IMBRUVICA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EL01.

Μηχανισμός δράσης

Το ibrutinib είναι ένας ισχυρός, μικρομοριακός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (ΒΤΚ). Το ibrutinib σχηματίζει ομοιοπολικό δεσμό με το υπόλειμμα της κυστεΐνης (Cys-481) στο ενεργό σημείο BTK, οδηγώντας στην παρατεταμένη αναστολή της ενζυμικής δραστηριότητας της ΒΤK. Η ΒΤK, μέλος της οικογένειας κινασών Tec, είναι ένα σημαντικό μόριο σηματοδότησης του αντιγονικού υποδοχέα των Β-κυττάρων (BCR) και των μονοπατιών των υποδοχέων κυτταροκινών. Το μονοπάτι BCR εμπλέκεται στην παθογένεση αρκετών κακοηθειών των Β-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της ΛΚΜ, του διάχυτου από μεγάλα Β-κύτταρα λεμφώματος (DLBCL), του οζώδους λεμφώματος και της ΧΛΛ. Ο καίριος ρόλος της ΒΤΚ στη σηματοδότηση μέσω των επιφανειακών υποδοχέων των Β-κυττάρων οδηγεί στην ενεργοποίηση των απαραίτητων μονοπατιών για την κυκλοφορία, χημειοταξία και προσκόλληση των Β-κυττάρων. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το ibrutinib αναστέλλει αποτελεσματικά τον κακοήγη πολλαπλασιασμό και επιβίωση των Βκυττάρων in vivo καθώς και τη μετανάστευση των κυττάρων και την προσκόλληση στο υπόστρωμα in vitro. Σε προκλινικά μοντέλα όγκου, ο συνδυασμός ibrutinib και venetoclax οδήγησε σε αυξημένη κυτταρική απόπτωση και αντικαρκινική δραστηριότητα συγκριτικά με τον καθένα παράγοντα ως μονοθεραπεία. Η αναστολή της BTK από το ibrutinib αυξάνει την εξάρτηση των κυττάρων ΧΛΛ από το BCL-2, ένα μονοπάτι κυτταρικής επιβίωσης, ενώ το venetoclax αναστέλλει το BCL-2 που οδηγεί στην απόπτωση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Λεμφοκυττάρωση Κατά την έναρξη της θεραπείας, έχει παρατηρηθεί στα τρία τέταρτα σχεδόν των ασθενών με ΧΛΛ υπό θεραπεία με ibrutinib, αναστρέψιμη αύξηση στον αριθμό των λεμφοκυττάρων (δηλ., ≥ 50% αύξηση από την αρχική τιμή και απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων ≥ 5.000/mcl), η οποία συχνά σχετίζεται με μείωση της λεμφαδενοπάθειας. Η επίδραση αυτή έχει παρατηρηθεί, επίσης, στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό ΛΚΜ υπό θεραπεία με ibrutinib. Η παρατηρηθείσα αυτή λεμφοκυττάρωση συνιστά φαρμακοδυναμική επίδραση και δεν θα πρέπει να εκλαμβάνεται ως εξέλιξη της νόσου επί απουσίας άλλων κλινικών ευρημάτων. Σε αμφότερους τους τύπους της νόσου, η λεμφοκυττάρωση συνήθως εμφανίζεται κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας με ibrutinib και συνήθως αποδράμει σε διάμεσο διάστημα 8,0 εβδομάδων στους ασθενείς με ΛΚΜ και 14 εβδομάδων σε ασθενείς με ΧΛΛ. Σε ορισμένους ασθενείς έχει παρατηρηθεί μεγάλη αύξηση στον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων (π.χ. > 400.000/mcl). Η λεμφοκυττάρωση δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς με WM υπό θεραπεία με ibrutinib.

Συσσώρευση αιμοπεταλίων in vitro Σε μία in vitro μελέτη, το ibrutinib κατέδειξε αναστολή της προκαλούμενης από το κολλαγόνο συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Το ibrutinib δεν έδειξε ουσιαστική αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων με χρήση άλλων αγωνιστών της συσσώρευσης αιμοπεταλίων.

Επίδραση στο διάστημα QT/QTc και την καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση του ibrutinib στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε 20 υγιείς άνδρες και γυναίκες σε μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή εκτεταμένη μελέτη του QT με εικονικό φάρμακο και θετικά δείγματα ελέγχου. Στην υπερθεραπευτική δόση των 1.680 mg, το ibrutinib δεν παρέτεινε το διάστημα QTc σε κανένα κλινικά σχετικό βαθμό Το μεγαλύτερο ανώτερο όριο του 2 πλευρών 90% CI για τις προσαρμοσμένες ως προς τις αρχικές τιμές διαφορές μεταξύ του ibrutinib και του εικονικού φαρμάκου ήταν λιγότερο από 10 ms. Στην ίδια μελέτη, παρατηρήθηκε μία εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μείωση του διαστήματος QTc (-5,3 ms [90% CI: -9,4, -1,1] σε μία Cmax των 719 ng/ml μετά την υπερθεραπευτική δόση των 1.680 mg).

Απορρόφηση

Το ibrutinib απορροφάται ταχέως μετά από στόματος χορήγηση με διάμεσο Tmax 1 έως 2 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε κατάσταση νηστείας (n=8) ήταν 2,9% (90% CI=2,1 - 3,9) και διπλασιάστηκε όταν συνδυάστηκε με γεύμα. Η φαρμακοκινητική του ibrutinib δεν διαφέρει σημαντικά στους ασθενείς με διαφορετικές κακοήθειες B-κυττάρων. Η έκθεση σε ibrutinib αυξάνει με δόσεις έως 840 mg. Η σταθερή κατάσταση της AUC, η οποία παρατηρήθηκε στους ασθενείς στα 560 mg είναι (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση) 953 ± 705 ng h/ml. Η χορήγηση του ibrutinib σε κατάσταση νηστείας οδήγησε σε περίπου 60% έκθεση (AUClast) συγκριτικά με είτε 30 λεπτά πριν από, 30 λεπτά μετά από (κατάσταση μη νηστείας) ή 2 ώρες μετά από πλούσιο σε λιπαρά πρωινό. Το ibrutinib έχει διαλυτότητα εξαρτώμενη από το pH, με μικρότερη διαλυτότητα σε υψηλότερο pH. Σε υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας στα οποία χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 560 mg ibrutinib μετά τη λήψη ομεπραζόλης 40 mg μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες, συγκριτικά με χορήγηση μόνο ibrutinib, οι μέσοι γεωμετρικοί τίτλοι (90% CI) ήταν 83% (68-102%), 92% (78-110%), και 38% (2653%) για τις AUC0-24, AUClast, και Cmax, αντίστοιχα.

Κατανομή

Η αναστρέψιμη δέσμευση του ibrutinib στην πρωτεΐνη του ανθρώπινου πλάσματος in vitro ήταν 97,3% χωρίς να εξαρτάται από τη συγκέντρωση στο εύρος των 50 έως 1.000 ng/ml. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vd, ss/F) ήταν περίπου 10.000 l.

Βιομετασχηματισμός

Το ibrutinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 για να παράξει διϋδροδιολικό μεταβολίτη με ανασταλτική δραστηριότητα έναντι του BTK περίπου 15 φορές κάτω από αυτή του ibrutinib. Η εμπλοκή του CYP2D6 στον μεταβολισμό του ibrutinib φαίνεται να είναι ελάχιστη. Επομένως, δεν απαιτούνται προφυλάξεις στους ασθενείς με διαφορετικούς γονότυπους CYP2D6.

Αποβολή

Η φαινόμενη κάθαρση (CL/F) είναι περίπου 1.000 l/ώρα. Η ημίσεια ζωή του ibrutinib είναι 4 έως 13 ώρες. Μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένου [14C]-ibrutinib σε υγιή άτομα, περίπου το 90% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε εντός 168 ωρών, με την πλειονότητα (80%) να απεκκρίνεται στα κόπρανα και < 10% να απεκκρίνεται στα ούρα. Το αμετάβλητο ibrutinib αντιστοιχούσε στο 1% περίπου του ραδιοσημασμένου απεκκριθέντος προϊόντος στα κόπρανα και καθόλου στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Η φαρμακοκινητική πληθυσμού υπέδειξε ότι η ηλικία δεν επηρεάζει σημαντικά την κάθαρση του ibrutinib από την κυκλοφορία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δείχνουν ότι γενικά η έκθεση στο ibrutinib σε παιδιά με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό μη Hodgkin λέμφωμα από ώριμα B κύτταρα, ηλικίας 12 ετών και άνω, τα οποία έλαβαν ημερήσια δόση 329 mg/m2, και ηλικίας 3 ετών έως κάτω από 12 ετών, τα οποία έλαβαν ημερήσια δόση 440 mg/m2, ήταν γενικά εντός του εύρους των τιμών έκθεσης που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ημερήσια δόση 560 mg.

Φύλο Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξαν ότι το φύλο δεν επηρεάζει σημαντικά την κάθαρση του ibrutinib από την κυκλοφορία.

Φυλή Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση της δυνητικής επίδρασης της φυλής στη φαρμακοκινητική του ibrutinib.

Σωματικό βάρος Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξαν ότι το σωματικό βάρος (εύρος: 41-146 kg, μέσος όρος [SD]: 83 [19 kg]) είχε αμελητέα επίδραση στην κάθαρση του ibrutinib.

Νεφρική δυσλειτουργία Το ibrutinib είχε ελάχιστη νεφρική κάθαρση. Η απέκκριση των μεταβολιτών στα ούρα είναι < 10% της δόσης. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα ειδικές μελέτες σε άτομα με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Το ibrutinib μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Μια δοκιμή για την έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας πραγματοποιήθηκε σε άτομα χωρίς καρκίνο όπου χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 140 mg φαρμακευτικού προϊόντος σε συνθήκες νηστείας. Η επίδραση της διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ατόμων, αλλά κατά μέσο όρο μια αύξηση 2,7, 8,2 και 9,8 φορές στην έκθεση με ibrutinib (AUClast) παρατηρήθηκε στα άτομα με ήπια (n=6: Child-Pugh class A), μέτρια (n=10: Child-Pugh class Β) και σοβαρή (n=8: Child-Pugh class C) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αντίστοιχα. Το ελεύθερο κλάσμα του ibrutinib αυξήθηκε, επίσης, με τον βαθμό της δυσλειτουργίας, με 3,0, 3,8 και 4,8% στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αντίστοιχα, συγκριτικά με το 3,3% στο πλάσμα από τα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου αυτής της μελέτης. Η αντίστοιχη αύξηση στην έκθεση του μη δεσμευμένου ibrutinib (AUCunbound, last) εκτιμάται ότι θα είναι 4,1-, 9,8- και 13-φορές στα άτομα με μέτρια, ήπια και σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αντίστοιχα (βλ. Δοσολογία).

Συγχορήγηση με υποστρώματα/αναστολείς μεταφοράς In vitro μελέτες υπέδειξαν ότι το ibrutinib δεν είναι υπόστρωμα των P-gp, ούτε άλλων μεγάλων μεταφορέων, εκτός του OCT2. Ο μεταβολίτης της διυδροδιόλης και άλλοι μεταβολίτες είναι υποστρώματα της P-gp. Το ibrutinib είναι ένας in vitro αναστολέας της P-gp και της BCRP (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Απορρόφηση Το ibrutinib απορροφάται ταχέως μετά από στόματος χορήγηση με διάμεσο Tmax 1 έως 2 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε κατάσταση νηστείας (n=8) ήταν 2,9% (90% CI=2,1 - 3,9) και διπλασιάστηκε όταν συνδυάστηκε με γεύμα. Η φαρμακοκινητική του…