτινίμπη δεν παρατείνει το διάστημα QTc σε υγιή άτομα στη δόση των 500 mg ημερησίως με φαγητό και υπό συνθήκες που οδηγούν σε υπερθεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μετά τη χορήγηση άπαξ από στόματος δόσης 500 mg βοσουτινίμπης (θεραπευτική δόση) και 500 mg βοσουτινίμπης σε συνδυασμό με 400 mg κετοκοναζόλης (με σκοπό την επίτευξη υπερθεραπευτικών συγκεντρώσεων βοσουτινίμπης) σε υγιή άτομα, το ανώτερο όριο του μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) 95% γύρω από τη μέση μεταβολή του QTc ήταν λιγότερο από 10 ms σε όλα τα χρονικά σημεία μετά τη χορήγηση της δόσης, ενώ δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες ενδεικτικές για παράταση του διαστήµατος QTc.

Σε μία μελέτη σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε αυξανόμενη συχνότητα παράτασης του διαστήµατος QTc > 450 ms με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Στην κλινική μελέτη Φάσης 1/2 σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία για Ph+ λευχαιμίες που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη 500 mg, παρατηρήθηκε αύξηση του διαστήματος QTcF > 60 ms από την αρχική τιμή σε 9 (1,6%) από τους 570 ασθενείς. Στην κλινική μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη 400 mg, δεν υπήρχε κανένας ασθενής στην ομάδα θεραπείας με βοσουτινίμπη (N=268) με αύξηση του διαστήματος QTcF > 60 ms συγκριτικά με την αρχική τιμή. Στην κλινική μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ χρόνιας φάσης ΧΜΛ που έλαβαν θεραπεία με 500 mg βοσουτινίμπης, παρατηρήθηκε αύξηση του διαστήματος QTcF > 60 ms από την αρχική τιμή σε 2 (0,8%) από τους 248 ασθενείς που έλαβαν βοσουτινίμπη. Στην κλινική μελέτη Φάσης 4 σε ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ που είχαν προηγουμένως αντιμετωπιστεί με 1 ή περισσότερους TKIs που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη 500 mg (N=163), δεν υπήρξαν ασθενείς με αύξηση του διαστήματος QTcF > 60 ms από την αρχική τιμή. Δεν μπορεί να αποκλειστεί το προαρρυθμικό δυναμικό της βοσουτινίμπης.

Φαρμακοκινητικές

Η φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης αξιολογήθηκε μετά από χορήγηση δόσεων από του στόματος με τροφή σε ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ και παρουσιάζεται ως γεωμετρικός μέσος όρος (CV%), εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά.

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση άπαξ δόσης βοσουτινίμπης (500 mg) με τροφή σε υγιή άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 34%. Η απορρόφηση ήταν σχετικά αργή, ενώ ο διάμεσος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) επιτεύχθηκε μετά από 6 ώρες. Η βοσουτινίμπη παρουσιάζει δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της AUC στο εύρος δόσης 100 με 600 mg. Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της βοσουτινίμπης για τους ενήλικες προέκυψαν από μια ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού χρησιμοποιώντας συγκεντρωτικά δεδομένα από όλες τις μελέτες. Η Cmax της βοσουτινίμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν 127 ng/ml (31%), η Ctrough ήταν 68 ng/ml (39%) και η AUC ήταν 2.370 ng-h/ml (34%) μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις βοσουτινίμπης 400 mg. Η Cmax σταθερής κατάστασης της βοσουτινίμπης ήταν 171 ng/ml (38%), η Ctrough ήταν 91 ng/ml (42%) και η AUC ήταν 3.150 ng-h/ml (38%) μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις Βοσουτινίμπη 500 mg.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης μετά τη χορήγηση των δοσολογικών μορφών είτε δισκίου είτε ακέραιου σκληρού καψακίου βοσουτινίμπης στην ίδια δόση, μετά το φαγητό. Το περιεχόμενο των σκληρών καψακίων βοσουτινίμπης, αναμεμειγμένο με πουρέ μήλου ή γιαούρτι παρουσίασε συγκρίσιμη φαρμακοκινητική με το ακέραιο σκληρό καψάκιο βοσουτινίμπης μετά το φαγητό σε υγιείς ενήλικες συμμετέχοντες. Η υδατοδιαλυτότητα της βοσουτινίμπης είναι εξαρτώμενη από το pH και η απορρόφηση μειώνεται όταν το γαστρικό pH αυξάνεται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Επίδραση του φαγητού

Η Cmax της βοσουτινίμπης αυξήθηκε κατά 1,8 φορές και η AUC αυξήθηκε κατά 1,7 φορές όταν τα δισκία της βοσουτινίμπης χορηγήθηκαν με ένα γεύμα υψηλό σε λιπαρά σε υγιείς συμμετέχοντες σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό νηστεία. Σε μια ξεχωριστή μελέτη, η χορήγηση σκληρού καψακίου βοσουτινίμπης μετά το φαγητό είχε ως αποτέλεσμα, τιμές έκθεσης περίπου 1,5 - 1,6 φορές υψηλότερες σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό νηστεία.

Κατανομή

Μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας άπαξ δόσης βοσουτινίμπης των 120 mg σε υγιή άτομα, η βοσουτινίμπη είχε μέσο (% συντελεστής διακύμανσης [CV]) όγκο κατανομής 2.331 (32) l, γεγονός που υποδηλώνει ότι η βοσουτινίμπη κατανέμεται ευρέως στον εξωαγγειακό ιστό. Η βοσουτινίμπη συνδέθηκε εκτενώς με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro (94%) και ex vivo σε υγιή άτομα (96%), ενώ η σύνδεση δεν ήταν εξαρτημένη από τη συγκέντρωση.

Βιομετασχηματισμός

In vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι η βοσουτινίμπη (μητρική ουσία) υφίσταται εκτεταμένο ηπατικό μεταβολισμό στους ανθρώπους. Μετά από χορήγηση άπαξ ή πολλαπλών δόσεων βοσουτινίμπης (400 ή 500 mg) σε ανθρώπους, οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες φάνηκε ότι είναι το αποχλωριωμένο οξείδιο της βοσουτινίμπης (M2) και η Ν-απομεθυλιωμένη (M5) βοσουτινίμπη, ενώ το Ν-οξείδιο (M6) της βοσουτινίμπης ήταν δευτερεύων κυκλοφορών μεταβολίτης. Η συστηματική έκθεση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη αποτελούσε το 25% της μητρικής ουσίας, ενώ το αποχλωριωμένο οξείδιο του μεταβολίτη αποτελούσε το 19% της μητρικής ουσίας. Και οι 3 μεταβολίτες εμφάνισαν δράση που αντιστοιχούσε με το ≤ 5% της δράσης της βοσουτινίμπης σε μία δοκιμασία πολλαπλασιασμού ανεξάρτητη από την προσκόλληση των Src-μετασχηματισμένων ινοβλαστών. Στα κόπρανα, η βοσουτινίμπη και η Ν-απομεθυλιωμένη βοσουτινίμπη ήταν τα κύρια σχετιζόμενα με το φάρμακο συστατικά. In vitro μελέτες με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα έδειξαν ότι το κύριο ισοένζυμο του κυτοχρώματος P450 που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της βοσουτινίμπης είναι το CYP3A4 και μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων έδειξαν ότι η κετοκοναζόλη και ριφαμπικίνη είχαν έντονη επίδραση στη φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Δεν παρατηρήθηκε μεταβολισμός της βοσουτινίμπης από τα ισοένζυμα CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3A5.

Αποβολή

Μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας άπαξ δόσης βοσουτινίμπης των 120 mg σε υγιή άτομα, ο μέσος (%CV) τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 35,5 (24) ώρες, ενώ η μέση (%CV) κάθαρση ήταν 61,9 (26) l/h. Σε μία μελέτη ισοζυγίου μάζας με από στόματος βοσουτινίμπης, ανακτήθηκε κατά μέσο όρο το 94,6% της συνολικής δόσης μέσα σε 9 ημέρες· τα κόπρανα (91,3%) ήταν η κύρια οδός απέκκρισης, ενώ το 3,29% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα. Το εβδομήντα πέντε τοις εκατό της δόσης ανακτήθηκε εντός 96 ωρών. Η απέκκριση της αμετάβλητης βοσουτινίμπης στα ούρα ήταν χαμηλή, κινούμενη περίπου στο 1% της δόσης, τόσο σε υγιή άτομα όσο και σε ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις συμπαγείς όγκους.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Εκτιμήθηκε η χορήγηση δόσης βοσουτινίμπης 200 mg μαζί με τροφή σε μία κοόρτη 18 ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες A, B και C κατά Child-Pugh) και 9 αντίστοιχα υγιή άτομα. Η Cmax της βοσουτινίμπης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 2,4 φορές, 2 φορές και 1,5 φορές, αντίστοιχα, στις κατηγορίες A, B και C κατά Child-Pugh, ενώ η AUC της βοσουτινίμπης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 2,3 φορές, 2 φορές και 1,9 φορές, αντίστοιχα. Ο t1/2 της βοσουτινίμπης αυξήθηκε σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια μελέτη της νεφρικής δυσλειτουργίας χορηγήθηκε άπαξ δόση βοσουτινίμπης 200 mg με τροφή σε 26 άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε 8 αντίστοιχους υγιείς εθελοντές. Η νεφρική δυσλειτουργία εκτιμήθηκε με βάση την τιμή CLCr (υπολογιζόμενη βάσει του τύπου Cockcroft-Gault) < 30 mL/min (σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία), 30 ≤ CLCr ≤ 50 mL/min (μέτρια νεφρική δυσλειτουργία) ή 50 < CLCr ≤ 80 mL/min (ήπια νεφρική δυσλειτουργία). Τα άτομα με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία παρουσίασαν αύξηση της AUC έναντι των υγιών εθελοντών κατά 35% και 60%, αντίστοιχα. Η μέγιστη έκθεση Cmax αυξήθηκε κατά 28% και 34% στις ομάδες με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η έκθεση στη βοσουτινίμπη δεν αυξήθηκε στα άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής της βοσουτινίμπης στα άτομα με νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοιος με εκείνον στα υγιή άτομα. Οι προσαρμογές της δόσης για νεφρική δυσλειτουργία βασίστηκαν στα αποτελέσματα αυτής της μελέτης και τη γνωστή γραμμική φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης στο εύρος δόσεων από 200 έως 600 mg.

Ηλικία, φύλο και φυλή

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων των συγκεκριμένων δημογραφικών παραγόντων. Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε ασθενείς με Ph+ λευχαιμία ή κακοήγη συμπαγή όγκο και σε υγιή άτομα δείχνουν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου ή του σωματικού βάρους. Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις αποκάλυψαν ότι οι Ασιάτες παρουσίαζαν μικρότερη κάθαρση κατά 18% που αντιστοιχεί σε αύξηση της έκθεσης στη βοσουτινίμπη (AUC) κατά 25%.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης σε 41 νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς ή παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική/μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία νόσο, ηλικίας 1 έως < 18 ετών αξιολογήθηκε στο εύρος δόσεων 300 mg/m2 έως 400 mg/m2 χορηγούμενων από του στόματος μία φορά ημερησίως με φαγητό. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η διάμεση Tmax παρατηρήθηκε περίπου 3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης (εύρος 1 έως 8 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης). Οι τιμές έκθεσης αύξαναν με δοσοεξαρτώμενο τρόπο ανάμεσα στα 100 - 600 mg. Ο γεωμετρικός μέσος όρος AUCtau στις κοόρτες των 300 mg/m2 έως 400 mg/m2 ήταν εντός του εύρους (+/- 20%) του γεωμετρικού μέσου AUCtau του επιπέδου δόσης ενηλίκων στις αντίστοιχες ενδείξεις νεοδιαγνωσθείσας και ανθεκτικής ή με μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπείας Ph+ ΧΜΛ, ωστόσο, οι τιμές Cmax και κάθαρσης ήταν υψηλότερες και η Cmin ήταν χαμηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς από ό,τι στους ενήλικες.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA04. ### Μηχανισμός δράσης Η βοσουτινίμπη ανήκει στη φαρμακολογική κατηγορία φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστά ως αναστολείς κινάσης….

Φαρμακοκινητικές Η φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης αξιολογήθηκε μετά από χορήγηση δόσεων από του στόματος με τροφή σε ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ και παρουσιάζεται ως γεωμετρικός μέσος όρος (CV%), εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά. #### Απορρόφηση Μετά τη…