CERDELGA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα της πεπτικής οδού και μεταβολισμού, διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX10

Μηχανισμός δράσης

Η ελιγλουστάτη είναι ένας ισχυρός και ειδικός αναστολέας της συνθάσης του γλυκοσυλκεραμιδίου και λειτουργεί ως θεραπεία μείωσης του υποστρώματος (substrate reduction therapy, SRT) για την GD1. H SRT στοχεύει στη μείωση του ρυθμού σύνθεσης του κύριου υποστρώματος, του γλυκοσυλκεραμιδίου (GL-1), για να αντιστοιχεί με τον μειωμένο ρυθμό καταβολισμού σε ασθενείς με GD1, αποτρέποντας έτσι τη συσσώρευση γλυκοσυλκεραμιδίου και αμβλύνοντας τις κλινικές εκδηλώσεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στις κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με GD1 χωρίς προηγούμενη θεραπεία, τα επίπεδα GL-1 πλάσματος ήταν αυξημένα στην πλειοψηφία αυτών των ασθενών και μειώθηκαν με τη θεραπευτική αγωγή με ελιγλουστάτη. Επιπρόσθετα, σε μια κλινική δοκιμή με ασθενείς με GD1 σε σταθερή κατάσταση λόγω θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης (ERT) (δηλ. έχοντας ήδη πετύχει τους θεραπευτικούς στόχους με την ERT πριν από την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής με ελιγλουστάτη), τα επίπεδα GL-1 στο πλάσμα ήταν φυσιολογικά στους περισσότερους ασθενείς και μειώθηκαν με τη θεραπευτική αγωγή με ελιγλουστάτη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα (βλ. Δοσολογία) βασίζονται σε μοντελοποίηση, είτε των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών δεδομένων από τα σχήματα τιτλοποίησης δόσης που εφαρμόζονται στις κλινικές μελέτες για τους IMs και EMs, είτε των φαρμακοκινητικών δεδομένων βάσει φυσιολογίας για τους PMs.

Βασική μελέτη της ελιγλουστάτης σε ασθενείς με GD1 χωρίς προηγούμενη θεραπεία - Μελέτη 02507(ENGAGE)

Η μελέτη 02507 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη σε 40 ασθενείς με GD1. Στην ομάδα της ελιγλουστάτης 3 (15%) ασθενείς λάμβαναν μία δόση έναρξης 42 mg ελιγλουστάτης δις ημερησίως στη διάρκεια της εννεάμηνης περιόδου κύριας ανάλυσης και 17 (85%) ασθενείς λάμβαναν κλιμακούμενη δόση έως τα 84 mg δις ημερησίως με βάση την ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα.

Πίνακας 5: Μεταβολή από την αρχική τιμή έως τον μήνα 9 (περίοδος κύριας ανάλυσης) σε ασθενείς με GD1 χωρίς προηγούμενη θεραπεία που λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή με ελιγλουστάτη στη μελέτη 02507

MN = πολλαπλάσια του φυσιολογικού (Multiples of Normal), CI = διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval) α Κατά την αρχική μέτρηση, οι μέσοι όγκοι του σπλήνα ήταν 12,5 και 13,9 MN στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και στην ομάδα της ελιγλουστάτης, αντίστοιχα, ενώ οι μέσοι όγκοι του ήπατος ήταν 1,4 MN και για τις δύο ομάδες. Τα μέσα επίπεδα αιμοσφαιρίνης ήταν 12,8 g/dL (7,954 mmol/L) και 12,1 g/dL (7,51 mmol/L) και οι αριθμοί αιμοπεταλίων ήταν 78,5 και 75,1 x 109/l, αντίστοιχα. β Οι εκτιμήσεις και οι τιμές p βασίζονται σε ένα μοντέλο ANCOVA.

• Όλοι οι ασθενείς μετέβησαν σε θεραπεία με ελιγλουστάτη μετά τον Μήνα 9.

Κατά τη διάρκεια της ανοικτής, μακροχρόνιας περιόδου θεραπείας με ελιγλουστάτη (φάση επέκτασης), όλοι οι ασθενείς με πλήρη δεδομένα που συνέχισαν να λαμβάνουν ελιγλουστάτη παρουσίασαν περαιτέρω βελτίωση καθ’ όλη τη διάρκεια της φάσης επέκτασης. Τα αποτελέσματα (μεταβολή από την αρχική τιμή) μετά από 18 μήνες, 30 μήνες και 4,5 έτη έκθεσης στην ελιγλουστάτη αναφορικά με τα ακόλουθα καταληκτικά σημεία ήταν: απόλυτη μεταβολή στο επίπεδο αιμοσφαιρίνης 1,1 g/dL (1,03) [0,68 mmol/L (0,64), n=39], 1,4 g/dL (0,93) [0,87 mmol/L (0,58), n=35] και 1,4 g/dL (1,31) [0,87 mmol/L (0,81), n=12], μέση αύξηση στον αριθμό αιμοπεταλίων (mm3) 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35], και 86,8% (54,20%) [n=12], μέση μείωση στον όγκο του σπλήνα (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32], και 65,6% (7,43%) [n=13] και μέση μείωση στον όγκο του ήπατος (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32], και 23,4% (10,59%) [n=13].

Μακροπρόθεσμες κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με GD1 χωρίς προηγούμενη θεραπεία - Μελέτη 304

Η μελέτη 304 ήταν μια μονού σκέλους, ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη της ελιγλουστάτης σε 26 ασθενείς από τους οποίους 19 ολοκλήρωσαν 4 έτη θεραπευτικής αγωγής. Από αυτούς τους ασθενείς, 15 (79%) έλαβαν μια κλιμακούμενη δόση έως τα 84 mg ελιγλουστάτης δις ημερησίως· 4 (21%) ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν 42 mg δις ημερησίως. Στη μελέτη, 18 ασθενείς ολοκλήρωσαν 8 έτη θεραπευτικής αγωγής. Από αυτούς τους 18 ασθενείς, ένας (6%) έλαβε μια επιπλέον κλιμακούμενη δόση έως τα 127 mg δις ημερησίως, 14 (78%) συνέχισαν με 84 mg ελιγλουστάτης δις ημερησίως και 3 ασθενείς (17%) συνέχισαν να λαμβάνουν 42 mg δις ημερησίως. Στο 8ο έτος, 16 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα στο τελικό σημείο. Η ελιγλουστάτη έδειξε βιώσιμες βελτιώσεις στον όγκο των οργάνων και στις αιματολογικές παραμέτρους στη διάρκεια της οκταετούς θεραπευτικής περιόδου (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6: Μεταβολή από την αρχική τιμή έως το έτος 8 στη μελέτη 304

MN = Πολλαπλάσια του φυσιολογικού

Βασική μελέτη της ελιγλουστάτης σε ασθενείς με GD1 που άλλαξαν από θεραπεία ERT - Μελέτη 02607 (ENCORE)

Η μελέτη 02607 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική, κλινική μελέτη μη κατωτερότητας σε 159 ασθενείς που είχαν προηγουμένως σταθεροποιηθεί με θεραπεία ERT. Στην ομάδα της ελιγλουστάτης, 34 (32%) ασθενείς έλαβαν μια κλιμακούμενη δόση έως τα 84 mg ελιγλουστάτης δις ημερησίως και 51 (48%) έως 127 mg δις ημερησίως στη διάρκεια της δωδεκάμηνης περιόδου κύριας ανάλυσης και 21 (20%) ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν 42 mg δις ημερησίως. Σύμφωνα με τα συγκεντρωτικά δεδομένα από όλες τις δόσεις που δοκιμάστηκαν στην παρούσα μελέτη, η ελιγλουστάτη πληρούσε τα κριτήρια που ορίστηκαν στη μελέτη αυτή ώστε να δηλωθεί ότι δεν ήταν κατώτερο της ιμιγλουκεράσης στη διατήρηση της σταθερότητας των ασθενών. Μετά από 12 μήνες θεραπευτικής αγωγής, το ποσοστό των ασθενών που πετυχαίνουν το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο (προκύπτει και από τα τέσσερα στοιχεία που αναφέρονται στον Πίνακα 7) ήταν 84,8% [95% διάστημα εμπιστοσύνης 76,2% - 91,3%] για την ομάδα της ελιγλουστάτης σε σύγκριση με 93,6% [95% διάστημα εμπιστοσύνης 82,5% - 98,7%] για την ομάδα της ιμιγλουκεράσης. Από τους ασθενείς που δεν πέτυχαν τα κριτήρια σταθερότητας για τα μεμονωμένα στοιχεία, 12 από τους 15 ασθενείς που έλαβαν ελιγλουστάτη και 3 από τους 3 ασθενείς που έλαβαν ιμιγλουκεράση παρέμειναν εντός θεραπευτικών στόχων για την GD1. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων για καμία από τις τέσσερις μεμονωμένες παραμέτρους της νόσου (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Αλλαγές από την αρχική τιμή έως τον Μήνα 12 (περίοδος κύριας ανάλυσης) σε ασθενείς με GD1 που μετέβησαν σε ελιγλουστάτη στη μελέτη 02607

MN = πολλαπλάσια του κανονικού, CI = διάστημα εμπιστοσύνης

• Εξαιρούνται οι ασθενείς με ολική σπληνεκτομή. ** Όλοι οι ασθενείς μετέβησαν σε θεραπεία με ελιγλουστάτη μετά από 52 εβδομάδες α Τα κριτήρια σταθερότητας σύμφωνα με τις μεταβολές μεταξύ της αρχικής τιμής και στους 12 μήνες: μείωση επιπέδου αιμοσφαιρίνης ≤ 1,5 g/ dL (0,93 mmol/L), μείωση αριθμού αιμοπεταλίων ≤ 25%, αύξηση όγκου ήπατος ≤ 20% και αύξηση όγκου σπλήνα ≤ 25%. Συνολικός αριθμός ασθενών (N)= Πληθυσμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο

Κατά τη διάρκεια της ανοιχτής μακροχρόνιας περιόδου θεραπείας με ελιγλουστάτη (φάση επέκτασης) το ποσοστό των ασθενών με ολοκληρωμένα δεδομένα που πληρούσαν το σύνθετο καταληκτικό σημείο σταθερότητας διατηρήθηκε στο 84,6% (n=136) μετά από 2 έτη, στο 84,4% (n=109) μετά από 3 έτη και στο 91,1% (n=45) μετά από 4 έτη. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων διακοπής στη φάση επέκτασης οφειλόταν στη μετάβαση σε εμπορικά διαθέσιμο προϊόν από το έτος 3 και έπειτα. Οι μεμονωμένες παράμετροι της νόσου δηλ. ο όγκος σπλήνα, ο όγκος ήπατος, τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και ο αριθμός αιμοπεταλίων παρέμειναν σταθερές στη διάρκεια των 4 ετών (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8: Μεταβολές από τον μήνα 12 (περίοδος κύριας ανάλυσης) έως τον μήνα 48 σε ασθενείς με GD1 κατά τη μακροχρόνια περίοδο θεραπείας με ελιγλουστάτη στη μελέτη 02607

MN = Πολλαπλάσια του φυσιολογικού, CI = διάστημα εμπιστοσύνης

• Εξαιρούνται οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ολική σπληνεκτομή. a Ιμιγλουκεράση/Ελιγλουστάτη - Αρχικά είχαν τυχαιοποιηθεί σε ιμιγλουκεράση b Ελιγλουστάτη - Αρχικά είχαν τυχαιοποιηθεί σε ελιγλουστάτη

Κλινική εμπειρία σε PMs και URMs του CYP2D6

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη θεραπευτική αγωγή με ελιγλουστάτη ασθενών που είναι PMs ή URMs. Στις περιόδους της κύριας ανάλυσης των τριών κλινικών μελετών, ένα σύνολο 5 PMs και 5 URMs αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με την ελιγλουστάτη. Όλοι οι PMs έλαβαν 42 mg ελιγλουστάτης δις ημερησίως, και τέσσερεις από αυτούς (80%) είχαν επαρκή κλινική ανταπόκριση. Η πλειοψηφία των URMs (80%) έλαβαν μια κλιμακούμενη δόση έως 127 mg ελιγλουστάτης δις ημερησίως, εκ των οποίων όλοι είχαν επαρκείς κλινικές ανταποκρίσεις. Ο ένας URM που έλαβε 84 mg δις ημερησίως δεν είχε επαρκή ανταπόκριση. Οι προβλεπόμενες εκθέσεις με 84 mg ελιγλουστάτης εφάπαξ ημερησίως σε ασθενείς που είναι PMs αναμένονται να είναι παρόμοιες με τις εκθέσεις που παρατηρούνται με 84 mg ελιγλουστάτης δις ημερησίως στους IMs του CYP2D6. Ασθενείς που είναι URMs ενδέχεται να μην επιτύχουν επαρκείς συγκεντρώσεις για την επίτευξη ενός θεραπευτικού αποτελέσματος. Δεν μπορεί να δοθεί σύσταση για τη δοσολογία για τους URMs.

Επιδράσεις στην παθολογία του σκελετού

Μετά από 9 μήνες θεραπείας στη Μελέτη 02507, η διήθηση του μυελού των οστών από κύτταρα Gaucher, όπως καθορίστηκε με βάση τη συνολική βαθμολογία Φορτίου στο Μυελό των Οστών (Bone Marrow Burden, BMB) (αξιολογήθηκε με MRI στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και το μηριαίο οστό) μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 1,1 βαθμούς στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ελιγλουστάτη (n=19), ενώ δεν μεταβλήθηκε στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (n=20). Πέντε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ελιγλουστάτη (26%) πέτυχαν μείωση τουλάχιστον 2 βαθμών στη βαθμολογία BMB. Μετά από 18 μήνες και 30 μήνες θεραπευτικής αγωγής, η βαθμολογία ΒΜΒ μειώθηκε κατά μέσον όρο κατά 2,2 βαθμούς (n=18) και 2,7 βαθμούς (n=15), αντίστοιχα, για τους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί αρχικά σε ελιγλουστάτη, σε σύγκριση με μια μέση μείωση κατά 1 βαθμό (n=20) και 0,8 βαθμούς (n=16) στους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί αρχικά σε εικονικό φάρμακο. Μετά από 18 μήνες θεραπευτικής αγωγής με ελιγλουστάτη στη φάση ανοικτής επέκτασης, η μέση (standard deviation, SD) βαθμολογία Τ-score της οστικής πυκνότητας (Bone Mineral Density) της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης αυξήθηκε από -1,14 (1,0118) στην Έναρξη (n=34) σε 0,918 (1,1601) (n=33) εντός του φυσιολογικού εύρους. Μετά από 30 μήνες και 4,5 έτη θεραπείας, η βαθμολογία T-score αυξήθηκε περαιτέρω σε -0,722 (1,1250) (n=27) και -0,533 (0,8031) (n=9), αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της μελέτης 304 υποδηλώνουν ότι οι σκελετικές βελτιώσεις διατηρούνται ή συνεχίζουν να βελτιώνονται τουλάχιστον κατά τη διάρκεια των 8 ετών θεραπευτικής αγωγής με ελιγλουστάτη. Στη μελέτη 02607, οι βαθμολογίες T και Z της BMD της οσφυϊκής μοίρας και του μηριαίου οστού διατηρήθηκαν εντός του φυσιολογικού εύρους σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ελιγλουστάτη για έως 4 έτη.

Ηλεκτροκαρδιογραφική αξιολόγηση

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ελιγλουστάτης που να επιμηκύνει το διάστημα QTc για τις εφάπαξ δόσεις έως τα 675 mg. Το διάστημα QT με διόρθωση καρδιακού ρυθμού χρησιμοποιώντας τη μέθοδο διόρθωσης κατά Fridericia (QTcF) αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό και δραστικό φάρμακο (μοξιφλοξασίνη 400 mg), διασταυρούμενη μελέτη εφάπαξ δόσης σε 47 υγιείς συμμετέχοντες. Σε αυτήν τη δοκιμή που έδειξε ότι μπορεί να ανιχνεύσει μικρές επιδράσεις, το ανώτατο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% μίας πλευράς για το μεγαλύτερο, ρυθμιζόμενο με εικονικό φάρμακο διάστημα QTcF που διορθώθηκε κατά την αρχική μέτρηση ήταν κάτω από τα 10 msec, τον ουδό για ανησυχία από κανονιστικής άποψης. Ενώ δεν υπήρχε προφανής επίδραση στον καρδιακό ρυθμό, παρατηρήθηκαν αυξήσεις που σχετίζονταν με τη συγκέντρωση για την αλλαγή από την αρχική μέτρηση με διόρθωση εικονικού φαρμάκου στα διαστήματα PR, QRS και QTc. Με βάση τη φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική μοντελοποίηση, συγκεντρώσεις της ελιγλουστάτης στο πλάσμα 11 φορές την προβλεπόμενη ανθρώπινη τιμή Cmax αναμένεται να προκαλέσουν μέσες (ανώτατο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95%) αυξήσεις στα διαστήματα PR, QRS και QTcF της τάξης των 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) και 12,3 (14,2) msec, αντίστοιχα.

Ηλικιωμένοι

Ένας περιορισμένος αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών (n=10) και πάνω εντάχθηκαν σε κλινικές μελέτες. Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στα προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των ηλικιωμένων και των νεότερων ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 2 έως < 18 ετών) Η EFC13738 (ELIKIDS) είναι μία εν εξελίξει Φάσης 3, ανοιχτή, δύο κοορτών, πολυκεντρική μελέτη αξιολόγησης της ασφάλειας και της φαρμακοκινητικής (PK) της ελιγλουστάτης μόνο (Κοόρτη 1) ή σε συνδυασμό με την ιμιγλουκεράση (Κοόρτη 2) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών με GD1 και GD3. Στην Κοόρτη 1 εντάχθηκαν ασθενείς με GD1 και GD3 που λάμβαναν ERT για τουλάχιστον 24 μήνες και πέτυχαν τους προκαθορισμένους θεραπευτικούς στόχους όσον φορά το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης τους (ηλικίες 2 έως < 12 ετών: ≥ 11,0 g/dL (6,827 mmol/L), για ηλικίες 12 έως <18 ετών: ≥ 11,0 g/dL (6,827 mmol/L) για τις θήλεις ασθενείς και ≥ 12,0 g/dL (7,452 mmol/L) για τους άρρενες ασθενείς), τον αριθμό των αιμοπεταλίων (≥ 100.000/mm3), καθώς και τον όγκο του σπληνός (< 10,0 MN) και τον όγκο του ήπατος (< 1,5 MN), και δεν είχαν σχετιζόμενη με τη νόσο Gaucher πνευμονοπάθεια, σοβαρή οστική νόσο ή εμμένουσα θρομβοπενία. Στην Κοόρτη 2 εντάχθηκαν ασθενείς με GD1 και GD3 οι οποίοι, παρά τη συνεχή ERT για ≥ 36 μήνες, είχαν τουλάχιστον μία σοβαρή κλινική εκδήλωση της GD (π.χ., πνευμονοπάθεια, συμπτωματική οστική νόσο ή εμμένουσα θρομβοπενία). Εντάχθηκαν 51 ασθενείς στην Κοόρτη 1 (n=46 με GD1 και n=5 με GD3) και 6 στην Κοόρτη 2 (n=3 με GD1 και n=3 με GD3). Η δόση χορηγήθηκε στους ασθενείς σύμφωνα με τον προβλεπόμενο φαινότυπο του CYP2D6 (ΕΜ, IM, PM) και την κατηγορία του σωματικού βάρους με πιθανή αύξηση της δόσης λόγω αυξημένου σωματικού βάρους και χαμηλότερης PK έκθεσης (με βάση τα αποτελέσματα ατομικών αναλύσεων και αναλύσεων υποομάδων PK). Στη μελέτη δεν εντάχθηκε κανένας ασθενής που ήταν κάτω των 15 kg κατά την έναρξη της μελέτης. Κατά τη διάρκεια της περιόδου των 52 εβδομάδων, η δόση αυξήθηκε τουλάχιστον μία φορά σε 28 ασθενείς (49,2%). Το προφίλ ασφάλειας της ελιγλουστάτης που παρατηρήθηκε σε αυτή τη μελέτη είναι σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας της ελιγλουστάτης στους ενήλικες και δεν εντοπίστηκαν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα κύρια καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας για την Κοόρτη 1 περιελάμβαναν τη μεταβολή της αιμοσφαιρίνης (g/dL), των αιμοπεταλίων (%), του όγκου του σπληνός (%) και του όγκου του ήπατος (%) στις 52 εβδομάδες (περίοδος κύριας ανάλυσης) σε σχέση με την έναρξη της μελέτης. Η πλειοψηφία των ασθενών της μελέτης (96%) που έλαβαν μονοθεραπεία με ελιγλουστάτη διατήρησαν τις σχετιζόμενες με τη νόσο Gaucher κλινικές παραμέτρους (Πίνακας 9) εντός των προκαθορισμένων θεραπευτικών στόχων για την είσοδο στη μελέτη. Από τους τρεις ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών που έλαβαν μονοθεραπεία με ελιγλουστάτη, δύο μεταπήδησαν σε ιμιγλουκεράση. Από τους 51 ασθενείς, 47 στην Κοόρτη 1 διατηρήθηκαν σε μονοθεραπεία με ελιγλουστάτη για 52 εβδομάδες. Τέσσερις ασθενείς (n=2 με GD1, n=2 με GD3) χρειάστηκε να μεταπηδήσουν σε θεραπεία με ιμιγλουκεράση λόγω μείωσης των κλινικών παραμέτρων που σχετίζονται με τη νόσο Gaucher. Από τους 4 ασθενείς, ένας (GD3) διέκοψε τη μελέτη και 3 ξεκίνησαν θεραπεία διάσωσης. Επιπλέον, ένας (GD1) από τους 3 ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία διάσωσης αποσύρθηκε από τη μελέτη κατά την περίοδο της κύριας ανάλυσης. Από τους πέντε ασθενείς με GD3 που έλαβαν μονοθεραπεία με ελιγλουστάτη, ένας διέκοψε τη συμμετοχή στη μελέτη λόγω COVID-19 και 2 ασθενείς πληρούσαν τις προϋποθέσεις για λήψη θεραπείας διάσωσης. Από τους δύο που πληρούσαν τις προϋποθέσεις για λήψη θεραπείας διάσωσης, ο ένας ασθενής διέκοψε τη μελέτη και ο άλλος ολοκλήρωσε την PAP υπό θεραπεία διάσωσης όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της ελιγλουστάτης ως μονοθεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών (n=3) και με GD3 (n=5) είναι περιορισμένα. Δεν μπορεί να εξαχθεί κανένα κλινικά ουσιαστικό συμπέρασμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για τους ασθενείς στην Κοόρτη 2 ήταν το ποσοστό των ασθενών με βελτίωση στη(στις) σοβαρή(-ές) εκδήλωση(-ώσεις) που κατέστησε(-αν) τον ασθενή επιλέξιμο για ένταξη στην Κοόρτη 2 μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας. Για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού, 4 στους 6 ασθενείς δεν πληρούσαν το κύριο καταληκτικό σημείο. Δεν μπορεί να εξαχθεί κάποιο συμπέρασμα ως προς τη χρήση θεραπείας συνδυασμού στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Πίνακας 9: Μεταβολές στις 52 εβδομάδες (περίοδος κύριας ανάλυσης) σε σχέση με την έναρξη της μελέτης σε ασθενείς με GD που έλαβαν μονοθεραπεία με ελιγλουστάτη (Κοόρτη 1) στη μελέτη EFC13738

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ελιγλουστάτη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη νόσο Gaucher τύπου 2 (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα κυμαίνεται από 1,5 έως 6 ώρες μετά τη δόση, με χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος (< 5%) εξαιτίας εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου. Η ελιγλουστάτη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-gp. Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ελιγλουστάτης. Μετά την επαναλαμβανόμενη δόση ελιγλουστάτης 84 mg δις ημερησίως σε άτομα με μη περιορισμένη μεταβολική ικανότητα (non-PMs) και άπαξ ημερησίως σε άτομα με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα, επιτεύχθηκε η σταθερή κατάσταση στις 4 ημέρες, με μια τριπλάσια ή μικρότερη αναλογία συσσώρευσης.

Κατανομή

Η ελιγλουστάτη δεσμεύεται σε μέτριο βαθμό στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (76 έως 83%) και κατανέμεται κυρίως στο πλάσμα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής ήταν 816 l, υποδηλώνοντας ευρεία κατανομή στους ιστούς στους ανθρώπους. Μη κλινικές μελέτες κατέδειξαν ευρεία κατανομή της ελιγλουστάτης στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του μυελού των οστών.

Βιομετασχηματισμός

Η ελιγλουστάτη μεταβολίζεται εκτενώς με υψηλή κάθαρση, κυρίως από το CYP2D6 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4. Οι κύριες οδοί μεταβολισμού της ελιγλουστάτης περιλαμβάνουν διαδοχική οξείδωση του τμήματος οκτανοϋλίου ακολουθούμενη από οξείδωση του τμήματος 2,3-διυδρο-1,4-βενζοδιοξανίου ή έναν συνδυασμό των δύο οδών, με αποτέλεσμα πολλαπλούς οξειδωτικούς μεταβολίτες.

Αποβολή

Μετά την από στόματος χορήγηση, το μεγαλύτερο μέρος της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα (41,8%) και τα κόπρανα (51,4%), κυρίως ως μεταβολίτες. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η ολική κάθαρση της ελιγλουστάτης από το σώμα ήταν 86 l/h. Μετά από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις 84 mg ελιγλουστάτης δις ημερησίως, ο χρόνος ημιζωής αποβολής της ελιγλουστάτης είναι περίπου 4-7 ώρες σε μη PMs και 9 ώρες σε PMs.

Χαρακτηριστικά σε ειδικές ομάδες

Φαινότυπος του CYP2D 6

Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού δείχνει ότι ο προβλεπόμενος φαινότυπος του CYP2D6 που βασίζεται στο γονότυπο είναι ο πιο σημαντικός παράγοντας που επηρεάζει τη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα. Τα άτομα με προβλεπόμενο φαινότυπο CYP2D6 με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα (περίπου 5 έως 10% του πληθυσμού) παρουσιάζουν υψηλότερες συγκεντρώσεις ελιγλουστάτης από τα άτομα με ενδιάμεση ή εκτενή μεταβολική ικανότητα του CYP2D6.

Φύλο, σωματικό βάρος, ηλικία και φυλή

Σύμφωνα με τη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, το φύλο, το σωματικό βάρος, η ηλικία και η φυλή έχουν περιορισμένη ή μηδενική επίπτωση στη φαρμακοκινητική της ελιγλουστάτης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κλιμακούμενα δοσολογικά σχήματα με βάση το σωματικό βάρος (βλ. Δοσολογία), οι τιμές της έκθεσης σε σταθερή κατάσταση (Cmax και AUC) ήταν συγκρίσιμες και εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι επιδράσεις της ήπιας και μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας αξιολογήθηκαν σε μία εφάπαξ δόση μελέτης φάσης 1. Μετά από εφάπαξ δόση 84 mg, οι Cmax και AUC της ελιγλουστάτης ήταν κατά 1,2 και 1,2 φορές υψηλότερες σε άτομα με εκτενή μεταβολική ικανότητα (EMs) του CYP2D6 και ήπια ηπατική δυσλειτουργία και κατά 2,8 και 5,2 φορές υψηλότερες σε EMs του CYP2D6 με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με τους υγιείς EMs του CYP2D6. Μετά από επαναλαμβανόμενες δις ημερησίως χορηγούμενες δόσεις ελιγλουστάτης των 84 mg, οι Cmax και AUC0-12 αναμένεται να είναι κατά 2,4 και 2,9 φορές υψηλότερες σε EMs του CYP2D6 με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και κατά 6,4 και 8,9 φορές υψηλότερες σε EMs του CYP2D6 με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με τους υγιείς EMsτου CYP2D6. Μετά από επαναλαμβανόμενες μία φορά ημερησίως χορηγούμενες δόσεις ελιγλουστάτης των 84 mg, οι Cmax και AUC0-24 αναμένεται να είναι κατά 3,1 και 3,2 φορές υψηλότερες σε EMs του CYP2D6 με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους υγιείς EMs του CYP2D6 που λαμβάνουν ελιγλουστάτη 84 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Η PK έκθεση σε σταθερή κατάσταση δεν είναι δυνατόν να προβλεφθεί σε IMs και PMs του CYP2D6 με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, λόγω περιορισμένων δεδομένων ή έλλειψης δεδομένων σχετικά με την εφάπαξ δόση. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας δεν μελετήθηκε σε άτομα με οποιοδήποτε φαινότυπο CYP2D6 (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας αξιολογήθηκε σε μία μελέτη φάσης 1 εφάπαξ δόσης. Μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης 84 mg, οι Cmax και AUC της ελιγλουστάτης ήταν παρόμοιες στους EMs του CYP2D6 με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και στους υγιείς EMs του CYP2D6. Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ESRD και σε IMs ή PMs του CYP2D6 με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Απορρόφηση Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα κυμαίνεται από 1,5 έως 6 ώρες μετά τη δόση, με χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος (< 5%) εξαιτίας εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου. Η ελιγλουστάτη είναι ένα…