Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AP54 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ELBASVIR + GRAZOPREVIR(ελμπασβιρ ανδ γραζοπρεβιρ)

Ημίσεια ζωή

Ημίσεια ζωή

Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.

Κατά την πηγή: elbasvir: περίπου 24 ώρες (50 mg), grazoprevir: περίπου 31 ώρες (100 mg)

31 ώρες ΠΧΠ (SPC) Σκευάσματα σε κυκλοφορία 1 Καθαρίζει (~5×t½)

Καθαρίζει (~5×t½)

Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.

 6.5 ημέρες arrow_forward

Σκευάσματα και τιμές

Φόρτωση...
Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC
Κείμενο ενός σκευάσματος, όχι της δραστικής. Οι ενότητες προέρχονται από την ΠΧΠ του ZEPATIER και καλύπτουν 1 από 1 συσκευασίες της δραστικής. Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές και οδοί χορήγησης μπορεί να έχουν διαφορετικές ενδείξεις, δοσολογία και προειδοποιήσεις — συμβουλευθείτε την ΠΧΠ του σκευάσματος που συνταγογραφείτε.
clinical_notes

Ενδείξεις

ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more

  1. Θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (CHC)

    σε: Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω που ζυγίζουν τουλάχιστον 30 kg

    • B18 Χρόνια ιογενής ηπατίτιδα

Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
από στόματος
Χορήγηση:
με ή χωρίς τροφή
Δόση έναρξης:
ένα δισκίο άπαξ ημερησίνο
  • Ενήλικες
    ΔόσηΈνα δισκίο άπαξ ημερησίως
    Η διάρκεια θεραπείας εξαρτάται από τον γονότυπο του HCV και την παρουσία ειδικών κριτηρίων, όπως επίπεδο HCV RNA και NS5A πολυμορφισμοί, και μπορεί να περιλαμβάνει συγχορήγηση ριμπαβιρίνης. (βλ. πίνακα)
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ή περιτοναιοδιύλιση).
  • Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C)
    Το Elbasvir And Grazoprevir αντενδείκνυται.
  • Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω που ζυγίζουν τουλάχιστον 30 kg
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
  • Παιδιά κάτω των 12 ετών
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C)
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
  • Ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1Β (OATP1B)
  • Ταυτόχρονη χορήγηση με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A (CYP3A) ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Αυξήσεις της ALT
    Με προσοχή
    ΠληθυσμόςΓυναίκες, Ασιάτες, άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών
    Υψηλότερα ποσοστά όψιμων αυξήσεων της ALT
  • Αυξήσεις της ALT
    Με προσοχή
    Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να συμβουλεύονται τον επαγγελματία υγείας τους χωρίς καθυστέρηση, εάν εμφανίσουν κόπωση, αδυναμία, έλλειψη όρεξης, ναυτία και έμετο, ίκτερο ή αποχρωματισμένα κόπρανα.
  • Αυξήσεις της ALT
    Με προσοχή
    Το ενδεχόμενο διακοπής του Elbasvir And Grazoprevir θα πρέπει να εξετάζεται εάν έχει επιβεβαιωθεί ότι τα επίπεδα ALT είναι περισσότερο από 10 φορές υψηλότερα από το ULN.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Αναστολείς OATP1B (π.χ. ριφαμπικίνη)
    αντένδειξη
    Σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης του grazoprevir στο πλάσμα.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Επαγωγείς CYP3A ή P-gp (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, βοσεντάνη, St. John’s wort, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, ριλπιβιρίνη, μοδαφινίλη)
    αντένδειξη
    Μείωση των συγκεντρώσεων του elbasvir και του grazoprevir στο πλάσμα, οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Elbasvir And Grazoprevir.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Ισχυροί αναστολείς CYP3A (π.χ. κετοκοναζόλη, αταζαναβίρη, ριτοναβίρη, δαρουναβίρη, ριτοναβίρη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη, ριτοναβίρη, τιπραναβίρη, ριτοναβίρη, αταζαναβίρη, κυκλοσπορίνη)
    προσοχή
    Αύξηση των συγκεντρώσεων του elbasvir και/ή του grazoprevir στο πλάσμα.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται ή αντενδείκνυται ανάλογα με την ουσία.
  • Φαμοτιδίνη
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir και grazoprevir.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Παντοπραζόλη
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir και grazoprevir.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Αντιόξινα (Υδροξείδιο αργιλίου ή μαγνησίου, ανθρακικό ασβέστιο)
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir και grazoprevir.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Διγοξίνη
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης της διγοξίνης (AUC 1,11, Cmax 1,47) λόγω αναστολής της P-gp.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Dabigatran etexilate
    προσοχή
    Πιθανή αύξηση των συγκεντρώσεων dabigatran και αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας λόγω αναστολής της P-gp.
    ΣύστασηΣυνιστάται κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση.
  • Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ
    παρακολούθηση
    Μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Elbasvir And Grazoprevir.
    ΣύστασηΣυνιστάται στενή παρακολούθηση της INR.
  • Καρβαμαζεπίνη
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης σε elbasvir και grazoprevir λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Φαινυτοΐνη
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης σε elbasvir και grazoprevir λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Κετοκοναζόλη
    προσοχή
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του elbasvir. Αύξηση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 3,02, Cmax 1,13) λόγω αναστολής του CYP3A.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται.
  • Ριφαμπικίνη (ενδοφλέβια εφάπαξ δόση)
    αντένδειξη
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του elbasvir. Σημαντική αύξηση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 10,21, Cmax 10,94) λόγω αναστολής του OATP1B.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Ριφαμπικίνη (από στόματος εφάπαξ δόση)
    αντένδειξη
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του elbasvir. Σημαντική αύξηση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 8,35, Cmax 6,52) λόγω αναστολής του OATP1B.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Ριφαμπικίνη (από στόματος άπαξ ημερησίως)
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης του grazoprevir (C24 0,10) λόγω αναστολής του OATP1B και επαγωγής του CYP3A.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Μοντελουκάστη
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση της μοντελουκάστης.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Βοσεντάνη
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης σε elbasvir και grazoprevir λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Sofosbuvir
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε sofosbuvir και GS-331007.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • St. John’s wort (Hypericum perforatum)
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης σε elbasvir και grazoprevir λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (μαζί με elbasvir)
    παρακολούθηση
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του elbasvir. Αύξηση της έκθεσης της τενοφοβίρης (AUC 1,34, Cmax 1,47).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (μαζί με grazoprevir)
    παρακολούθηση
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του grazoprevir. Αύξηση της έκθεσης της τενοφοβίρης (AUC 1,18, Cmax 1,14).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (μαζί με elbasvir, grazoprevir)
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης της τενοφοβίρης (AUC 1,27, Cmax 1,14).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Λαμιβουδίνη
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir, grazoprevir ή λαμιβουδίνη.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Αβακαβίρη
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir, grazoprevir ή αβακαβίρη.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Εντεκαβίρη
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir, grazoprevir ή εντεκαβίρη.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Εμτρισιταβίνη
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση της εμτρισιταβίνης.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Αταζαναβίρη, ριτοναβίρη (μαζί με elbasvir)
    αντένδειξη
    Σημαντική αύξηση της έκθεσης του elbasvir (AUC 4,76, Cmax 4,15, C24 6,45) λόγω αναστολής του CYP3A και άλλων μηχανισμών. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση της αταζαναβίρης.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Αταζαναβίρη, ριτοναβίρη (μαζί με grazoprevir)
    αντένδειξη
    Σημαντική αύξηση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 10,58, Cmax 6,24, C24 11,64) λόγω αναστολής OATP1B και CYP3A. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση της αταζαναβίρης.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Δαρουναβίρη, ριτοναβίρη (μαζί με elbasvir)
    αντένδειξη
    Αύξηση της έκθεσης του elbasvir (AUC 1,66, Cmax 1,67, C24 1,82). Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση της δαρουναβίρης.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Δαρουναβίρη, ριτοναβίρη (μαζί με grazoprevir)
    αντένδειξη
    Σημαντική αύξηση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 7,50, Cmax 5,27, C24 8,05) λόγω αναστολής OATP1B και CYP3A. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση της δαρουναβίρης.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (μαζί με elbasvir)
    αντένδειξη
    Σημαντική αύξηση της έκθεσης του elbasvir (AUC 3,71, Cmax 2,87, C24 4,58) λόγω αναστολής του CYP3A και άλλων μηχανισμών. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση της λοπιναβίρης.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (μαζί με grazoprevir)
    αντένδειξη
    Σημαντική αύξηση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 12,86, Cmax 7,31, C24 21,70) λόγω αναστολής OATP1B και CYP3A. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση της λοπιναβίρης.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Σακουϊναβίρη, ριτοναβίρη
    αντένδειξη
    Αύξηση της έκθεσης του grazoprevir λόγω αναστολής του CYP3A και άλλων μηχανισμών.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Τιπραναβίρη, ριτοναβίρη
    αντένδειξη
    Αύξηση της έκθεσης του grazoprevir λόγω αναστολής του CYP3A και άλλων μηχανισμών.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Αταζαναβίρη
    αντένδειξη
    Αύξηση της έκθεσης του grazoprevir λόγω αναστολής του CYP3A και άλλων μηχανισμών.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Εφαβιρένζη (μαζί με elbasvir)
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης του elbasvir (AUC 0,46, Cmax 0,55, C24 0,41) λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση της εφαβιρένζης.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Εφαβιρένζη (μαζί με grazoprevir)
    αντένδειξη
    Σημαντική μείωση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 0,17, Cmax 0,13, C24 0,31) λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση της εφαβιρένζης.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Ετραβιρίνη
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης σε elbasvir και grazoprevir λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Ριλπιβιρίνη
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης σε elbasvir και grazoprevir λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Ριλπιβιρίνη (μαζί με elbasvir, grazoprevir)
    παρακολούθηση
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir και grazoprevir. Αύξηση της έκθεσης της ριλπιβιρίνης (AUC 1,13, Cmax 1,07).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Dolutegravir
    παρακολούθηση
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir και grazoprevir. Αύξηση της έκθεσης του dolutegravir (AUC 1,16, Cmax 1,22).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ραλτεγκραβίρη (μαζί με elbasvir)
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir και ραλτεγκραβίρη.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ραλτεγκραβίρη (μαζί με grazoprevir)
    παρακολούθηση
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του grazoprevir. Αύξηση της έκθεσης της ραλτεγκραβίρης (AUC 1,43, Cmax 1,46, C12 1,47).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Elvitegravir, cobicistat, εμτρισιταβίνη, φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (συνδυασμός σταθερής δόσης)
    αντένδειξη
    Αύξηση της έκθεσης σε elbasvir (AUC 2,18, Cmax 1,91) και grazoprevir (AUC 5,36, Cmax 4,59) λόγω αναστολής CYP3A και OATP1B. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του elvitegravir και της εμτρισιταβίνης. Αύξηση της έκθεσης της κομπικιστάτης (AUC 1,49, Cmax 1,39) και της τενοφοβίρης (AUC 1,18, Cmax 1,25).
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση με Elbasvir And Grazoprevir αντενδείκνυται.
  • Ατορβαστατίνη (μαζί με grazoprevir)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης της ατορβαστατίνης (AUC 3,00, Cmax 5,66) πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του grazoprevir.
    ΣύστασηΗ δόση ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως.
  • Ατορβαστατίνη (μαζί με elbasvir, grazoprevir)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης της ατορβαστατίνης (AUC 1,94, Cmax 4,34).
    ΣύστασηΗ δόση ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως.
  • Ροσουβαστατίνη (μαζί με grazoprevir)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης της ροσουβαστατίνης (AUC 1,59, Cmax 4,25) λόγω αναστολής της εντερικής BCRP. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του grazoprevir.
    ΣύστασηΗ δόση ροσουβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg ημερησίως.
  • Ροσουβαστατίνη (μαζί με elbasvir, grazoprevir)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης της ροσουβαστατίνης (AUC 2,26, Cmax 5,49) λόγω αναστολής της εντερικής BCRP. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir και grazoprevir.
    ΣύστασηΗ δόση ροσουβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg ημερησίως.
  • Φλουβαστατίνη
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης της φλουβαστατίνης πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP.
    ΣύστασηΗ δόση φλουβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως.
  • Λοβαστατίνη
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης της λοβαστατίνης λόγω αναστολής του CYP3A.
    ΣύστασηΗ δόση λοβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως.
  • Σιμβαστατίνη
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης της σιμβαστατίνης πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP και αναστολής του CYP3A.
    ΣύστασηΗ δόση σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως.
  • Πιταβαστατίνη
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε πιταβαστατίνη και grazoprevir.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Πραβαστατίνη
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης της πραβαστατίνης (AUC 1,33, Cmax 1,28). Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του elbasvir. Αύξηση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 1,24, Cmax 1,42).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Κυκλοσπορίνη
    αντένδειξη
    Αύξηση της έκθεσης του elbasvir (AUC 1,98, Cmax 1,95) και σημαντική αύξηση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 15,21, Cmax 17,00) λόγω αναστολής OATP1B και CYP3A. Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση της κυκλοσπορίνης.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
  • Μυκοφαινολάτη μοφετίλ
    παρακολούθηση
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του elbasvir. Μείωση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 0,74, Cmax 0,58). Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του μυκοφαινολικού οξέος.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Πρεδνιζόνη
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης του elbasvir (AUC 1,17, Cmax 1,25), grazoprevir (AUC 1,09, Cmax 1,34), πρεδνιζόνης και πρεδνιζολόνης.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Τακρόλιμους
    προσοχή
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του elbasvir. Αύξηση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 1,12, Cmax 1,07). Αύξηση της έκθεσης του τακρόλιμους (AUC 1,43, C12 1,70) λόγω αναστολής του CYP3A.
    ΣύστασηΣυνιστάται συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων τακρόλιμους στο ολικό αίμα, των μεταβολών στη νεφρική λειτουργία και των ανεπιθύμητων ενεργειών. Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δόσης του τακρόλιμους.
  • Sunitinib
    προσοχή
    Αύξηση των συγκεντρώσεων sunitinib, οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, πιθανώς λόγω αναστολής της εντερικής BCRP.
    ΣύστασηΝα χρησιμοποιείται με προσοχή. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης sunitinib.
  • Βουπρενορφίνη, ναλοξόνη (μαζί με elbasvir)
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε elbasvir, βουπρενορφίνη ή ναλοξόνη.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Βουπρενορφίνη, ναλοξόνη (μαζί με grazoprevir)
    παρακολούθηση
    Μείωση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 0,80, Cmax 0,76, C24 0,69). Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση της βουπρενορφίνης.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Μεθαδόνη (μαζί με elbasvir)
    παρακολούθηση
    Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλλαγή στην έκθεση σε R-Μεθαδόνη ή S-Μεθαδόνη.
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Μεθαδόνη (μαζί με grazoprevir)
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης σε R-Μεθαδόνη (AUC 1,09, Cmax 1,03) και S-Μεθαδόνη (AUC 1,23, Cmax 1,15).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Αιθινυλοιστραδιόλη (EE) / Λεβονοργεστρέλη (LNG) (μαζί με elbasvir)
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης της αιθινυλοιστραδιόλης (Cmax 1,10) και της λεβονοργεστρέλης (AUC 1,14).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Αιθινυλοιστραδιόλη (EE) / Λεβονοργεστρέλη (LNG) (μαζί με grazoprevir)
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης της αιθινυλοιστραδιόλης (AUC 1,10, Cmax 1,05) και της λεβονοργεστρέλης (AUC 1,23).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Οξικό ασβέστιο
    παρακολούθηση
    Μη σημαντική αλλαγή στην έκθεση του elbasvir. Μείωση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 0,79, Cmax 0,57).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ανθρακική σεβελαμέρη
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης του elbasvir (AUC 1,13, Cmax 1,07). Μείωση της έκθεσης του grazoprevir (AUC 0,82, Cmax 0,53).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Μιδαζολάμη
    παρακολούθηση
    Αύξηση της έκθεσης της μιδαζολάμης (AUC 1,34, Cmax 1,15).
    ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Μοδαφινίλη
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης σε elbasvir και grazoprevir λόγω επαγωγής CYP3A ή P-gp.
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Μεταβολισμός
  • Μειωμένη όρεξη
Ψυχιατρικές
  • Αϋπνία
  • Άγχος
  • Κατάθλιψη
  • Ευερεθιστότητα
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Ζάλη
Γαστρεντερικό
  • Ναυτία
  • Διάρροια
  • Δυσκοιλιότητα
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
  • Κοιλιακό άλγος
  • Ξηροστομία
  • Έμετος
Δέρμα
  • Κνησμός
  • Αλωπεκία
Μυοσκελετικό
  • Αρθραλγία
  • Μυαλγία
Γενικές
  • Κόπωση
  • Εξασθένιση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Άγχος
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Αλωπεκία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Αρθραλγία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Αϋπνία
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Δυσκοιλιότητα
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Εξασθένιση
    Γενικές
    Συχνές
  • Ευερεθιστότητα
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Συχνές
  • Κατάθλιψη
    Ψυχιατρικές
    Συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Μυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Ξηροστομία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more
  • Κύηση
    Με προσοχή
    Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλώς ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις. Το Elbasvir And Grazoprevir θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
  • Γαλουχία
    Διακοπή θηλασμού ή θεραπείας
    Είναι άγνωστο εάν το elbasvir ή το grazoprevir και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα του ανθρώπου. Πρέπει να ληφθεί απόφαση για το εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/υπάρξει αποχή από τη θεραπεία με Elbasvir And Grazoprevir, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφεθος της θεραπείας για τη γυναίκα.
  • Γονιμότητα
    Άγνωστο
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις σε εκθέσεις υψηλότερες από την έκθεση στον άνθρωπο στη συνιστώμενη κλινική δόση.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντιμετώπιση
Συνιστάται να παρακολουθείται ο ασθενής για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να εφαρμοστεί κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.
ΑιμοκάθαρσηΌχι
directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ZEPATIER (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Πυρήνας δισκίου
Νάτριο λαουρυλοθειικό
Βιταμίνη E πολυαιθυλενογλυκόλης ηλεκτρικός εστέρας
Κοποβιδόνη
Υπρομελλόζη
35
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Μαννιτόλη (E421)
Λακτόζη μονοϋδρική
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Νάτριο χλωριούχο
Κολλοειδές άνυδρο πυριτίου οξείδιο
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη λεπτού υμενίου
Λακτόζη μονοϋδρική
Υπρομελλόζη
Τιτανίου διοξείδιο
Τριακετίνη
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Κηρός καρναούβης
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστηματική χρήση, Αμέσως δρων αντιιικό, Αντιιικά για τη θεραπεία HCV λοιμώξεων, κωδικός ATC: J05AP54.

Μηχανισμός δράσης

Το Elbasvir And Grazoprevir συνδυάζει δύο άμεσα δρώντες αντιιικούς παράγοντες με διακριτούς μηχανισμούς δράσης και μη-αλληλεπικαλυπτόμενα προφίλ αντοχής, με σκοπό τη στόχευση του HCV σε πολλαπλά στάδια του κύκλου ζωής του ιού. Το elbasvir είναι ένας αναστολέας της HCV NS5A, η οποία είναι ουσιαστικής σημασίας για την αντιγραφή του ιικού RNA και τη συγκρότηση των ιικών σωματιδίων (virions). Το grazoprevir είναι ένας αναστολέας της NS3/4A πρωτεάσης του HCV, η οποία είναι απαραίτητη για την πρωτεολυτική διάσπαση της κωδικοποιημένης από τον HCV πολυπρωτεΐνης (σε ώριμες μορφές των πρωτεϊνών NS3, NS4A, NS4B, NS5A και NS5B) και ουσιαστικής σημασίας για την ιική αντιγραφή. Σε μια βιοχημική δοκιμασία, το grazoprevir ανέστειλε την πρωτεολυτική δράση των ενζύμων της ανασυνδυασμένης NS3/4A πρωτεάσης από τους HCV γονότυπους 1a, 1b, 3 και 4a, με τιμές IC50 που κυμαίνονταν από 4 έως 690 pM.

Αντιιική δράση

Οι τιμές EC50 του elbasvir και του grazoprevir έναντι των πλήρους μήκους ή των χιμαιρικών ρεπλικονίων, που κωδικοποιούν αλληλουχίες NS5A ή NS3 από αλληλουχίες αναφοράς και κλινικά απομονωμένα στελέχη, παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Δραστικότητες του elbasvir και του grazoprevir σε αλληλουχίες αναφοράς και κλινικά απομονωμένα στελέχη GT1a, GT1b και GT4 σε κύτταρα ρεπλικονίων

Elbasvir EC50 nM Grazoprevir EC50 nM
Αναφορά
GT1a (H77) 0,004 0,4
GT1b (con 1) 0,003 0,5
GT4 (ED43) 0,0003 0,3
Κλινικά Απομονωμένα Στελέχη
Διάμεση EC50 (εύρος) nM
GT1a 0,005 (0,003 - 0,009)α 0,8 (0,4 - 5,1)δ
GT1b 0,009 (0,005 - 0,01)β 0,3 (0,2 - 5,9)ε
GT4 0,0007 (0,0002 - 34)γ 0,2 (0,11 - 0,33)α

Αριθμός απομονωμένων στελεχών που ελέγχθηκαν: α=5, β=4, γ=14, δ=10, ε=9

Αντοχή

Σε κυτταρική καλλιέργεια HCV ρεπλικόνια με μειωμένη ευαισθησία στο elbasvir και το grazoprevir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για τους γονότυπους 1a, 1b και 4.

Για το elbasvir, σε HCV ρεπλικόνια γονότυπου 1a, μεμονωμένες υποκαταστάσεις Q30D/E/H/R, L31M/V και Y93C/H/N στην NS5A μείωσαν την αντιιική δράση του elbasvir κατά 6 έως 2.000 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 1b, μεμονωμένες υποκαταστάσεις L31F και Y93H στην NS5A μείωσαν την αντιιική δράση του elbasvir κατά 17 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 4, μεμονωμένες υποκαταστάσεις L30S, M31V και Y93H στην NS5A μείωσαν την αντιιική δράση του elbasvir κατά 3 έως 23 φορές. Γενικά, στον HCV γονότυπο 1a, 1b ή 4, συνδυασμοί υποκαταστάσεων που σχετίζονται με την αντοχή στο elbasvir μείωσαν περαιτέρω την αντιιική δράση του elbasvir.

Για το grazoprevir, σε HCV ρεπλικόνια γονότυπου 1a, μεμονωμένες υποκαταστάσεις D168A/E/G/S/V στην NS3 μείωσαν την αντιιική δράση του grazoprevir κατά 2 έως 81 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 1b, μεμονωμένες υποκαταστάσεις F43S, A156S/T/V και D168A/G/V στην NS3 μείωσαν την αντιιική δράση του grazoprevir κατά 3 έως 375 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 4, μεμονωμένες υποκαταστάσεις D168A/V στην NS3 μείωσαν την αντιιική δράση του grazoprevir κατά 110 έως 320 φορές. Γενικά, σε HCV ρεπλικόνια γονότυπου 1a, 1b ή 4, συνδυασμοί υποκαταστάσεων που σχετίζονται με την αντοχή στο grazoprevir μείωσαν περαιτέρω την αντιιική δράση του grazoprevir.

Σε κλινικές μελέτες Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση ατόμων που έλαβαν θεραπεία με σχήματα που περιείχαν elbasvir/grazoprevir ή elbasvir + grazoprevir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη σε κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3, διεξάχθηκαν αναλύσεις αντοχής για 50 άτομα που εμφάνισαν ιολογική αποτυχία και είχαν διαθέσιμα δεδομένα αλληλουχίας (6 με ιολογική αποτυχία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, 44 με υποτροπή μετά τη θεραπεία).

Οι προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν στους ιικούς πληθυσμούς αυτών των ατόμων, με βάση τους γονότυπους, εμφανίζονται στον Πίνακα 6. Προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις ανιχνεύτηκαν και στους δύο HCV στόχους του φαρμάκου σε 23/37 (62%) γονότυπου 1a, 1/8 (13%) γονότυπου 1b και 2/5 (40%) γονότυπου 4 άτομα.

Πίνακας 6: Προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις αμινοξέων στη συγκεντρωτική ανάλυση του Elbasvir And Grazoprevir με και χωρίς σχήματα ριμπαβιρίνης σε κλινικές μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3

Στόχος Προκαλούμενες Υποκαταστάσεις Αμινοξέων Γονότυπος 1a N = 37 % (n) Γονότυπος 1b N = 8 % (n) Γονότυπος 4 N = 5 % (n)
NS5A Οποιαδήποτε από τις ακόλουθες NS5A υποκαταστάσεις: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S 81% (30) 88% (7) 100% (5)
M/L28A/G/T/S 19% (7) 13% (1) 60% (3)
Q30H/K/Y 14% (5) – –
Q30R 46% (17) – –
L/M31M/F/I/V† 11% (4) 25% (2) 40% (2)
H/P58D‡ 5% (3) – 20% (1)
Y93H/N/S 14% (5) 63% (5) 20% (1)
NS3 Οποιαδήποτε από τις ακόλουθες NS3 υποκαταστάσεις: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I 78% (29) 25% (2) 40% (2)
V36L/M 11% (4) – –
Y56F/H 14% (5) 13% (1) –
V107I 3% (1) 13% (1) –
R155I/K 5% (2) – –
A156T 27% (10) 13% (1) 20% (1)
A156G/V/M 8% (3) – 60% (3)
V158A 5% (2) – –
D168A 35% (13) – 20% (1)
D168C/E/G/N/V/Y 14% (5) – 20% (1)
V170I – – 20% (1)

*Οι αλληλουχίες αναφοράς για την NS5A στο αμινοξύ 28 είναι M (γονότυπος 1a) και L (γονότυπος 1b και γονότυποι 4a και 4d). †Οι αλληλουχίες αναφοράς για την NS5A στο αμινοξύ 31 είναι L (γονότυπος 1a και γονότυπος 1b) και M (γονότυποι 4a και 4d). ‡Οι αλληλουχίες αναφοράς για την NS5A στο αμινοξύ 58 είναι H (γονότυπος 1a) και P (γονότυπος 1b και γονότυποι 4a και 4d).

Διασταυρούμενη αντοχή

Το elbasvir είναι δραστικό in vitro έναντι των υποκαταστάσεων M28V και Q30L στην NS5A γονότυπου 1a, των υποκαταστάσεων L28M/V, R30Q, L31V, Y93C στον γονότυπο 1b και της υποκατάστασης M31V στον γονότυπο 4, οι οποίες προσδίδουν αντοχή σε άλλους NS5A αναστολείς. Γενικά, άλλες υποκαταστάσεις στην NS5A που προσδίδουν αντοχή σε NS5A αναστολείς μπορεί επίσης να προσδώσουν αντοχή στο elbasvir. Υποκαταστάσεις στην NS5A που προσδίδουν αντοχή στο elbasvir μπορεί να μειώσουν την αντιιική δράση άλλων NS5A αναστολέων.

Το grazoprevir είναι δραστικό in vitro έναντι των ακόλουθων υποκαταστάσεων στην NS3 γονότυπου 1a, οι οποίες προσδίδουν αντοχή σε άλλους αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Το grazoprevir είναι δραστικό in vitro έναντι των ακόλουθων υποκαταστάσεων στην NS3 γονότυπου 1b, οι οποίες προσδίδουν αντοχή σε άλλους αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Μερικές υποκαταστάσεις στην A156 και το D168 της NS3 επιφέρουν μειωμένη αντιιική δράση στο grazoprevir καθώς και σε άλλους αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης.

Οι υποκαταστάσεις που σχετίζονται με την αντοχή σε NS5B αναστολείς δεν επηρεάζουν τη δραστικότητα του elbasvir ή του grazoprevir.

Παραμονή των σχετιζόμενων με αντοχή υποκαταστάσεων

Η παραμονή των προκαλούμενων από τη θεραπεία με elbasvir και grazoprevir υποκαταστάσεων αμινοξέων στην NS5A και την NS3, αντίστοιχα, αξιολογήθηκε σε άτομα με λοίμωξη από τον γονότυπο 1 σε μελέτες Φάσης 2 και 3, των οποίων ο ιός είχε προκαλούμενη από τη θεραπεία, σχετιζόμενη με την αντοχή υποκατάσταση στον στόχο του φαρμάκου, και με διαθέσιμα δεδομένα κατά τη διάρκεια τουλάχιστον 24 εβδομάδων μετά τη θεραπεία, χρησιμοποιώντας προσδιορισμό αλληλουχίας του πληθυσμού (ή Sanger).

Οι ιικοί πληθυσμοί με προκαλούμενες από τη θεραπεία, σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A ήταν γενικά πιο επίμονοι από εκείνους με σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS3. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα την εβδομάδα παρακολούθησης 12 στο 95% (35/37) των ατόμων και στο 100% (9/9) των ατόμων με δεδομένα από την εβδομάδα παρακολούθησης 24. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα στο 100% (7/7) των ατόμων την εβδομάδα παρακολούθησης 12 και στο 100% (3/3) των ατόμων με δεδομένα από την εβδομάδα παρακολούθησης 24.

Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS3 παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα την εβδομάδα παρακολούθησης 24 στο 31% (4/13) των ατόμων. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS3 παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα την εβδομάδα παρακολούθησης 24 στο 50% (1/2) των ατόμων.

Λόγω του περιορισμένου αριθμού ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 4 και προκαλούμενες από τη θεραπεία, σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A και την NS3, δεν κατέστη δυνατό να προσδιοριστούν οι τάσεις για την παραμονή των προκαλούμενων από τη θεραπεία υποκαταστάσεων για αυτόν τον γονότυπο.

Η μακροχρόνια κλινική επίπτωση της εμφάνισης ή της παραμονής ιού, που περιέχει σχετιζόμενες με την αντοχή στο Elbasvir And Grazoprevir υποκαταστάσεις, είναι άγνωστη.

Επίδραση των αρχικών HCV πολυμορφισμών στην ανταπόκριση στη θεραπεία

Σε συγκεντρωτικές αναλύσεις ατόμων που πέτυχαν SVR12 ή πληρούσαν τα κριτήρια για ιολογική αποτυχία, αξιολογήθηκε η επικράτηση και η επίδραση των NS5A πολυμορφισμών (συμπεριλαμβανομένων των M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D και Y93C/H/N) και των NS3 πολυμορφισμών (υποκαταστάσεις στις θέσεις 36,54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 και 175) που επιφέρουν μεγαλύτερη από 5 φορές μείωση της αντιιικής δράσης του elbasvir και του grazoprevir in vitro, αντίστοιχα. Οι παρατηρούμενες διαφορές στην ανταπόκριση στη θεραπεία, ανά σχήμα θεραπείας σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών υπό την παρουσία ή απουσία αρχικών NS5A ή NS3 πολυμορφισμών, συνοψίζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: SVR σε άτομα με λοίμωξη GT1a, GT1b ή σε άτομα που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και με λοίμωξη GT4, τα οποία φέρουν αρχικούς NS5A ή NS3 πολυμορφισμούς

Πληθυσμός Ασθενών SVR12 ανά Σχήμα Θεραπείας Elbasvir And Grazoprevir, 12 Εβδομάδες % (n/N) SVR12 ανά Σχήμα Θεραπείας Elbasvir And Grazoprevir + RBV, 16 Εβδομάδες % (n/N)
GT1a† Άτομα χωρίς αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς,* 97% (464/476) 100% (51/51)
GT1a† Άτομα με αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς,* 53% (16/30) 100% (4/4)
GT1b‡ Άτομα χωρίς αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς,* 99% (259/260) –
GT1b‡ Άτομα με αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς,* 92% (36/39) –
GT4 (με προηγούμενη θεραπεία)♯ Άτομα χωρίς αρχικούς NS3 πολυμορφισμούς,¶ – 86% (25/29)
GT4 (με προηγούμενη θεραπεία)♯ Άτομα με αρχικούς NS3 πολυμορφισμούς,¶ – 100% (7/7)
  • NS5A πολυμορφισμοί (που επιφέρουν > 5 φορές απώλεια αποτελεσματικότητας στο elbasvir) περιλάμβαναν τους M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D και Y93C/H/N † Η συνολική επικράτηση των ατόμων με λοίμωξη GT1a και με αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς στις συγκεντρωτικές αναλύσεις ήταν 7% (55/825) ‡ Η συνολική επικράτηση των ατόμων με λοίμωξη GT1b και με αρχικούς NS5A πολυμορφισμούς στις συγκεντρωτικές αναλύσεις ήταν 14% (74/540) ¶ Οι NS3 πολυμορφισμοί που εξετάστηκαν ήταν οποιαδήποτε υποκατάσταση αμινοξέος στις θέσεις 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 και 175. ♯ Η συνολική επικράτηση των ατόμων με λοίμωξη GT4 και με αρχικούς NS3 πολυμορφισμούς στις συγκεντρωτικές αναλύσεις ήταν 19% (7/36)

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του elbasvir/grazoprevir (χορηγούμενων ταυτόχρονα ως συνδυασμός σταθερής δόσης, EBR/GZR) ή του elbasvir + grazoprevir (χορηγούμενων ταυτόχρονα ως μεμονωμένοι παράγοντες, EBR + GZR) αξιολογήθηκαν σε 8 κλινικές μελέτες ενηλίκων και 1 παιδιατρική κλινική μελέτη σε περίπου 2.000 άτομα (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8: Μελέτες που διεξάχθηκαν με το Elbasvir And Grazoprevir

Μελέτη Πληθυσμός Μελέτης Σκέλη και Διάρκεια Μελέτης (Αριθμός Ατόμων που έλαβαν Θεραπεία) Επιπρόσθετες Λεπτομέρειες Μελέτης
C-EDGE TN (διπλά-τυφλή) GT 1, 4, 6 TN με ή χωρίς κίρρωση - EBR/GZR* για 12 εβδομάδες (N=316) - Εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες (N=105) Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 ως προς: EBR/GZR για 12 εβδομάδες (ομάδα άμεσης θεραπείας [ITG]) ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες ακολουθούμενο από θεραπεία ανοικτού σχεδιασμού με EBR/GZR για 12 εβδομάδες (ομάδα καθυστέρησης της θεραπείας [DTG]).
C-EDGE COINFECTION (ανοικτού σχεδιασμού) GT 1, 4, 6 TN με ή χωρίς κίρρωση Συν-λοίμωξη HCV/HIV-1 - EBR/GZR για 12 εβδομάδες (N=218)
C-SURFER (διπλά-τυφλή) GT 1 TN ή TE με ή χωρίς κίρρωση Χρόνια Νεφροπάθεια (CKD) - EBR* + GZR* για 12 εβδομάδες (N=122) - Εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες (N=113) Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε άτομα με CKD Σταδίου 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) ή Σταδίου 5 (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), συμπεριλαμβανομένων ατόμων σε αιμοδιύλιση. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε μία από τις ακόλουθες ομάδες θεραπείας: EBR + GZR για 12 εβδομάδες (ITG) ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες ακολουθούμενο από θεραπεία ανοικτού σχεδιασμού με EBR/GZR για 12 εβδομάδες (DTG). Επιπλέον, 11 άτομα έλαβαν ανοικτού σχεδιασμού EBR + GZR για 12 εβδομάδες (σκέλος εντατικής φαρμακοκινητικής).
C-WORTHY (ανοικτού σχεδιασμού) GT 1, 3 TN με ή χωρίς κίρρωση TE Μηδενικά Ανταποκρινόμενοι με ή χωρίς κίρρωση TN με συν-λοίμωξη HCV/HIV-1 χωρίς κίρρωση - EBR* + GZR* για 8, 12 ή 18 εβδομάδες (N=31, 136, και 63, αντίστοιχα) - EBR* + GZR* + RBV† για 8, 12 ή 18 εβδομάδες (N=60, 152, και 65, αντίστοιχα) Μελέτη πολλαπλών σκελών, πολλαπλών σταδίων. Τα άτομα με λοίμωξη GT 1b χωρίς κίρρωση τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε EBR + GZR με ή χωρίς RBV για 8 εβδομάδες. Τα TN άτομα με λοίμωξη GT 3 χωρίς κίρρωση τυχαιοποιήθηκαν σε EBR + GZR με RBV για 12 ή 18 εβδομάδες. Τα TN άτομα με λοίμωξη GT 1 με ή χωρίς κίρρωση (με ή χωρίς συν-λοίμωξη HCV/HIV-1) ή που ήταν μηδενικά ανταποκρινόμενα σε peg-IFN + RBV, τυχαιοποιήθηκαν σε EBR + GZR με ή χωρίς RBV για 8, 12 ή 18 εβδομάδες.
C-SCAPE (ανοικτού σχεδιασμού) GT 4, 6 TN χωρίς κίρρωση - EBR* + GZR* για 12 εβδομάδες (N=14) - EBR* + GZR* + RBV† για 12 εβδομάδες (N=14) Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στα σκέλη της μελέτης.
C-EDGE TE (ανοικτού σχεδιασμού) GT 1, 4, 6 TE με ή χωρίς κίρρωση και με ή χωρίς συν-λοίμωξη HCV/HIV-1 - EBR/GZR για 12 ή 16 εβδομάδες (N=105 και 105, αντίστοιχα) - EBR/GZR + RBV† για 12 ή 16 εβδομάδες (N=104 και 106, αντίστοιχα) Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1:1 στα σκέλη της μελέτης.
C-SALVAGE (ανοικτού σχεδιασμού) GT 1 TE με σχήμα αναστολέα HCV πρωτεασών‡ με ή χωρίς κίρρωση - EBR* + GZR* + RBV† για 12 εβδομάδες (N=79) Άτομα που είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με μποσεπρεβίρη, σιμεπρεβίρη ή τελαπρεβίρη σε συνδυασμό με peg-IFN + RBV, έλαβαν EBR + GZR με RBV για 12 εβδομάδες.
C-EDGE COSTAR (διπλά-τυφλή) GT 1, 4, 6 TN με ή χωρίς κίρρωση Θεραπεία αγωνιστών οπιοειδών - EBR/GZR για 12 εβδομάδες (N=201) - Εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες (N=100) Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 σε EBR/GZR για 12 εβδομάδες (ITG) ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες ακολουθούμενο από θεραπεία ανοικτού σχεδιασμού με EBR/GZR για 12 εβδομάδες (DTG). Κανένα άτομο δεν αποκλείστηκε ούτε διακόπηκε η συμμετοχή του στη δοκιμή, με γνώμονα μια θετική δοκιμασία φαρμάκου στα ούρα.
MK-5172A-079 (ανοικτού σχεδιασμού) GT 1, 4 TN ή TE παιδιατρικών ασθενών - EBR/GZR για 12 εβδομάδες (N=22) Μη τυχαιοποιημένη, μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία ή με προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία, συμπεριλαμβανομένων 22 ατόμων ηλικίας 12 ετών έως μικρότερης των 18 ετών, με χρόνια Ηπατίτιδα C (CHC) λοίμωξη GT 1 ή 4 χωρίς κίρρωση που έλαβαν EBR/GZR για 12 εβδομάδες.

GT = Γονότυπος TN = Χωρίς Προηγούμενη Θεραπεία TE = Με Προηγούμενη Θεραπεία (αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη [IFN] ή πεγκιντερφερόνη άλφα [peg-IFN] με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (RBV) ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία)

  • EBR = elbasvir 50 mg, GZR = grazoprevir 100 mg, EBR/GZR = ταυτόχρονα χορηγούμενα ως συνδυασμός σταθερής δόσης, EBR + GZR = ταυτόχρονα χορηγούμενα ως διακριτοί μεμονωμένοι παράγοντες † Η RBV χορηγήθηκε σε συνολική ημερήσια δόση των 800 mg έως 1,400 mg με βάση το σωματικό βάρος (βλ. Δοσολογία) ‡ Αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία με μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ή σιμεπρεβίρη σε συνδυασμό με peg-IFN + RBV

Η παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (SVR) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο σε όλες τις μελέτες και είχε οριστεί ως HCV RNA χαμηλότερο από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ: 15 HCV RNA IU/ml, εκτός από τις C-WORTHY και C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]) 12 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας (SVR12).

Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b/1-άλλο, η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος: 22 έως 82), 61% ήταν άνδρες, 60% ήταν Λευκοί, 20% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 6% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, 82% ήταν άτομα που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, 18% ήταν άτομα που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, ο μέσος δείκτης σωματικής μάζας ήταν 26 kg/m2, 64% είχαν αρχικά επίπεδα HCV RNA υψηλότερα από 800.000 IU/ml, 22% είχαν κίρρωση, 71% είχαν μη-C/C αλληλόμορφα του IL28B (CT ή TT), 18% είχαν συν-λοίμωξη HCV/HIV-1.

Οι εκβάσεις θεραπείας σε άτομα με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b, που έλαβαν θεραπεία με elbasvir/grazoprevir για 12 εβδομάδες, παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: SVR σε άτομα¶ με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b†

Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη της Θεραπείας SVR EBR με GZR για 12 εβδομάδες (N = 312)
Συνολική SVR 96% (301/312)
Έκβαση σε άτομα χωρίς SVR
Ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία* 0% (0/312)
Υποτροπή 1% (4/312)
Άλλο‡ 2% (7/312)
SVR με βάση την κατάσταση κίρρωσης
Μη κιρρωτικοί 95% (232/243)
Κιρρωτικοί 100% (69/69)

†Συμπεριλαμβάνει τέσσερα άτομα με λοίμωξη από υπότυπους του γονότυπου 1 διαφορετικούς από τον 1a ή τον 1b. ¶Συμπεριλαμβάνει άτομα από τις C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY και C-SURFER. *Συμπεριλαμβάνει άτομα με ιολογική διαφυγή. ‡Το «Άλλο» συμπεριλαμβάνει άτομα που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας, χάθηκαν κατά την παρακολούθηση ή αποσύρθηκαν.

Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a, η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος: 19 έως 76), 71% ήταν άνδρες, 71% ήταν Λευκοί, 22% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 9% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, 74% ήταν άτομα που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, 26% ήταν άτομα που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, ο μέσος δείκτης σωματικής μάζας ήταν 27 kg/m2, 75% είχαν αρχικά επίπεδα HCV RNA υψηλότερα από 800.000 IU/ml, 23% είχαν κίρρωση, 72% είχαν μη-C/C αλληλόμορφα του IL28B (CT ή TT), 30% είχαν συν-λοίμωξη HCV/HIV-1.

Οι εκβάσεις θεραπείας σε άτομα με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a, που έλαβαν θεραπεία με elbasvir/grazoprevir για 12 εβδομάδες ή με elbasvir/grazoprevir και ριμπαβιρίνη για 16 εβδομάδες, παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: SVR σε άτομα¶ με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a

Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη της Θεραπείας SVR EBR με GZR 12 Εβδομάδες N=519 SVR EBR με GZR + RBV 16 Εβδομάδες N=58
Συνολική SVR 93% (483/519) 95% (55/58)
Έκβαση σε άτομα χωρίς SVR
Ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία* 1% (3/519) 0% (0/58)
Υποτροπή 4% (23/519) 0% (0/58)
Άλλο‡ 2% (10/519) 5% (3/58)
SVR με βάση την κατάσταση κίρρωσης
Μη κιρρωτικοί 93% (379/408) 92% (33/36)
Κιρρωτικοί 94% (104/111) 100% (22/22)
SVR με βάση την παρουσία αρχικών NS5A πολυμορφισμών σχετιζόμενων με την αντοχή†, §
Απουσία 97% (464/476) 100% (51/51)
Παρουσία 53% (16/30) 100% (4/4)
SVR με βάση το αρχικό HCV RNA
<=800.000 IU/ml 98% (135/138) 100% (9/9)
>800.000 IU/ml 91% (348/381) 94% (46/49)

¶Συμπεριλαμβάνει άτομα από τις C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY και C-SURFER. *Συμπεριλαμβάνει άτομα με ιολογική διαφυγή. ‡Το «Άλλο» συμπεριλαμβάνει άτομα που διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας, χάθηκαν κατά την παρακολούθηση ή αποσύρθηκαν. †Συμπεριλαμβάνει άτομα με δεδομένα προσδιορισμού αλληλουχίας κατά την έναρξη της θεραπείας και τα οποία είτε πέτυχαν SVR12 είτε πληρούσαν τα κριτήρια για ιολογική αποτυχία. §GT1a NS5A πολυμορφισμοί: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D και Y93C/H/Ν.

Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 4, η διάμεση ηλικία ήταν 51 έτη (εύρος: 28 έως 75), 66% ήταν άνδρες, 88% ήταν Λευκοί, 8% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 11% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, 77% ήταν άτομα που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, 23% ήταν άτομα που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, ο μέσος δείκτης σωματικής μάζας ήταν 25 kg/m2, 56% είχαν αρχικά επίπεδα HCV RNA υψηλότερα από 800.000 IU/ml, 22% είχαν κίρρωση, 73% είχαν μη-C/C αλληλόμορφα του IL28B (CT ή TT), 40% είχαν συν-λοίμωξη HCV/HIV-1.

Οι εκβάσεις θεραπείας σε άτομα με λοίμωξη από τον γονότυπο 4, που έλαβαν θεραπεία με elbasvir/grazoprevir για 12 εβδομάδες ή με elbasvir/grazoprevir και ριμπαβιρίνη για 16 εβδομάδες, παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11: SVR σε άτομα¶ με λοίμωξη από τον γονότυπο 4

Χαρακτηριστικά κατά την Έναρξη της Θεραπείας SVR EBR με GZR 12 Εβδομάδες N=65 SVR EBR με GZR + RBV 16 Εβδομάδες N=8
Συνολική SVR 94% (61/65) 100% (8/8)
Έκβαση σε άτομα χωρίς SVR
Ιολογική αποτυχία κατά τη θεραπεία* 0% (0/65) 0% (0/8)
Υποτροπή† 3% (2/65) 0% (0/8)
Άλλο‡ 3% (2/65) 0% (0/8)
SVR με βάση την κατάσταση κίρρωσης
Μη κιρρωτικοί§ 96% (51/53) 100% (4/4)
Κιρρωτικοί 83% (10/12) 100% (4/4)
SVR με βάση το αρχικό HCV RNA
<=800.000 IU/ml‡ 93% (27/29) 100% (3/3)
>800.000 IU/ml 94% (34/36) 100% (5/5)

¶Συμπεριλαμβάνει άτομα από τις C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE και C-SCAPE. *Συμπεριλαμβάνει άτομα με ιολογική διαφυγή. †Και τα 2 άτομα με υποτροπή είχαν αρχικό HCV RNA >800.000 IU/ml. ‡Και τα 2 άτομα που δεν πέτυχαν SVR για λόγους διαφορετικούς από την ιολογική αποτυχία είχαν αρχικό HCV RNA <=800.000 IU/ml. §Συμπεριλαμβάνει 1 άτομο με κατάσταση κίρρωσης «άγνωστη» στη C-SCAPE.

Κλινική μελέτη σε άτομα με προχωρημένη χρόνια νεφροπάθεια και λοίμωξη CHC από τον γονότυπο 1

Στη μελέτη C-SURFER, συνολική SVR επιτεύχθηκε στο 94% (115/122) των ατόμων που έλαβαν EBR + GZR για 12 εβδομάδες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα του Elbasvir And Grazoprevir αξιολογήθηκε σε μια κλινική μελέτη ανοικτού σχεδιασμού σε 22 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών έως μικρότερης των 18 ετών που έλαβαν Elbasvir And Grazoprevir για 12 εβδομάδες. Τα άτομα που είχαν μολυνθεί από HCV GT1a με ένα ή περισσότερους αρχικούς συνδυασμούς υποκαταστάσεων NS5A RAS που σχετίζονται με την αντοχή κατά την ένταξη αποκλείστηκαν από τη συμμετοχή τους στη μελέτη. Σε αυτή τη μελέτη, ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία ή ασθενείς με προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία, ηλικίας 12 ετών έως μικρότερης των 18 ετών με γονότυπο 1 ή 4 CHC, χωρίς κίρρωση, έλαβαν θεραπεία με Elbasvir And Grazoprevir για 12 εβδομάδες. Η διάμεση ηλικία ήταν 13,5 έτη (εύρος: 12 έως 17), το 50% ήταν γυναίκες, το 95% ήταν Λευκοί, το εύρος βάρους ήταν 28,1 kg έως 96,5 kg, το 95,5% είχαν γονότυπο 1 και το 4,5% είχαν γονότυπο 4, το 63,6% δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, το 36,4% είχαν προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία, το 45,5% είχε επίπεδα HCV RNA κατά την έναρξη μεγαλύτερα από 800.000 IU/mL. Το συνολικό ποσοστό SVR12 ήταν 100% (22/22). Η ασφάλεια, η φαρμακοκινητική και η αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκαν σε αυτή τη μελέτη ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Έπειτα από χορήγηση του elbasvir/grazoprevir σε άτομα με λοίμωξη HCV, οι μέγιστες συγκεντρώσεις elbasvir στο πλάσμα εμφανίζονται σε διάμεσο Tmax 3 ωρών (εύρος 3 έως 6 ώρες). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις grazoprevir στο πλάσμα εμφανίζονται σε διάμεσο Tmax 2 ωρών (εύρος 30 λεπτά έως 3 ώρες). Για το elbasvir, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται ότι είναι 32%. Για το grazoprevir, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα έπειτα από μία εφάπαξ δόση των 200 mg κυμάνθηκε από 15 - 27% και έπειτα από πολλαπλές δόσεις των 200 mg κυμάνθηκε από 20 - 40%.

Σχετικά με τις συνθήκες νηστείας, η χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης elbasvir/grazoprevir με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος (900 kcal, 500 kcal από λίπος) σε υγιή άτομα, προκάλεσε μειώσεις της AUC0-inf και της Cmax του elbasvir κατά περίπου 11% και 15%, αντίστοιχα, και αυξήσεις της AUC0-inf και της Cmax του grazoprevir κατά περίπου 1,5 φορά και 2,8 φορές, αντίστοιχα. Αυτές οι διαφορές της έκθεσης σε elbasvir και grazoprevir δεν είναι κλινικά σημαντικές. Επομένως, το elbasvir/grazoprevir μπορεί να λαμβάνεται χωρίς τροφή.

Η φαρμακοκινητική του elbasvir είναι παρόμοια σε υγιή άτομα και σε άτομα με λοίμωξη HCV. Οι από στόματος εκθέσεις στο grazoprevir είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες σε άτομα με λοίμωξη HCV, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα.

Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μοντελοποίηση σε μη κιρρωτικά άτομα με λοίμωξη HCV, η γεωμετρική μέση, σταθεροποιημένης κατάστασης, AUC0-24 και Cmax του elbasvir στα 50 mg ήταν 2.180 nM-hr και 137 nM, αντίστοιχα, και η γεωμετρική μέση, σταθεροποιημένης κατάστασης, AUC0-24 και Cmax του grazoprevir στα 100 mg ήταν 1.860 nM-hr και 220 nM, αντίστοιχα. Έπειτα από άπαξ ημερησίως χορήγηση του elbasvir/grazoprevir σε άτομα με λοίμωξη HCV, το elbasvir και το grazoprevir έφτασαν σε σταθεροποιημένη κατάσταση εντός περίπου 6 ημερών.

Κατανομή

Το elbasvir και το grazoprevir συνδέονται εκτενώς (> 99,9% και 98,8%, αντίστοιχα) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Τόσο το elbasvir όσο και το grazoprevir συνδέονται με τη λευκωματίνη του ανθρώπινου ορού και από την 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν μεταβάλλεται ουσιαστικά σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Αποβολή

Ο γεωμετρικός μέσος φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (% γεωμετρικός μέσος συντελεστής μεταβλητότητας) είναι περίπου 24 (24%) ώρες στα 50 mg elbasvir και περίπου 31 (34%) ώρες στα 100 mg grazoprevir, σε άτομα με λοίμωξη HCV.

Μεταβολισμός

Το elbasvir και το grazoprevir αποβάλλονται μερικώς μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού, πρωτίστως από το CYP3A. Δεν ανιχνεύτηκαν κυκλοφορούντες μεταβολίτες ούτε του elbasvir ούτε του grazoprevir στο ανθρώπινο πλάσμα.

Απέκκριση

Η κύρια οδός αποβολής του elbasvir και του grazoprevir είναι μέσω των κοπράνων, με σχεδόν ολόκληρη (> 90%) τη ραδιοσημασμένη δόση να ανακτάται στα κόπρανα σε σύγκριση με < 1% στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική του elbasvir ήταν κατά προσέγγιση ανάλογη της δόσης στο εύρος των 5-100 mg άπαξ ημερησίως. Η φαρμακοκινητική του grazoprevir αυξήθηκε κατά τρόπο μεγαλύτερο από ανάλογο της δόσης στο εύρος των 10-800 mg άπαξ ημερησίως σε άτομα με λοίμωξη HCV.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε άτομα χωρίς λοίμωξη HCV και με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), τα οποία δεν υποβάλλονταν σε διύλιση, οι τιμές AUC του elbasvir και του grazoprevir ήταν αυξημένες κατά 86% και 65%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα χωρίς λοίμωξη HCV και με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). Σε άτομα χωρίς λοίμωξη HCV και με εξαρτώμενη από τη διύλιση, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οι τιμές AUC του elbasvir και του grazoprevir παρέμειναν αμετάβλητες σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι συγκεντρώσεις του elbasvir δεν ήταν ποσοτικοποιήσιμες στα δείγματα διυλίσματος. Λιγότερο από το 0,5% του grazoprevir ανακτήθηκε στο διύλισμα κατά τη διάρκεια μιας συνεδρίας διύλισης 4 ωρών.

Σε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με λοίμωξη HCV, οι AUC του elbasvir και του grazoprevir ήταν 25% και 10% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε ασθενείς εξαρτώμενους από τη διύλιση και 46% και 40% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε ασθενείς μη εξαρτώμενους από τη διύλιση με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με την AUC του elbasvir και του grazoprevir σε ασθενείς χωρίς σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε άτομα χωρίς λοίμωξη HCV και με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A [CP-A], βαθμολογία 5-6), η AUC0-inf του elbasvir μειώθηκε κατά 40% και η AUC0-24 του grazoprevir στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά 70%, σε σύγκριση με υγιή άτομα αντίστοιχου προφίλ. Σε άτομα χωρίς λοίμωξη HCV, με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B [CP-B], βαθμολογία 7-9) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C [CP-C], βαθμολογία 10-15), η AUC του elbasvir μειώθηκε κατά 28% και 12% αντίστοιχα, ενώ η AUC0-24 του grazoprevir στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά 5 φορές και 12 φορές αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα αντίστοιχου προφίλ (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις).

Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις ασθενών με λοίμωξη HCV σε μελέτες Φάσης 2 και 3 απέδειξαν ότι η AUC0-24 του grazoprevir στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά περίπου 65% σε ασθενείς με λοίμωξη HCV και αντιρροπούμενη κίρρωση (όλοι με CP-A), σε σύγκριση με μη κιρρωτικούς ασθενείς με λοίμωξη HCV, ενώ η AUC του elbasvir στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν παρόμοια (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του elbasvir και του grazoprevir αξιολογήθηκε σε 22 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω που έλαβαν ημερήσια δόση Elbasvir And Grazoprevir (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir). Η έκθεση στο elbasvir και το grazoprevir σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, η γεωμετρική μέση, σταθεροποιημένης κατάστασης, AUC0-24 και Cmax του elbasvir στα 50 mg ήταν 2,410 nM-hr και 190 nM, αντίστοιχα, και η γεωμετρική μέση, σταθεροποιημένης κατάστασης, AUC0-24 και Cmax του grazoprevir στα 100 mg ήταν 1,450 nM-hr και 246 nM, αντίστοιχα.

Ηλικιωμένοι

Σε πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις, οι AUC του elbasvir και του grazoprevir εκτιμάται ότι είναι 16% και 45% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών σε σύγκριση με άτομα ηλικίας κάτω των 65 ετών. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του elbasvir/grazoprevir με βάση την ηλικία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φύλο

Σε πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις, οι AUC του elbasvir και του grazoprevir εκτιμάται ότι είναι 50% και 30% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του elbasvir/grazoprevir με βάση το φύλο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Βάρος/Δείκτης Σωματικής Μάζας (BMI)

Σε πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις, δεν υπήρχε επίδραση του βάρους στη φαρμακοκινητική του elbasvir. Η AUC του grazoprevir εκτιμάται ότι είναι 15% υψηλότερη σε ένα άτομο με σωματικό βάρος 53 kg σε σύγκριση με ένα άτομο με σωματικό βάρος 77 kg. Η μεταβολή αυτή δεν είναι κλινικά σημαντική για το grazoprevir. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του elbasvir/grazoprevir με βάση το βάρος/BMI (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φυλή/Εθνότητα

Σε πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις, οι AUC του elbasvir και του grazoprevir εκτιμάται ότι είναι 15% και 50% υψηλότερες, αντίστοιχα, για Ασιάτες σε σύγκριση με Λευκούς. Οι πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές εκτιμήσεις της έκθεσης στο elbasvir και το grazoprevir ήταν συγκρίσιμες μεταξύ Λευκών και Μαύρων/Αφροαμερικανών. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του elbasvir/grazoprevir με βάση τη φυλή/εθνότητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φόρτωση…
Μηχανισμός δράσης
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστηματική χρήση, Αμέσως δρων αντιιικό, Αντιιικά για τη θεραπεία HCV λοιμώξεων, κωδικός ATC: J05AP54. ### Μηχανισμός δράσης Το Elbasvir And Grazoprevir συνδυάζει δύο άμεσα δρώντες αντιιικούς παράγοντες με…
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστηματική χρήση, Αμέσως δρων αντιιικό, Αντιιικά για τη θεραπεία HCV λοιμώξεων, κωδικός ATC: J05AP54. ### Μηχανισμός δράσης Το Elbasvir And Grazoprevir συνδυάζει δύο άμεσα δρώντες αντιιικούς παράγοντες με…
Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Έπειτα από χορήγηση του elbasvir/grazoprevir σε άτομα με λοίμωξη HCV, οι μέγιστες συγκεντρώσεις elbasvir στο πλάσμα εμφανίζονται σε διάμεσο Tmax 3 ωρών (εύρος 3 έως 6 ώρες). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις grazoprevir στο πλάσμα εμφανίζονται σε…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Ηπατική λειτουργία (LFTs) · Πριν τη θεραπεία, την εβδομάδα θεραπείας 8
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ηπατική λειτουργία (LFTs) gastroenterologyΗπατική λειτουργία Την εβδομάδα θεραπείας 12 Ασθενείς σε θεραπεία 16 εβδομάδων
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

category
PubChem

MeSH classification

expand_more

Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH

  • Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην πρόληψη ή θεραπεία ιογενών ασθενειών. Ορισμένοι από τους τρόπους δράσης τους περιλαμβάνουν την πρόληψη της ιογενούς αναπαραγωγής μέσω αναστολής της ιογενούς DNA πολυμεράσης· σύνδεση με συγκεκριμένους κυτταρικούς υποδοχείς και αναστολή της εισόδου ή απογύμνωσης του ιού· αναστολή της ιογενούς πρωτεϊνοσύνθεσης· ή παρεμπόδιση των τελικών σταδίων συναρμολόγησης του ιού.

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
91669168
Μοριακός τύπος
C87H105N15O16S
Μοριακό βάρος
1648.9
IUPAC
(1R,18R,20R,24S,27S)-24-tert-butyl-N-[(1R,2S)-1-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-ethenylcyclopropyl]-7-methoxy-22,25-dioxo-2,21-dioxa-4,11,23,26-tetrazapentacyclo[24.2.1.03,12.05,10.018,20]nonacosa-3,5(10),6,8,11-pentaene-27-carboxamide;methyl N-[(2S)-1-[(2R)-2-[4-[(6S)-10-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]-6-phenyl-6H-indolo[1,2-c][1,3]benzoxazin-3-yl]-2H-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate
InChIKey
SVPWXLXHFSKQRN-QZUDGTEMSA-N
Κατάταξη MeSH

Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH

  • Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην πρόληψη ή θεραπεία ιογενών ασθενειών. Ορισμένοι από τους τρόπους δράσης τους περιλαμβάνουν την πρόληψη της ιογενούς αναπαραγωγής μέσω αναστολής της ιογενούς DNA πολυμεράσης· σύνδεση με συγκεκριμένους κυτταρικούς υποδοχείς και αναστολή της εισόδου ή απογύμνωσης του ιού· αναστολή της ιογενούς πρωτεϊνοσύνθεσης· ή παρεμπόδιση των τελικών σταδίων συναρμολόγησης του ιού.