ELIGLUSTAT
Ελιγλουστάτη
**Φαρμακοδυναμική** Η ελιγλουστάτη είναι ένας ειδικός αναστολέας της γλυκοζυλοκεραμιδάσης συνθάσης (IC<sub>50</sub> =10 ng/mL). Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η ελιγλουστάτη έχει ελάχιστη ή καθόλου μη-στόχευση δράση έναντι άλλων γλυκοσιδασών, όπως η α-γλυκοσιδάση Ι και ΙΙ, …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ελιγλουστάτη είναι ένας ειδικός αναστολέας της γλυκοζυλοκεραμιδάσης συνθάσης (IC50 =10 ng/mL). Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η ελιγλουστάτη έχει ελάχιστη ή καθόλου μη-στόχευση δράση έναντι άλλων γλυκοσιδασών, όπως η α-γλυκοσιδάση Ι και ΙΙ, και οι λυσοσωμικές και μη-λυσοσωμικές γλυκοζυλοκεραμιδάσες. Σε 8 φορές τη συνιστώμενη δόση (800 mg) και μέση μέγιστη συγκέντρωση 237 ng/mL, η ελιγλουστάτη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην παράταση του QTc. Ωστόσο, μοντελοποίηση δεδομένων PK/PD προβλέπει ότι σε συγκέντρωση πλάσματος 500 ng/mL, τα διαστήματα PR, QRS και QTcF αυξάνονται κατά 22, 7 και 13 msec, αντίστοιχα. Δεδομένου ότι υψηλές συγκεντρώσεις πλάσματος ελιγλουστάτης μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο καρδιακών αρρυθμιών, υπάρχουν προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς CYP2D6 ή CYP3A4, για εκείνους με συγκεκριμένο μεταβολικό φαινότυπο CYP2D6 και διαφορετικούς βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας. Ανάλογα με την περίπτωση, η χρήση αυτού του φαρμάκου αντενδείκνυται, πρέπει να αποφεύγεται ή απαιτεί προσαρμογή δόσης. Ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυκαρδία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός, κοιλιακή αρρυθμία), σύνδρομο μακρού QT, ή εκείνοι που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φάρμακα κλάσης IA ή II, συμβουλεύονται να αποφεύγουν την ελιγλουστάτη.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η ελιγλουστάτη είναι ένας αναστολέας της γλυκοζυλοκεραμιδάσης συνθάσης που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της νόσου Gaucher τύπου 1. Η νόσος Gaucher είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την ανεπάρκεια της όξινης β-γλυκοζιδάσης, ενός ενζύμου που μετατρέπει τη γλυκοζυλοκεραμίδη (γνωστή και ως γλυκοκερεμπροζίδη) σε γλυκόζη και κεραμίδη. Σε ασθενείς με νόσο Gaucher, η γλυκοζυλοκεραμίδη συσσωρεύεται στα λυσοσώματα των μακροφάγων, οδηγώντας στο σχηματισμό κυττάρων αφρού ή κυττάρων Gaucher. Τα κύτταρα Gaucher διηθούν το ήπαρ, τη σπλήνα, τον μυελό των οστών και άλλα όργανα, οδηγώντας σε επιπλοκές όπως αναιμία, θρομβοπενία και ηπατοσπληνομεγαλία. Η ελιγλουστάτη μειώνει την παραγωγή γλυκοζυλοκεραμίδης αναστέλλοντας τη γλυκοζυλοκεραμιδάση συνθάση, ένα ένζυμο περιορισμού ρυθμού στην παραγωγή γλυκοσφιγγολιπιδίων. Αυτό μειώνει την ποσότητα γλυκοζυλοκεραμίδης που είναι διαθέσιμη στα λυσοσώματα και εξισορροπεί την ανεπάρκεια της όξινης β-γλυκοζιδάσης.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η ελιγλουστάτη που χορηγήθηκε σε πολλαπλές δόσεις 84 mg δύο φορές την ημέρα είχε Cmax 12,1 έως 25,0 ng/mL σε εκτεταμένους μεταβολιστές CYP2D6 (EMs), 44,6 ng/mL σε ενδιάμεσους μεταβολιστές CYP2D6 (IMs) και 113 έως 137 ng/mL σε φτωχούς μεταβολιστές CYP2D6 (PMs). Η διάμεση Tmax ήταν 1,5-2 ώρες σε EMs CYP2D6, 2 ώρες σε IMs CYP2D6 και 3 ώρες σε PMs CYP2D6. Η AUCtau ήταν 76,3-143 ng∙hr/mL σε EMs CYP2D6, 306 ng∙hr/mL σε IMs CYP2D6 και 922-1057 ng∙hr/mL σε PMs CYP2D6. Στους EMs CYP2D6, η φαρμακοκινητική της ελιγλουστάτης εξαρτάται από τον χρόνο, και για δόσεις που κυμαίνονται μεταξύ 42 και 294 mg, η έκθεση αυξάνεται με τρόπο περισσότερο από αναλογικό προς τη δόση. Στους PMs CYP2D6, η φαρμακοκινητική της ελιγλουστάτης είναι γραμμική και ανεξάρτητη από τον χρόνο. Σε σταθερή κατάσταση, η συστημική έκθεση 84 mg ελιγλουστάτης δύο φορές την ημέρα είναι 7-9 φορές υψηλότερη στους PMs CYP2D6 σε σύγκριση με τους EMs. Μετά τη χορήγηση από το στόμα μιας εφάπαξ δόσης 84 mg ελιγλουστάτης, η βιοδιαθεσιμότητα στους EMs CYP2D6 ήταν χαμηλότερη από 5%. Η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα της ελιγλουστάτης υποδηλώνει τον ρόλο των μεταφορέων ή/και εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η ελιγλουστάτη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Στους EMs CYP2D6, η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της ελιγλουστάτης. Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ελιγλουστάτης δεν αξιολογήθηκε σε IMs CYP2D6, PMs CYP2D6 ή EMs CYP2D6 με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Σε σύγκριση με EMs CYP2D6 με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η Cmax και η AUC ήταν 1,2 φορές υψηλότερες σε EMs CYP2D6 με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, ενώ η Cmax και η AUC ήταν 2,8 και 5,2 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, σε EMs CYP2D6 με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της ήπιας και μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας σε IMs και PMs CYP2D6, και η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας δεν αξιολογήθηκαν.
Η ελιγλουστάτη απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα (42%) και στα κόπρανα (51%) ως μεταβολίτες μετά τη χορήγηση από το στόμα.
Σε εκτεταμένους μεταβολιστές CYP2D6 (EMs), ο όγκος κατανομής της ελιγλουστάτης που χορηγήθηκε IV ήταν 835 L.
Σε υγιείς εκτεταμένους μεταβολιστές CYP2D6 (EMs) που έλαβαν 42 mg ελιγλουστάτης IV (0,5 φορές τη συνιστώμενη δόση από το στόμα), η κάθαρση ήταν 88 L/h (80-105 L/h).
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Στο πλάσμα, η πρωτεϊνική πρόσδεση της ελιγλουστάτης κυμαίνεται από 76% έως 83%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ελιγλουστάτη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2D6, και σε μικρότερο βαθμό, από το CYP3A4. Σε ασθενείς που είναι φτωχοί μεταβολιστές CYP2D6 (PMs), η ελιγλουστάτη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Οι κύριες μεταβολικές οδοί της ελιγλουστάτης περιλαμβάνουν την διαδοχική οξείδωση της οκτανοϋλικής ομάδας και της 2,3-διυδρο-1,4-βενζοδιοξανικής ομάδας. Ο συνδυασμός αυτών των δύο οδών οδηγεί στην παραγωγή πολλαπλών οξειδωτικών μεταβολιτών. Μετά την αξιολόγηση της δραστικότητας των μεταβολιτών της ελιγλουστάτης, διαπιστώθηκε ότι κανένας από αυτούς δεν ήταν ενεργός. Η Genz-399240 (M24) αναγνωρίστηκε ως ο κύριος μεταβολίτης της ελιγλουστάτης, ενώ οι υπόλοιποι μεταβολίτες συνέβαλαν λιγότερο από 10% στις συνολικές εκθέσεις που σχετίζονται με το φάρμακο. Η Genz-399240 (M24) δεν παρουσίασε σημαντικές μη-στοχευτικές επιδράσεις· επομένως, δεν πραγματοποιήθηκε χαρακτηρισμός ειδικότητας υποστρώματος μεταφορέα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η ελιγλουστάτη έχει τερματικό χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 6,5 ωρών σε εκτεταμένους μεταβολιστές CYP2D6 (EMs) και 8,9 ωρών σε φτωχούς μεταβολιστές CYP2D6 (PMs).
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον κανονικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
DR40J4WA67
ELIGLUSTAT
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Γλυκοζυλοκεραμιδάσης Συνθάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Γλυκοζυλοκεραμιδάσης Συνθάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Glycoprotein
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6
Η ελιγλουστάτη είναι ένας Αναστολέας Γλυκοζυλοκεραμιδάσης Συνθάσης. Ο μηχανισμός δράσης της ελιγλουστάτης είναι ως Αναστολέας Γλυκοζυλοκεραμιδάσης Συνθάσης, και Αναστολέας P-Glycoprotein, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2D6.
ELIGLUSTAT
Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6 [MoA]· Αναστολείς Γλυκοζυλοκεραμιδάσης Συνθάσης [MoA]· Αναστολέας Γλυκοζυλοκεραμιδάσης Συνθάσης [EPC]· Αναστολείς P-Glycoprotein [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον κανονικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.