ECZATOPE DERM

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της καλσινευρίνης, Κωδικός ATC: L04AD02

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μοριακό επίπεδο, οι δράσεις της tacrolimus φαίνεται ότι επιτυγχάνονται μέσω σύνδεσης με μία κυτταροπλασματική πρωτεΐνη (FKBP12) η οποία ευθύνεται για την ενδοκυτταρική συσσώρευση της ουσίας. Το σύμπλεγμα FKBP12-tacrolimus συνδέεται ειδικά και ανταγωνιστικά στην καλσινευρίνη και την αναστέλλει οδηγώντας έτσι σε ασβεστιο-εξαρτώμενη αναστολή των μονοπατιών μεταγωγής σήματος στα Τ-κύτταρα και εμποδίζοντας συνακόλουθα τη μεταγραφή μιας διακριτής ομάδας των γονιδίων λεμφοκινών.

Η tacrolimus είναι ένας εξαιρετικά ισχυρός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας με αποδεδειγμένη δράση τόσο σε in vitro όσο και σε in vivo πειράματα.

Συγκεκριμένα, η tacrolimus αναστέλλει τη δημιουργία κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων τα οποία κυρίως ευθύνονται για την απόρριψη μοσχεύματος. Η tacrolimus καταστέλλει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και τον εξαρτώμενο από τα Τ-βοηθητικά κύτταρα πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων καθώς επίσης και τον σχηματισμό λεμφοκινών (όπως ιντερλευκινών-2, -3 και γ-ιντερφερόνης) και την έκφραση του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2.

Αποτελέσματα από δημοσιευμένα στοιχεία σε άλλη πρωτογενή μεταμόσχευση οργάνου

Το Τακρόλιμους έχει εξελιχθεί σε μία αποδεκτή θεραπεία ως κύριο ανοσοκατασταλτικό φαρμακευτικό προϊόν μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος, πνεύμονα και εντέρου. Σε προοπτικές μελέτες η tacrolimus χορηγούμενη από του στόματος ερευνήθηκε ως κύριο ανασοκατασταλτικό σε περίπου 175 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα, 475 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος και 630 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση εντέρου. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας της tacrolimus από του στόματος σε αυτές τις δημοσιευμένες μελέτες εμφανίστηκε παρόμοιο με ό,τι έχει αναφερθεί στις μεγάλες μελέτες, όπου η tacrolimus χρησιμοποιήθηκε ως κύρια θεραπεία σε μεταμόσχευση ήπατος, νεφρού και καρδιάς. Τα αποτελέσματα των μεγαλύτερων μελετών σχετικά με την αποτελεσματικότητα για κάθε ένδειξη αναφέρονται περιληπτικά παρακάτω.

Μεταμόσχευση πνεύμονα

Η ενδιάμεση ανάλυση μιας πρόσφατης πολυκεντρικής μελέτης αναφέρθηκε στις περιπτώσεις 110 ασθενών οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν 1:1 στην tacrolimus ή στην κυκλοσπορίνη. Η αγωγή με tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,01 έως 0,03 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0,05 έως 0,3 mg/kg/ημέρα. Εντός του πρώτου χρόνου μετά τη μεταμόσχευση αναφέρθηκε χαμηλότερη συχνότητα επεισοδίων οξείας απόρριψης για την tacrolimus - έναντι των ασθενών που υπεβλήθησαν σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη (11,5% έναντι 22,6%) και χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης χρόνιας απόρριψης, του συνδρόμου αποφρακτικής βρογχιολίτιδας (2,86% έναντι 8,57). Το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών στον 1-χρόνο ήταν 80,8% στην ομάδα της tacrolimus και 83% στην ομάδα της κυκλοσπορίνης (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη συμπεριέλαβε 66 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε στην tacrolimus έναντι 67 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε κυκλοσπορίνη. Η αγωγή με tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,025 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0,15 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δόσης με στόχο κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης 10 έως 20 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών στον 1-χρόνο ήταν 83% για την ομάδα της tacrolimus και 71% για την ομάδα της κυκλοσπορίνης, το ποσοστό επιβίωσης στα 2-χρόνια ήταν 76% και 66% αντίστοιχα. Τα επεισόδια οξείας απόρριψης ανά 100 ασθενοημέρες ήταν αριθμητικά λιγότερα στην tacrolimus (0,85 επεισόδια) από ότι στην ομάδα της κυκλοσπορίνης (1,09 επεισόδια). Αποφρακτική βρογχιολίτιδα αναπτύχθηκε σε 21,7% των ασθενών της ομάδας της tacrolimus σε σύγκριση με το 38,0% των ασθενών της ομάδας της κυκλοσπορίνης (p = 0,025). Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς σε αγωγή με κυκλοσπορίνη (n = 13) χρειάσθηκε να μεταβούν σε αγωγή με tacrolimus από ότι ασθενείς σε αγωγή με tacrolimus που χρειάσθηκε να μεταβούν σε αγωγή με κυκλοσπορίνη (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Σε μία επιπλέον μελέτη δύο κέντρων, 26 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της tacrolimus έναντι 24 ασθενών στην ομάδα της κυκλοσπορίνης. Η αγωγή με tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,05 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus χορηγήθηκε σε δόση 0,1 έως 0,3 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δόσης με στόχο κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης 12 έως 15 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης στον 1-χρόνο ήταν 73,1% στην ομάδα της tacrolimus έναντι 79,2% στην ομάδα της κυκλοσπορίνης. Η απουσία οξείας απόρριψης ήταν υψηλότερη στην ομάδα της tacrolimus στους 6 μήνες (57,7% έναντι 45,8%) και στον 1 χρόνο μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα (50% έναντι 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Οι τρεις μελέτες έδειξαν παρόμοια ποσοστά επιβίωσης. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας απόρριψης ήταν αριθμητικά μικρότερη με την tacrolimus και στις τρεις μελέτες ενώ μία από τις μελέτες ανέφερε σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης συνδρόμου αποφρακτικής βρογχιολίτιδας με την tacrolimus.

Μεταμόσχευση παγκρέατος

Μια πολυκεντρική μελέτη περιέλαβε 205 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ταυτόχρονη μεταμόσχευση παγκρέατος-νεφρού οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στην tacrolimus (n=103) ή στην κυκλοσπορίνη (n=102). Η αρχική από του στόματος δόση tacrolimus κατά το πρωτόκολλο ήταν 0,2 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες προσαρμογές της δόσης με στόχο κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης 8 έως 15 ng/ml μέχρι την Ημέρα 5 και 5 έως 10 ng/ml μετά το Μήνα 6. Η επιβίωση του παγκρέατος στον ένα χρόνο ήταν σημαντικά ανώτερη με την tacrolimus: 91,3% έναντι 74,5% με την κυκλοσπορίνη (p < 0,0005), ενώ η επιβίωση του νεφρικού μοσχεύματος ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες. Συνολικά, 34 ασθενείς που άλλαξαν θεραπεία από κυκλοσπορίνη σε tacrolimus, ενώ μόνο 6 ασθενείς της ομάδας της tacrolimus χρειάσθηκαν εναλλακτική θεραπεία (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Μεταμόσχευση εντέρου

Δημοσιευμένη κλινική εμπειρία από ένα κέντρο για τη χρήση της tacrolimus ως κύρια θεραπεία μετά από μεταμόσχευση εντέρου έδειξε ότι το αναλογιστικό ποσοστό επιβίωσης 155 ασθενών (65 με μεταμόσχευση εντέρου μόνο, 75 με μεταμόσχευση ήπατος και εντέρου, και 25 με πολυσπλαχνική μεταμόσχευση) που έλαβαν tacrolimus και πρεδνιζόνη ήταν 75% στον ένα χρόνο, 54% στα 5 χρόνια και 42% στα 10 χρόνια. Στα πρώτα χρόνια η αρχική δόση tacrolimus από του στόματος ήταν 0,3 mg/kg/ημέρα. Τα αποτελέσματα συνεχώς βελτιώνονταν με την αυξανόμενη εμπειρία στη διάρκεια 11 χρόνων. Μια ποικιλία καινοτομιών όπως οι τεχνικές για την έγκαιρη ανίχνευση λοιμώξεων από τον ιό Epstein-Barr (EBV) και από τον CMV, ο εμπλουτισμός μυελού των οστών, η συμπληρωματική χρήση του ανταγωνιστή της ιντερλευκίνης-2 δακλιζουμάμπης, η μικρότερη αρχική δόση tacrolimus με στόχο κατώτερα επίπεδα 10 έως 15 ng/ml, και πλέον πρόσφατα η ακτινοβόληση των αλλομοσχευμάτων θεωρήθηκαν ότι έχουν συνεισφέρει στη βελτίωση των αποτελεσμάτων στην ένδειξη αυτή με την πάροδο του χρόνου (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

Απορρόφηση

Στον άνθρωπο έχει δειχθεί ότι η tacrolimus μπορεί να απορροφάται σε όλη την έκταση του γαστρεντερικού σωλήνα. Μετά τη χορήγηση από το στόμα καψακίων Τακρόλιμους οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) της tacrolimus στο αίμα επιτυγχάνονται περίπου μέσα σε 1-3 ώρες. Σε μερικούς ασθενείς η tacrolimus φαίνεται ότι απορροφάται συνεχώς για μεγάλο χρονικό διάστημα δίδοντας ένα σχετικά επίπεδο προφίλ απορρόφησης. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος tacrolimus κυμαίνεται από 20% - 25%.

Μετά την από του στόματος χορήγηση (0,30 mg/kg/ημέρα) σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος, επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης του Τακρόλιμους επιτεύχθηκαν μέσα σε 3 ημέρες στην πλειονότητα των ασθενών.

Σε υγιείς ανθρώπους, τα Τακρόλιμους 0,5 mg, Τακρόλιμους 1 mg και Τακρόλιμους 5 mg καψάκια σκληρά αποδείχθηκαν βιοϊσοδύναμα, όταν χορηγήθηκαν σε ισοδύναμες δόσεις.

Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης της tacrolimus είναι μεγαλύτερα σε νηστεία. Η παρουσία τροφής μειώνει τόσο το ρυθμό όσο και την έκταση της απορρόφησης της tacrolimus και η επίδραση είναι περισσότερο έκδηλη μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Η επίδραση ενός γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες είναι λιγότερο έκδηλη.

Σε λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων, που βρίσκονται σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η βιοδιαθεσιμότητα του Τακρόλιμους, χορηγούμενου από του στόματος, μειώθηκε όταν το φάρμακο χορηγήθηκε μετά από γεύμα μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά (34% των θερμίδων). Παρατηρήθηκαν μειώσεις στις τιμές της AUC (27%) και του Cmax (50%) και μία αύξηση στο tmax (173%) στο ολικό αίμα.

Σε μία μελέτη σε λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων σε σταθεροποιημένη κατάσταση στους οποίους χορηγήθηκε Τακρόλιμους αμέσως μετά από ένα συμβατικό ελαφρύ πρόγευμα, η επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγήθηκε από το στόμα ήταν λιγότερο έκδηλη. Παρατηρήθηκαν μειώσεις στις τιμές της AUC (2 έως 12%) και Cmax (15 έως 38%), και μία αύξηση στο tmax (38 έως 80%) στο ολικό αίμα.

Η ροή της χολής δεν επηρεάζει την απορρόφηση του Τακρόλιμους.

Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της AUC και των κατώτερων επιπέδων συγκέντρωσης στο ολικό αίμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Η παρακολούθηση των κατώτερων επιπέδων συγκέντρωσης στο ολικό αίμα παρέχει ως εκ τούτου μία καλή εκτίμηση της συστηματικής έκθεσης.

Κατανομή και απέκκριση

Στον άνθρωπο, η κατανομή της tacrolimus μετά από ενδοφλέβια έγχυση μπορεί να περιγραφεί ως διφασική.

Στη συστηματική κυκλοφορία, η tacrolimus συνδέεται ισχυρά με τα ερυθρά αιμοσφαίρια με αποτέλεσμα λόγο κατανομής των συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα/πλάσμα 20:1. Στο πλάσμα, η tacrolimus συνδέεται σε πολύ μεγάλο βαθμό (>98.8%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την λευκωματίνη ορού και α-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

Η tacrolimus κατανέμεται ευρέως στο σώμα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση με βάση τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι περίπου 1300 l (σε υγιή άτομα). Αντίστοιχα δεδομένα με βάση το ολικό αίμα έδωσαν κατά μέσο όρο 47,6 l.

Η tacrolimus είναι ουσία με χαμηλή κάθαρση. Σε υγιή άτομα, η μέση ολική κάθαρση (TBC) από το σώμα όπως εκτιμήθηκε από τις συγκεντρώσεις σε ολικό αίμα ήταν 2,25 l/h. Σε ενήλικες λήπτες ηπατικών, νεφρικών και καρδιακών μοσχευμάτων παρατηρήθηκαν τιμές 4,1 l/h, 6,7 l/h και 3,9 l/h αντίστοιχα. Παιδιά-λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων εμφανίζουν TBC περίπου δύο φορές μεγαλύτερη από εκείνη των ενηλίκων ληπτών ηπατικών μοσχευμάτων. Παράγοντες όπως χαμηλός αιματοκρίτης και επίπεδα πρωτεΐνών που επιφέρουν αύξηση του ασύνδετου κλάσματος της tacrolimus ή αυξημένος μεταβολισμός επαγόμενος από κορτικοστεροειδή θεωρούνται υπεύθυνοι για τους υψηλότερους ρυθμούς κάθαρσης που παρατηρούνται μετά τη μεταμόσχευση.

Ο χρόνος ημιζωής της tacrolimus είναι μεγάλος και ποικίλλει. Σε υγιή άτομα ο μέσος χρόνος ημιζωής στο ολικό αίμα είναι περίπου 43 ώρες. Σε ενήλικες και παιδιά λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων υπολογίσθηκε κατά μέσο όρο σε 11,7 ώρες και 12,4 ώρες αντίστοιχα, συγκρινόμενος με 15,6 ώρες σε ενήλικες λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων. Ο αυξημένος ρυθμός κάθαρσης επιφέρει μικρότερο χρόνο ημιζωής σε λήπτες μοσχευμάτων.

Μεταβολισμός και βιομετατροπή

Η tacrolimus μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ, κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450-3A4. Η tacrolimus μεταβολίζεται επίσης σε σημαντικό βαθμό στο εντερικό τοίχωμα. Έχουν ταυτοποιηθεί αρκετοί μεταβολίτες που έχουν προσδιορισθεί. In vitro μόνο ένας από αυτούς έχει επιδείξει ανοσοκατασταλτική δράση παρόμοια με εκείνη της tacrolimus. Οι άλλοι μεταβολίτες έχουν μόνο ασθενή ή δεν έχουν καμία ανοσοκατασταλτική δράση. Στη συστηματική κυκλοφορία ανευρίσκεται μόνο ένας από τους αδρανείς μεταβολίτες σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Επομένως, οι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στη φαρμακολογική δράση της tacrolimus.

Απέκκριση

Μετά από ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση επισημασμένης με C tacrolimus, το μεγαλύτερο ποσοστό ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα. Περίπου 2% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα. Λιγότερο από 1% αμετάβλητης tacrolimus ανιχνεύθηκε στα ούρα και στα κόπρανα αποδεικνύοντας έτσι ότι η tacrolimus μεταβολίζεται σχεδόν ολοκληρωτικά πριν την αποβολή: η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω της χολής.

Απορρόφηση Στον άνθρωπο έχει δειχθεί ότι η tacrolimus μπορεί να απορροφάται σε όλη την έκταση του γαστρεντερικού σωλήνα. Μετά τη χορήγηση από το στόμα καψακίων Τακρόλιμους οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) της tacrolimus στο αίμα επιτυγχάνονται περίπου…