IBRANCE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EF01.

Μηχανισμός δράσης

Το palbociclib είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός, αναστρέψιμος αναστολέας των κυκλινοεξαρτώμενων κινασών (CDK) 4 και 6. Η κυκλίνη D1 και οι CDK4/6 ρυθμίζονται από πολλά σηματοδοτικά μονοπάτια που οδηγούν στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Το palbociclib μειώνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, μέσω της αναστολής της CDK4/6, παρεμποδίζοντας την μετάβαση του κυττάρου από τη φάση G1 στη φάση S του κυτταρικού κύκλου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η προσθήκη του palbociclib σε ένα σύνολο κυτταρικών γραμμών καρκίνου του μαστού με ταυτοποιημένο μοριακό προφίλ αποκάλυψε υψηλή δραστικότητα έναντι των αυλικών (luminal) καρκίνων του μαστού, ειδικά των ER-θετικών καρκίνων του μαστού. Στις κυτταρικές σειρές που εξετάστηκαν, η απώλεια της πρωτεΐνης του ρετινοβλαστώματος (Rb) συσχετίστηκε με απώλεια δραστικότητας του palbociclib. Ωστόσο, σε μια μελέτη παρακολούθησης με προσφάτως συλλεγμένα δείγματα όγκου, δεν παρατηρήθηκε καμία σχέση μεταξύ έκφρασης RB1 και απόκρισης όγκου. Παρομοίως, δεν παρατηρήθηκε καμία σχέση όταν μελετήσαμε την ανταπόκριση σε palbociclib σε in vivo μοντέλα με ξενομοσχεύματα που προέρχονται από ασθενή (μοντέλα PDX). Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα αναφέρονται στην παράγραφο για την κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση του palbociclib στο διορθωμένο για την καρδιακή συχνότητα διάστημα QT (QTc) αξιολογήθηκε με τη χρήση αντίστοιχων ως προς το χρόνο δεδομένων που αξιολογούν τη μεταβολή στο ΗΚΓ από την έναρξη με τα αντίστοιχα φαρμακοκινητικά δεδομένα, σε 77 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Το palbociclib δεν παρέτεινε το QTc σε οποιονδήποτε κλινικά σημαντικό βαθμό στη συνιστώμενη δόση των 125 mg ημερησίως (Σχήμα 3/1).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια (Αυτή η υποενότητα περιέχει εκτεταμένα κλινικά δεδομένα από τις μελέτες PALOMA-2 και PALOMA-3, συμπεριλαμβανομένων πληροφοριών για PFS, OS, OR, CBR, TTR σε διάφορες υποομάδες ασθενών, χωρίς να περιλαμβάνει φαρμακοδυναμικές πληροφορίες που απαιτούνται για αυτήν την ενότητα. Επίσης, αναφέρεται στην παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το palbociclib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του καρκινώματος του μαστού (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η φαρμακοκινητική του palbociclib χαρακτηρίστηκε σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου καρκίνου του μαστού, και σε υγιείς εθελοντές.

Απορρόφηση

Η μέση Cmax του palbociclib παρατηρείται γενικά μεταξύ 6 και 12 ωρών μετά την από στόματος χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του palbociclib μετά από μία δόση 125 mg από στόματος είναι 46%. Στο δοσολογικό εύρος από 25 mg έως 225 mg, η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) και η Cmax αυξάνουν γενικά αναλογικά με τη δόση. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 8 ημερών μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά την ημέρα. Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά την ημέρα, το palbociclib συσσωρεύεται με διάμεσο ρυθμό συσσώρευσης 2,4 (εύρος 1,5-4,2).

Επίδραση της τροφής Η απορρόφηση και η έκθεση στο palbociclib ήταν πολύ χαμηλές σε περίπου 13% του πληθυσμού σε κατάσταση νηστείας. Η πρόσληψη τροφής αύξησε την έκθεση στο palbociclib σε αυτή τη μικρή υποομάδα του πληθυσμού, αλλά δεν μετέβαλλε την έκθεση στο palbociclib στον υπόλοιπο πληθυσμό σε κλινικά σημαντική έκταση. Σε σύγκριση με το palbociclib που χορηγήθηκε μετά από ολονύκτια νηστεία, οι AUCinf και Cmax του palbociclib αυξήθηκαν κατά 21% και 38% όταν χορηγήθηκε μαζί με τροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, κατά 12% και 27% όταν χορηγήθηκε μαζί με τροφή με χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, και κατά 13% και 24% όταν χορηγήθηκε μαζί με τροφή με μέτρια περιεκτικότητα σε λιπαρά, όταν η τροφή χορηγήθηκε 1 ώρα πριν και 2 ώρες μετά τη χορήγηση του palbociclib. Επιπλέον, η πρόσληψη τροφής μείωσε σημαντικά την ενδοατομική και διατομική μεταβλητότητα της έκθεσης στο palbociclib. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, το palbociclib πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Η σύνδεση του palbociclib με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro ήταν ~85%, χωρίς εξάρτηση από τη συγκέντρωση. Το μέσο αδέσμευτο κλάσμα (fu) του palbociclib στο ανθρώπινο πλάσμα in vivo αυξήθηκε σταδιακά με την επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας. Δεν υπήρξε εμφανής τάση στο μέσο fu του palbociclib στο ανθρώπινο πλάσμα in vivo με την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. In vitro, η επαναπρόσληψη του palbociclib στα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα πραγματοποιήθηκε κυρίως μέσω παθητικής διάχυσης. Το palbociclib δεν αποτελεί υπόστρωμα του OATP1B1 ή του OATP1B3.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι το palbociclib υπόκειται σε εκτεταμένο ηπατικό μεταβολισμό στον άνθρωπο. Μετά την από στόματος χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης 125 mg [14C]palbociclib σε ανθρώπους, οι μείζονες κύριες μεταβολικές οδοί για το palbociclib περιλάμβαναν την οξείδωση και τη σουλφούρωση, με την ακυλίωση και τη γλυκουρονιδίωση να συμβάλλουν ως ελάσονες οδοί. Το palbociclib ήταν η κύρια ουσία που κυκλοφορούσε στο πλάσμα και προερχόταν από το φάρμακο.

Το μεγαλύτερο μέρος του υλικού απεκκρίθηκε με τη μορφή μεταβολιτών. Στα κόπρανα, το σύζευγμα του palbociclib με σουλφαμικό οξύ ήταν ο κύριος παράγοντας που σχετιζόταν με το φάρμακο, αποτελώντας το 25,8% της χορηγούμενης δόσης. Μελέτες in vitro με ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, ηπατικά κυτταροπλασματικά και S9 κλάσματα, και ανασυνδυασμένα ένζυμα σουλφοτρανσφεράσης (SULT) υπέδειξαν ότι κυρίως τα CYP3A και SULT2A1 εμπλέκονται στο μεταβολισμό του palbociclib.

Αποβολή

Η γεωμετρική μέση φαινόμενη κάθαρση από στόματος (CL/F) του palbociclib ήταν 63 l/h, και η μέση ημιπερίοδος ζωής απέκκρισης στο πλάσμα ήταν 28,8 ώρες σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Σε 6 υγιείς άνδρες που χορηγήθηκε από στόματος μία μεμονωμένη δόση [14C]palbociclib, διάμεσο ποσοστό 92% της συνολικής χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε σε 15 ημέρες. Τα κόπρανα (74% της δόσης) ήταν η κύρια οδός απέκκρισης, ενώ το 17% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα. Η απέκκριση του αμετάβλητου palbociclib στα κόπρανα και τα ούρα ήταν 2% και 7% της χορηγούμενης δόσης, αντίστοιχα.

In vitro, το palbociclib δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, και 2D6, και δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, 2B6, 2C8, και 3A4 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

In vitro αξιολογήσεις υποδεικνύουν ότι το palbociclib έχει χαμηλό δυναμικό αναστολής των δραστηριοτήτων των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT)1, OAT3, του μεταφορέα οργανικών κατιόνων (OCT)2, των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1, OATP1B3, και της αντλίας εξόδου χολικών αλάτων (BSEP) σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο, και σωματικό βάρος Με βάση μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το φύλο δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση σε palbociclib, και η ηλικία και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση σε palbociclib.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η έκθεση στο palbociclib σε σταθερή κατάσταση στη δόση των 75 mg/m2 μία φορά ημερησίως στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικους συμμετέχοντες στην εγκεκριμένη δόση των 125 mg μία φορά ημερησίως (χορηγούμενη από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 21 ακολουθούμενη από 7 ημέρες διακοπής).

Ηπατική δυσλειτουργία Η έκθεση σε αδέσμευτο palbociclib (AUCinf αδέσμευτου) μειώθηκε κατά 17% σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) και αυξήθηκε κατά 34% και 77% σε ασθενείς με μέτρια (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) και σοβαρή (κατηγορία C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία αντίστοιχα, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μέγιστη έκθεση σε αδέσμευτο palbociclib (Cmax αδέσμευτου) αυξήθηκε κατά 7%, 38% και 72% στην ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αντίστοιχα, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του palbociclib.

Νεφρική δυσλειτουργία Η ολική έκθεση σε palbociclib (AUCinf) αυξήθηκε κατά 39%, 42% και 31% στην ήπια (60 mL/min ≤ CrCl < 90 mL/min), μέτρια (30 mL/min ≤ CrCl < 60 mL/min) και σοβαρή (CrCl < 30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική (CrCl ≥ 90 mL/min) νεφρική λειτουργία. Η μέγιστη έκθεση σε palbociclib (Cmax) αυξήθηκε κατά 17%, 12% και 15% στην ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα, σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική του palbociclib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς για τους οποίους απαιτείται αιμοδιύλιση.

Εθνικότητα Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής σε υγιείς εθελοντές, οι τιμές των AUCinf και Cmax του palbociclib ήταν 30% και 35% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με τις τιμές σε μη Ασιάτες ασθενείς μετά από μία μοναδική δόση από του στόματος. Ωστόσο, αυτό το εύρημα δεν αναπαράχθηκε σταθερά σε επόμενες μελέτες σε Ιάπωνες ή Ασιάτες ασθενείς με καρκίνο του μαστού μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Δεν θεωρείται απαραίτητη καμία προσαρμογή της δόσης με βάση την ασιατική φυλή.