Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EF02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

RIBOCICLIB

### Φαρμακοδυναμικές **Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία**: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EF02.

Εμπορικά Ονόματα

KISQALI

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes
  • C79 Δευτερογενής κακοήθης νεοπλασία άλλων εντοπίσεων

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μεταστατικός καρκίνος του μαστού

  • C50 Κακοήθης νεοπλασία του μαστού

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πρώιμος καρκίνος του μαστού με υψηλό κίνδυνο υποτροπής · Τοπικά προχωρημένος καρκίνος του μαστού

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Μία φορά ημερησίως, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα, κατά προτίμηση το πρωί. Με ή χωρίς τροφή.
Δόση έναρξης:
600 mg
Τιτλοποίηση:
Η αντιμετώπιση σοβαρών ή μη ανεκτών ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να χρήζουν προσωρινής διακοπής της δόσης, μείωσης ή διακοπής της θεραπείας. **Μείωση δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών:** * Για πρώιμο καρκίνο του μαστού (δόση έναρξης 400 mg): Μείωση στα 200 mg. * Για τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού (δόση έναρξης 600 mg): Πρώτη μείωση στα 400 mg, δεύτερη μείωση στα 200 mg. * Εάν απαιτείται μείωση της δόσης κάτω των 200 mg/ημέρα, η θεραπεία διακόπτεται οριστικά. **Μείωση δόσης λόγω ισχυρών αναστολέων CYP3A4:** * Εάν ο ασθενής λαμβάνει 600 mg και ξεκινά ισχυρό αναστολέα CYP3A4, η δόση μειώνεται στα 400 mg. * Εάν ο ασθενής λαμβάνει 400 mg και ξεκινά ισχυρό αναστολέα CYP3A4, η δόση μειώνεται στα 200 mg. * Εάν ο ασθενής λαμβάνει 200 mg και ξεκινά ισχυρό αναστολέα CYP3A4, η θεραπεία διακόπτεται. * Όταν διακοπεί ο αναστολέας CYP3A4, η δόση ribociclib επανέρχεται στην προηγούμενη δόση μετά από τουλάχιστον 5 χρόνους ημίσειας ζωής του αναστολέα. **Διαχείριση ειδικών τοξικοτήτων:** * **Ουδετεροπενία:** Ανάλογα με τον βαθμό (1-4) και την εμπύρετη ουδετεροπενία, εφαρμόζεται προσωρινή διακοπή και/ή μείωση δόσης. Βαθμός 1 ή 2: καμία προσαρμογή. Βαθμός 3 ή 4: προσωρινή διακοπή, μετά συνέχιση με μειωμένη δόση. * **Ηπατοτοξικότητα:** Ανάλογα με τις αυξήσεις AST/ALT και χολερυθρίνης, εφαρμόζεται προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή ή συνέχιση με μειωμένη δόση. Αν ALT/AST >3x ULN και ολική χολερυθρίνη >2x ULN, διακόπτεται το ribociclib. * **Παράταση QT:** Αν QTcF >480 msec και ≤500 msec, προσωρινή διακοπή έως <481 msec, μετά συνέχιση με την ίδια δόση (πρώιμος καρκίνος) ή μειωμένη δόση (προχωρημένος/μεταστατικός). Αν QTcF >500 msec, προσωρινή διακοπή έως <481 msec, μετά συνέχιση με μειωμένη δόση. Αν επανεμφανιστεί QTcF >500 msec, διακόπτεται το ribociclib. Οριστική διακοπή σε QTcF >500 msec ή μεταβολή >60 msec με αρρυθμία. * **ILD/πνευμονίτιδα:** Βαθμός 1: καμία προσαρμογή. Βαθμός 2: προσωρινή διακοπή, μετά συνέχιση με μειωμένη δόση. Βαθμός 3 ή 4: διακοπή του ribociclib. * **Άλλες τοξικότητες (όχι ουδετεροπενία, ηπατοτοξικότητα, QT, ILD/πνευμονίτιδα):** Βαθμός 1 ή 2: καμία προσαρμογή. Βαθμός 3: προσωρινή διακοπή, μετά συνέχιση με την ίδια δόση. Αν επανεμφανιστεί βαθμός 3, συνέχιση με μειωμένη δόση. Βαθμός 4: διακοπή του ribociclib.
  • Πρώιμος καρκίνος του μαστού
    Δόση400 mg
    Για 21 διαδοχικές ημέρες, ακολουθούμενες από 7 ημέρες αποχής. Έως τη συμπλήρωση 3 ετών ή υποτροπή νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Σε συνδυασμό με αναστολέα αρωματάσης (ΑΙ). Σε προ- ή περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ή άντρες, ο ΑΙ σε συνδυασμό με αγωνιστή LHRH.
  • Τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός καρκίνος του μαστού
    Δόση600 mg
    Για 21 διαδοχικές ημέρες, ακολουθούμενες από 7 ημέρες αποχής. Συνεχίζεται για όσο διάστημα υπάρχει κλινικό όφελος ή μέχρι μη αποδεκτή τοξικότητα. Σε συνδυασμό με αναστολέα αρωματάσης (ΑΙ) ή φουλβεστράντη. Σε προ- και περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με αγωνιστή LHRH.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
  • Ηλικιωμένοι (> 65 ετών)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία
  • Υπερευαισθησία στα φιστίκια
  • Υπερευαισθησία στη σόγια
  • Υπερευευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Κρίσιμη σπλαχνική νόσος
    Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ριμποσικλίμπης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με κρίσιμη σπλαχνική νόσο.
  • Ουδετεροπενία
    Βάσει της βαρύτητας της ουδετεροπενίας, η θεραπεία με ribociclib μπορεί να χρειαστεί να διακοπεί προσωρινά, να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά σύμφωνα με όσα περιγράφονται στον πίνακα 2 (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
  • Τοξικότητα ήπατος/χοληφόρων
    Βάσει της σοβαρότητας των αυξήσεων της τρανσαμινάσης, η θεραπεία με ribociclib μπορεί να πρέπει να διακοπεί προσωρινά, να μειωθεί ή διακοπεί οριστικά σύμφωνα με όσα περιγράφονται στον πίνακα 3 (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Δεν έχουν οριστεί συστάσεις για τους ασθενείς με αυξημένα επίπεδα AST/ALT σε βαθμό ≥ 3 κατά την αρχική εκτίμηση.
  • Παράταση του διαστήματος QT
    Η χρήση του ribociclib θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που ήδη έχουν ή διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να εμφανίσουν παράταση του QTc (σύνδρομο μακρού QT, μη ελεγχόμενη ή σημαντική καρδιακή νόσο, ανωμαλίες ηλεκτρολυτών). Η χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το QTc ή/και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση με ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση του ribociclib θα πρέπει να αλλάζει (βλ. Δοσολογία). Το ribociclib δεν συνιστάται σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές). Βάσει της παρατηρηθείσας παράτασης του διαστήματος QT, η θεραπεία με ribociclib μπορεί να πρέπει να διακοπεί προσωρινά, να μειωθεί ή διακοπεί οριστικά (βλ. Δοσολογία, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοκινητικές).
  • Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
    Εάν παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. εκτεταμένο δερματικό εξάνθημα που επιδεινώνεται συχνά με φλύκταινες ή βλάβες του βλεννογόνου), το ribociclib πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα (ILD/πνευμονίτιδα)
    Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα ενδεικτικά για ILD/πνευμονίτιδα (υποξία, βήχας, δύσπνοια) και η διαχείριση των προσαρμογών της δόσης να γίνεται σύμφωνα με τον Πίνακα 5 (βλ. Δοσολογία). Με βάση τη βαρύτητα της ILD/πνευμονίτιδας, το ribociclib μπορεί να απαιτήσει προσωρινή διακοπή, μείωση ή οριστική διακοπή (βλ. Δοσολογία).
  • Αύξηση της κρεατινίνης αίματος
    Σε περίπτωση αύξησης της κρεατινίνης αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστάται να διενεργείται περεταίρω εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας ώστε να αποκλειστεί η νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Αλληλεπιδράσεις με υποστρώματα CYP3A4
    Συνιστάται προσοχή σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη και θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν η ΠΧΠ του άλλου προϊόντος σχετικά με τις συστάσεις για συγχορήγηση με αναστολείς του CYP3A4 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
    Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με συχνή παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).
  • Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
    Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης όσο λαμβάνουν ribociclib και για τουλάχιστον 21 ημέρες μετά την τελευταία δόση (βλ. Κύηση και γαλουχία).
  • Λεκιθίνη σόγιας
    Οι ασθενείς που έχουν υπερευαισθησία στα φιστίκια ή τη σόγια δεν πρέπει να παίρνουν ribociclib (βλ. Αντενδείξεις).
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποζακοναζόλη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βεραπαμίλη, βορικοναζόλη)
    προσοχή
    Αύξηση της έκθεσης στη ριμποσικλίμπη
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση. Εξετάστε εναλλακτικά φάρμακα με μικρότερη αναστολή CYP3A4. Παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε τη δόση του ribociclib.
  • Γκρέιπφρουτ ή χυμός γκρέιπφρουτ
    αντένδειξη
    Αναστολή CYP3A4, αύξηση της έκθεσης στη ριμποσικλίμπη
    ΣύστασηΟι ασθενείς να αποφύγουν.
  • Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, βότανο St. John (Hypericum perforatum))
    αντένδειξη
    Μείωση της έκθεσης στη ριμποσικλίμπη, κίνδυνος έλλειψης αποτελεσματικότητας
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση. Εξετάστε εναλλακτικά φάρμακα χωρίς ή με ελάχιστη επαγωγή CYP3A4.
  • Μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. εφαβιρένζη)
    προσοχή
    Μείωση της έκθεσης στη ριμποσικλίμπη, κίνδυνος για μειωμένη αποτελεσματικότητα
    ΣύστασηΠαρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη ριμποσικλίμπη. Ιδιαίτερα σε δόσεις 400 mg ή 200 mg.
  • Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. αλφεντανίλη, κυκλoσπoρίvη, everolimus, φεντανύλη, sirolimus, tacrolimus)
    προσοχή
    Αύξηση συγκεντρώσεων του συγχορηγούμενου φαρμάκου
    ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή. Η δόση του ευαίσθητου υποστρώματος μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί.
  • Υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. αλφουζοσίνη, αμιωδαρόνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη, κουετιαπίνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, σιλδεναφίλη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη)
    αντένδειξη
    Αύξηση συγκεντρώσεων του συγχορηγούμενου φαρμάκου
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται.
  • Ευαίσθητα υποστρώματα μεταφορέων με στενό θεραπευτικό δείκτη (P-gp, BCRP, OATP1B1, B3, OCT1, OCT2, MATE1, BSEP) (π.χ. διγοξίνη, πιταβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, μετφορμίνη)
    προσοχή
    Αναστολή των μεταφορέων φαρμάκων από τη ριμποσικλίμπη, κίνδυνος τοξικότητας
    ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή και παρακολούθηση για τοξικότητα.
  • Φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH
    παρακολούθηση
    Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην απορρόφηση της ριμποσικλίμπης
  • Λετροζόλη
    παρακολούθηση
    Δεν υπέδειξαν φαρμακευτική αλληλεπίδραση
  • Αναστροζόλη
    παρακολούθηση
    Δεν κατέδειξαν κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση
  • Φουλβεστράντη
    παρακολούθηση
    Δεν κατέδειξαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ριμποσικλίμπη
  • Ταμοξιφαίνη
    αντένδειξη
    Η έκθεση στην ταμοξιφαίνη αυξήθηκε περίπου στο διπλάσιο. Επιμήκυνση του διαστήματος QT.
    ΣύστασηΔεν συνιστάται η χρήση σε συνδυασμό.
  • Από του στόματος αντισυλληπτικά
    άγνωστη
    Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης
  • Αντιαρρυθμικά φάρμακα (π.χ. αμιωδαρόνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη, σοταλόλη), άλλα φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, κλαριθρομυκίνη, σιπροφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη, αζιθρομυκίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, βεπριδίλη, πριμοζίδη, ενδοφλέβια ονδανσετρόνη)
    αντένδειξη
    Παράταση του διαστήματος QT
    ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Λοιμώξεις
  • Λοιμώξεις
Αίμα
  • Ουδετεροπενία
  • Λευκοπενία
  • Αναιμία
  • Λεμφοπενία
  • Θρομβοκυτταροπενία
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
Μεταβολισμός
  • Μειωμένη όρεξη
  • Υποκαλιαιμία
  • Υποφωσφαταιμία
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
  • Υπασβαιστιαιμία
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Ζάλη
  • Ίλιγγος
  • Συγκοπή
  • Δυσγευσία
Οφθαλμικές
  • Αυξημένη δακρύρροια
  • Ξηροφθαλμία
Αναπνευστικό
  • Βήχας
  • Δύσπνοια
  • Στοματοφαρυγγικός πόνος
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα
Γαστρεντερικό
  • Ναυτία
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Δυσκοιλιότητα
  • Κοιλιακό άλγος
  • Στοματίτιδα
  • Δυσπεψία
  • Ξηροστομία
Ήπαρ
  • Ηπατοτοξικότητα
  • Μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας
Δέρμα
  • Αλωπεκία
  • Εξάνθημα
  • Κνησμός
  • Ξηροδερμία
  • Ερύθημα
  • Λεύκη
  • Πολύμορφο ερύθημα
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Μυοσκελετικό
  • Οσφυαλγία
Γενικές
  • Κόπωση
  • Εξασθένιση
  • Πυρεξία
  • Περιφερικό οίδημα
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Εργαστηριακές
  • Παράταση QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αλωπεκία
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Αναιμία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Βήχας
    Αναπνευστικό
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δυσκοιλιότητα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δύσπνοια
    Αναπνευστικό
    Πολύ συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Εξασθένιση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Κνησμός
    Δέρμα
    Πολύ συχνές
  • Κοιλιακό άλγος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Κόπωση
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Λεμφοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Λευκοπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Λοιμώξεις
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Μειωμένη όρεξη
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας
    Ήπαρ
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Οσφυαλγία
    Μυοσκελετικό
    Πολύ συχνές
  • Ουδετεροπενία
    Αίμα
    Πολύ συχνές
  • Περιφερικό οίδημα
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Πυρεξία
    Γενικές
    Πολύ συχνές
  • Στοματίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Υπασβαιστιαιμία
    Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
    Πολύ συχνές
  • Υποκαλιαιμία
    Μεταβολισμός
    Πολύ συχνές
  • Ίλιγγος
    Νευρικό
    Συχνές
  • Αυξημένη δακρύρροια
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
    Νεφρά/Ουροποιητικό
    Συχνές
  • Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα
    Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
    Συχνές
  • Δυσγευσία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Δυσπεψία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Εμπύρετη ουδετεροπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Ερύθημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ηπατοτοξικότητα
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Θρομβοκυτταροπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Λεύκη
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ξηροδερμία
    Δέρμα
    Συχνές
  • Ξηροστομία
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Ξηροφθαλμία
    Οφθαλμικές
    Συχνές
  • Παράταση QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
    Εργαστηριακές
    Συχνές
  • Στοματοφαρυγγικός πόνος
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Συγκοπή
    Νευρικό
    Συχνές
  • Υποφωσφαταιμία
    Μεταβολισμός
    Συχνές
  • Πολύμορφο ερύθημα
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
    Δέρμα
    Μη γνωστές
pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Δεν συνιστάται
    Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Με βάση ευρήματα σε ζώα, η ριμποσικλίμπη μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το ribociclib δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν ribociclib πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (π.χ. αντισύλληψη με διπλό φραγμό) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 21 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με ribociclib.
  • Γαλουχία
    Δεν πρέπει να θηλάσουν
    Δεν είναι γνωστό εάν η ριμποσικλίμπη περνά στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις της ριμποσικλίμπης στο βρέφος που θηλάζει ή τις επιδράσεις της ριμποσικλίμπης στην παραγωγή γάλακτος. Η ριμποσικλίμπη και οι μεταβολίτες της πέρασαν άμεσα στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ribociclib δεν πρέπει θηλάσουν για τουλάχιστον 21 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
  • Γονιμότητα
    Μπορεί να βλάψει την γονιμότητα σε άρρενες
    Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ριμποσικλίμπης στη γονιμότητα. Με βάση μελέτες σε ζώα, η ριμποσικλίμπη μπορεί να βλάψει την γονιμότητα σε άρρενες με δυνατότητα αναπαραγωγής (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Συμπτώματα
  • ναυτία
  • έμετος
  • αιματολογική τοξικότητα (π.χ. ουδετεροπενία, θρομβοπενία)
  • πιθανή παράταση του QTc
Αντιμετώπιση
Σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να ξεκινήσει η χορήγηση γενικών υποστηρικτικών μέτρων, εφόσον είναι απαραίτητο.
directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα σε περίπτωση που παρουσιάσουν κόπωση ζάλη ή ίλιγγο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ribociclib (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Κροσποβιδόνη τύπου Α
Χαμηλής υποκατάστασης υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Στεατικό μαγνήσιο
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο
Επικάλυψη με υμένιο
Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172)
Ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172)
Λεκιθίνη σόγιας (Ε322)
Πολυβινυλαλκοόλη (μερικώς υδρολυμένη)
Τάλκης
Διοξείδιο τιτανίου (E171)
Κόμμι ξανθάνης
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EF02.

Μηχανισμός δράσης

Η ριμποσικλίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της εξαρτώμενης από την κυκλίνη κινάσης (CDK) 4 και 6 που οδηγεί σε τιμές 50% αναστολής (IC50) 0,01 (4,3 ng/ml) και 0,039 μM (16.9 ng/ml) σε βιοχημικές δοκιμασίες, αντίστοιχα. Οι κινάσες αυτές ενεργοποιούνται κατά τη δέσμευση στις D-κυκλίνες και διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στα μονοπάτια σηματοδότησης που οδηγούν στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Το σύμπλεγμα κυκλίνης D-CDK4/6 ρυθμίζει την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου μέσω της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης του ρετινοβλαστώματος (pRb).

In vitro, η ριμποσικλίμπη μείωσε τη φωσφορυλίωση του pRb, με αποτέλεσμα τη διακοπή στη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου, τη μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμό και έναν γερασμένο φαινότυπο σε μοντέλα προερχόμενα από καρκίνο του μαστού. In vivo, η μονοθεραπεία με ριμποσικλίμπη οδήγησε σε υποχώρηση του όγκου, η οποία συσχετίστηκε με αναστολή της φωσφορυλίωσης του pRb.

Σε in vivo μελέτες που χρησιμοποιούν προερχόμενο από τον ασθενή θετικό στον υποδοχέα οιστρογόνων μοντέλο ξενομοσχεύματος καρκίνου του μαστού, οι συνδυασμοί ριμποσικλίμπης και αντι-οιστρογόνων (δηλ. λετροζόλη) οδήγησαν σε ανώτερη αναστολή της ανάπτυξης του όγκου με διατηρημένη υποστροφή του όγκου και καθυστερημένη εκ νέου ανάπτυξη του όγκου μετά από τη διακοπή της δόσης συγκριτικά με κάθε ουσία ως μονοθεραπεία. Όταν χορηγείται σε ασθενείς η ριμποσικλίμπη μπορεί επίσης να είναι ανοσοτροποποιητική, μειώνοντας τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα και τα σχετικά επίπεδα των CD3+ Τ-κυττάρων. Επιπρόσθετα, η in vivo αντινεοπλασματική δραστικότητα της ριμποσικλίμπης σε συνδυασμό με fulvestrant αξιολογήθηκε σε ποντίκια με ανοσολογική ανεπάρκεια που έφεραν ξενομοσχεύματα ZR751 ER+ ανθρώπινου καρκίνου του μαστού και ο συνδυασμός με φουλβεστράντη είχε ως αποτέλεσμα πλήρη αναστολή ανάπτυξης όγκου.

Κατά τον έλεγχο σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού με γνωστή κατάσταση ER, η ριμποσικλίμπη έδειξε ότι είναι αποτελεσματικότερη στις ER+ κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού σε σχέση με τις ER- σειρές. Στα προκλινικά μοντέλα που εξετάστηκαν μέχρι τώρα, απαιτήθηκε άθικτη pRb για τη δραστικότητα της ριμποσικλίμπης.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Συνελέγησαν διαδοχικά τριπλά ΗΚΓ μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθερή κατάσταση για να αξιολογηθεί η επίδραση της ριμποσικλίμπης στο διάστημα QTc σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Μία φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική ανάλυση συμπεριέλαβε συνολικά 997 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριμποσικλίμπη σε δόσεις που κυμαίνονται από 50 έως 1.200 mg, συμπεριλαμβανομένων 193 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριμποσικλίμπη 600 mg. Η ανάλυση έδειξε ότι η ριμποσικλίμπη προκαλεί εξαρτώμενες από τη συγκέντρωση αυξήσεις στο διάστημα QTc. Σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού η εκτιμώμενη μέση μεταβολή στο QTcF από την αρχική εκτίμηση για 600 mg ribociclib σε συνδυασμό με NSAI ή φουλβεστράντη ήταν 22,0 msec (90% CI: 20,56, 23,44) και 23,70 msec (90% CI: 22,31, 25,08) αντίστοιχα στη γεωμετρική μέση Cmax σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με 34,7 msec (90% CI: 31,64, 37,78) σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού υπάρχει παρόμοια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αύξηση του διαστήματος QTc. Η εκτιμώμενη μέση μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή εκτιμάται ότι είναι χαμηλότερη σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με 400 mg ribociclib σε σύγκριση με ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με 600 mg ribociclib.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πρώιμος καρκίνος του μαστού

Study CLEE011O12301C (NATALEE) Το ribociclib αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ στη θεραπεία προ-/μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών και ανδρών, με HR-θετικό, HER2-αρνητικό, πρώιμο καρκίνο του μαστού με ανατομικό στάδιο ΙΙ ή ΙΙΙ ανεξαρτήτως της κατάστασης των λεμφαδένων με υψηλό κίνδυνο υποτροπής σε συνδυασμό με έναν αναστολέα της αρωματάσης (ΑΙ, λετροζόλη ή αναστοζόλη) έναντι ΑΙ μόνο.που ήταν:

  • Ομάδας ανατομικού σταδίου IIB-III, ή
  • Ομάδας ανατομικού σταδίου IIA η οποία είναι είτε με:
    • Θετικό λεμφαδένα ή
    • Αρνητικό λεμφαδένα, με:
      • Ιστολογικό βαθμό 3, ή
      • Ιστολογικό βαθμό 2, με οποιοδήποτε από τα παρακάτω κριτήρια:
        • Ki67 ≥20%
        • Υψηλό κίνδυνο από τον έλεγχο γονιδιακής υπογραφής

Οι προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και οι άντρες έλαβαν επίσης γκοσερελίνη. Εφαρμόζοντας τα κριτήρια ΤΝΜ, η NATALEE περιέλαβε ασθενείς με οποιαδήποτε εμπλοκή λεμφαδένα ή αν δεν υπήρχε εμπλοκή λεμφαδένα είτε με μέγεθος όγκου >5 cm, ή μέγεθος όγκου 2-5 cm με είτε βαθμού 2 (και υψηλό γονιδιωματικό κίνδυνο ή Ki67 ≥20%) είτε βαθμού 3.

Ένα σύνολο από 5.101 ασθενείς,περιλαμβανομένων 20 αρρένων ασθενών, τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε ribociclib 400 mg και AI (n=2.549) είτε μόνο ΑΙ (n=2.552). Η τυχαιοποίηση στη θεραπεία ήταν διαστρωματωμένη κατά ανατομικό στάδιο (ομάδα II [n=2.154 (42,2%)] έναντι ομάδας III [n=2 947 (57,8%)]), προηγούμενης θεραπείας (νεοεπικουρική/επικουρική χημειοθεραπεία Ναι [n=4.432 (86,9%)] έναντι Όχι [n=669 (13,1%)]), εμμηνοπαυσιακής κατάστασης (προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άντρες [n=2.253 (44,2%)] έναντι μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών [n=2.848 (55,8%)]) και γεωγραφικής περιοχής (Βόρεια αμερική/Δυτική Ευρώπη/Ωκεανία [n=3.128 (61,3%)] έναντι υπόλοιπου κόσμου [n=1.973 (38,7%)]). Το ribociclib χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 400 mg μία φορά ημερησίως για 21 διαδοχικές ημέρες, ακολουθούμενες από 7 ημέρες εκτός θεραπείας σε συνδυασμό με λετροζόλη 2,5 mg ή αναστροζόλη 1 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως για 28 days. Η γκοσερελίνη χορηγήθηκε σε δόση 3.6 mg ως ενέσιμο υποδόριο εμφύτευμα χορηγούμενο την ημέρα 1 κάθε κύκλου 28 ημερών. Η θεραπεία με ribociclib συνεχίστηκε μέχρι την ολοκλήρωση της 3ετούς θεραπείας από την ημέρα της τυχαιοποίησης (περίπου 39 κύκλοι).

Οι ασθενείς που εντάχθηκαν ε αυτή τη μελέτη είχαν μέση ηλικία 52 ετών (εύρος 24 έως 90). Το 15,2% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων 123 ασθενών (2,4%) ηλικίας 75 ετών και άνω. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν ήταν Καυκάσιοι (73,4%), Ασιάτες (13,2%) και Μαύροι ή Αφροαμερικανοί (1,7%). Όλοι οι ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 0 ή 1. Συνολικά το 88,2% των ασθενών είχαν λάβει χημειοθεραπεία σε νεοεπικουρικό ή επικουρικό περιβάλλον και το 71,6% είχε λάβει ενδοκρινική θεραπεία σε νεοεπικουρικό ή επικουρικό περιβάλλον εντός 12 μηνών πριν από την έναρξη της μελέτης.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς διηθητική νόσο (iDFS) που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση: τοπικής διηθητικής υποτροπής στο μαστό, περιφερειακής διηθητικής υποτροπής, απομακρυσμένης υποτροπής, θανάτου (οποιαδήποτε αιτία), ετερόπλευρου διηθητικού καρκίνου του μαστού, ή δεύτερου πρωτοπαθούς διηθητικού καρκίνου εκτός του μαστού (εξαιρουμένων των βασικοκυτταρικών και ακανθοκυτταρικών καρκινωμάτων του δέρματος).

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης επιτεύχθηκε στην πρωτογενή ανάλυση (αποκοπή 11 Ιανουαρίου 2023). Μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην iDFS (HR: 0,748, 95% CI: 0,618, 0,906, μονόπλευρη στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank τιμή p 0,0014) καταδείχθηκε σε ασθενείς που έλαβαν ribociclib συν ΑΙ έναντι AI μόνο. Παρατηρήθηκαν σταθερά αποτελέσματα στις υποομάδες ανατομικού σταδίου, κατάστασης εμμηνόπαυσης, περιοχής, κομβικής κατάστασης, ηλικίας, φυλής και προηγούμενης επικουρικής/νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας ή ορμονικών θεραπειών.

Τα δεδομένα από μια επιπλέον ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής 21 Ιουλίου 2023 cut-off) συνοψίζονται στον Πίνακα 8, η καμπύλη Kaplan-Meier για την iDFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 1. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά το χρόνο της τελικής ανάλυσης της iDFS ήταν περίπου 30 μήνες με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης για την iDFS 33,3 μήνες για τα δύο σκέλη της μελέτης. Η συνολική επιβίωση (OS) παραμένει ανώριμη. Συνολικά 172 ασθενείς (3,5%) είχαν πεθάνει (83/2.525 στο σκέλος της ριμποσικλίμπης έναντι 89/2.442 στο σκέλος του AI μόνο, HR 0,892, 95% CI: 0,661, 1.203).

Πίνακας 8 NATALEE - Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (iDFS) βάσει της εκτίμησης ερευνητή (αποκοπή 21 Ιουλίου 2023)

ribociclib συν AI* N=2.549 AI N=2.552
Ελεύθερη διηθητικής νόσου επιβίωση (iDFSα)
Αριθμός ασθενών με ένα συμβάν (n,%) 226 (8,9%) 283 (11,1%)
Λόγος κινδύνου (95% CI) 0,749 (0,628, 0,892)
Τιμή pβ 0,0006
iDFS στους 36 μήνες (%, 95% CI) 90,7 (89,3, 91,8) 87,6 (86,1, 88,9)

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, N=αριθμός ασθενώνs.

α Η iDFS ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση: τοπικής διηθητικής υποτροπής στο μαστό, περιφερειακής διηθητικής υποτροπής, απομακρυσμένης υποτροπής, θανάτου (οποιαδήποτε αιτία), ετερόπλευρου διηθητικού καρκίνου του μαστού, ή δεύτερου πρωτοπαθούς διηθητικού καρκίνου εκτός του μαστού (εξαιρουμένων των βασικοκυτταρικών και ακανθοκυτταρικών καρκινωμάτων του δέρματος). β Η ονομαστική τιμή p λαμβάνεται από τον μονόπλευρη διαστρωματωμένη δοκιμασία log-rank.

  • Λετροζόλη ή αναστροζόλη

Υπήρχαν 204 (8,0%) περιστατικά επιβίωσης ελεύθερα απομακρυσμένης νόσου (DDFS) στο σκέλος ribociclib συν AI σε σύγκριση με 256 (10%) περιστατικά στο σκέλος του ΑΙ μόνο (HR: 0,749, 95% CI: 0,623, 0,900).

Προχωρημένος καρκίνος του μαστού

Μελέτη CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Το ribociclib αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ στη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς, HER2-αρνητικό, προχωρημένο καρκίνο του μαστού που δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία για την προχωρημένη νόσο σε συνδυασμό με λετροζόλη έναντι μονοθεραπείας με λετροζόλη.

Συνολικά 668 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στη λήψη είτε ribociclib 600 mg και λετροζόλης (n=334) είτε εικονικού φαρμάκου και λετροζόλης (n=334), με διαστρωμάτωση ανάλογα με την παρουσία ηπατικών και/ή πνευμονικών μεταστάσεων (Ναι [n=292 (44%)]) έναντι Όχι [n=376 (56%)]). Τα δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισοσκελισμένα και συγκρίσιμα μεταξύ των σκελών της μελέτης. Το ribociclib χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 600 mg ημερησίως για 21 διαδοχικές ημέρες, ακολουθούμενες από 7 ημέρες εκτός θεραπείας σε συνδυασμό με λετροζόλη 2,5 mg άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες. Οι ασθενείς δεν επιτρέπονταν να διασταυρωθούν από το εικονικό φάρμακο σε ribociclib κατά τη διάρκεια της μελέτης ή μετά από εξέλιξη της νόσου.

Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη είχαν μέση ηλικία 62 ετών (εύρος 23 έως 91). Το 44,2% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων 69 ασθενών ηλικίας άνω των 75 ετών. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν ήταν Καυκάσιοι (82,2%), Ασιάτες (7,6%) και Μαύροι (2,5%). Όλοι οι ασθενείς είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1. Στο σκέλος του ribociclib το 46,6% των ασθενών είχε λάβει χημειοθεραπεία σε νεοεπικουρικές ή επικουρικές συνθήκες και το 51,3% είχε λάβει αντιορμονική θεραπεία σε νεοεπικουρικές ή επικουρικές συνθήκες πριν από την ένταξη στη μελέτη. Το 34,1% των ασθενών είχε de novo νόσο. Το 22,0% των ασθενών είχε μόνο οστική νόσο-και το 58,8% των ασθενών είχε σπλαχνική νόσο. Ασθενείς με προηγούμενη (νεο)επικουρική θεραπεία με αναστροζόλη ή λετροζόλη έπρεπε να είχαν ολοκληρώσει αυτή τη θεραπεία τουλάχιστον 12 μήνες πριν από την τυχαιοποίηση στη μελέτη.

Πρωτογενής ανάλυση Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ικανοποιήθηκε στην προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση που πραγματοποιήθηκε μετά από την παρατήρηση του 80% των συμβάντων-στόχων επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) χρησιμοποιώντας τα κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς όγκους (RECIST έκδοση 1.1), βάσει της εκτίμησης του ερευνητή στον πλήρη πληθυσμό (όλοι οι τυχαιοποιημένους ασθενείς), και με επιβεβαίωση από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική εκτίμηση.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS στους ασθενείς που έλαβαν ribociclib συν λετροζόλη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν λετροζόλη στο σύνολο πλήρους ανάλυσης (λόγος κινδύνου 0,556 95% CI: 0,429, 0,720, τιμή p=0,00000329 μονόπλευρου διαστρωματωμένου ελέγχου log-rank) με κλινικά σημαντική επίδραση θεραπείας.

Τα δεδομένα της γενικής κατάστασης της υγείας/QoL έδειξαν μη σχετική διαφορά ανάμεσα στο σκέλος ribociclib συν λετροζόλη και στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν λετροζόλη.

Μια ωριμότερη ενημέρωση των δεδομένων αποτελεσματικότητας (καταληκτική ημερομηνία: 02 Ιανουαρίου 2017) παρέχεται στους πίνακες 9 και 10.

Η διάμεση PFS ήταν 25,3 μήνες (95% CI: 23,0, 30,3) για τους ασθενείς που έλαβαν ριμποσικλίμπη συν λετροζόλη και 16,0 μήνες (95% CI: 13,4, 18,2) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν λετροζόλη. Το 54,7% των ασθενών που έλαβε ριμποσικλίμπη συν λετροζόλη εκτιμήθηκε ότι δεν είχε εξέλιξη της νόσου στους 24 μήνες συγκριτικά με το 35,9% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν λετροζόλη.

Πίνακας 9 MONALEESA-2 - Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (PFS) βάσει της ακτινολογικής εκτίμησης ερευνητή (καταληκτική ημερομηνία: 02 Ιανουαρίου 2017)

ribociclib μαζί με λετροζόλη N=334 Εικονικό φάρμακο μαζί με λετροζόλη N=334
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Διάμεση PFS [μήνες] (95% CI) 25,3 (23,0, 30,3) 16,0 (13,4, 18,2)
Λόγος κινδύνου (95% CI) 0,568 (0,457, 0,704)
τιμή pα 9,63×10-8

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, N=αριθμός ασθενών

α Η τιμή p λαμβάνεται από τον μονόπλευρο στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank.

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητικές

Η φαρμακοκινητική της ριμποσικλίμπης διερευνήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο μετά από του στόματος ημερήσιες δόσεις 50 mg έως 1.200 mg. Τα υγιή άτομα έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόσεις που κυμαίνονταν από 400 mg σε 600 mg ή επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις (8 ημέρες) στα 400 mg.

Απορρόφηση

Η γεωμετρική μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριμποσικλίμπης μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 600 mg ήταν 65,8% σε υγιή άτομα. Ο χρόνος έως την επίτευξη Cmax (Tmax) μετά από την από του στόματος χορήγηση της ριμποσικλίμπης ήταν μεταξύ 1 και 4 ωρών. Η ριμποσικλίμπη εμφάνισε ελαφρώς υπεραναλογικές αυξήσεις στην έκθεση (Cmax και AUC) στο υπό έλεγχο δοσολογικό εύρος (50 έως 1.200 mg). Μετά από επαναλαμβανόμενη άπαξ ημερησίως δοσολόγηση, σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε γενικά μετά από 8 ημέρες και η ριμποσικλίμπη συσσωρεύτηκε με γεωμετρικό μέσο λόγο συσσώρευσης 2,51 (εύρος: 0,97 έως 6,40).

Επίδραση της τροφής

Συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας, η από του στόματος χορήγηση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων εφάπαξ δόσης 600 mg ριμποσικλίμπης με πλούσιο σε λίπη, πλούσιο σε θερμίδες γεύμα δεν είχε επίδραση στο ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης της ριμποσικλίμπης.

Κατανομή

Η δέσμευση της ριμποσικλίμπης σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro ήταν περίπου 70% και ήταν ανεξάρτητο από τη συγκέντρωση (από 10 έως 10.000 ng/ml). Η ριμποσικλίμπη κατανέμονταν αντίστοιχα ανάμεσα στα ερυθρά αιμοσφαίρια και το πλάσμα με μέσο in vivo λόγο αίματος-πλάσματος 1,04. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss/F) ήταν 1.090 L βάσει της ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

Βιομετασχηματισμός

In vitro και in vivo μελέτες υπέδειξαν ότι η ριμποσικλίμπη αποβάλλεται πρωτίστως μέσω ηπατικού μεταβολισμού κυρίως μέσω του CYP3A4 στους ανθρώπους. Μετά από την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 600 mg [14C] ριμποσικλίμπης σε ανθρώπους, τα κύρια μεταβολικά μονοπάτια για τη ριμποσικλίμπη περιελάμβαναν την οξείδωση (απαλκυλίωση, C και/ή N-οξυγόνωση, οξείδωση (-2H)) και συνδυασμούς αυτών. Τα φάσης ΙΙ συζεύγματα των μεταβολιτών φάσης I της ριμποσικλίμπης περιελάμβαναν τη Ν-ακετυλίωση, τη θείωση, τη σύζευξη κυστεΐνης, τη γλυκοζυλίωση και τη γλυκουρονιδίωση. Η ριμποσικλίμπη ήταν η κύρια προερχόμενη από το φάρμακο οντότητα στην κυκλοφορία στο πλάσμα. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες περιελάμβαναν τον μεταβολίτη M13 (CCI284, N-υδροξυλίωση), M4 (LEQ803, N-απομεθυλίωση), και M1 (δευτερογενές γλυκουρονίδιο). Η κλινική δραστηριότητα (σε φαρμακολογικό επίπεδο και επίπεδο ασφάλειας) της ριμποσικλίμπης οφείλονταν κυρίως στο γονικό φάρμακο, με αμελητέα συμβολή από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες.

Η ριμποσικλίμπη μεταβολίζονταν εκτενώς με το αμετάβλητο φάρμακο να αντιστοιχεί στο 17,3% και 12,1% της δόσης στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο μεταβολίτης LEQ803 ήταν ένας σημαντικός μεταβολίτης στα απομακρυνόμενα προϊόντα και αντιστοιχούσε περίπου σε 13,9% και 3,74% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Εντοπίστηκαν αρκετοί άλλοι μεταβολίτες τόσο στα κόπρανα όσο και στα ούρα σε μικρές ποσότητες (≤ 2,78% της χορηγηθείσας δόσης).

Αποβολή

Η γεωμετρική μέση αποτελεσματική ημίσεια ζωή στο πλάσμα (βάσει του λόγου συσσώρευσης) ήταν 32,0 ώρες (63% CV) και η γεωμετρική μέση φαινόμενη από του στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 25,5 l/hr (66% CV) σε σταθερή κατάσταση στα 600 mg σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η έκθεση στη ριμποσικλίμπη των ασθενών με πρώιμο καρκίνο του μαστού αναμένεται να είναι ελαφρά χαμηλότερη από των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του μαστού με την ίδια δόση. Η γεωμετρική μέση φαινόμενη τελική ημίσεια ζωή στο πλάσμα (T1/2) της ριμποσικλίμπης ποίκιλλει από 29,7 έως 54,7 ώρες και ο γεωμετρικός μέσος όρος CL/F της ριμποσικλίμπης ποίκιλλε από 39,9 έως 77,5 l/ώρα στα 600 mg στις μελέτες σε υγιή άτομα.

Η ριμποσικλίμπη και οι μεταβολίτες της απομακρύνονταν κυρίως μέσω των κοπράνων, με μικρή συμβολή από τη νεφρική οδό. Σε 6 υγιή άρρενα άτομα, μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση [14C] ριμποσικλίμπης, το 91,7% της συνολικής χορηγηθείσας ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε σε διάστημα 22 ημερών. Τα κόπρανα ήταν η μείζων οδός απέκκρισης (69,1%) με το 22,6% της δόσης να ανακτάται στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η ριμποσικλίμπη εμφάνισε ελαφρώς υπεραναλογικές αυξήσεις στην έκθεση (Cmax και AUC) στο δοσολογικό εύρος των 50 mg έως 1.200 mg μετά από εφάπαξ δόση και επαναλαμβανόμενες δόσεις. Αυτή η ανάλυση περιορίζεται από τα μικρά μεγέθη του δείγματος για τις περισσότερες από τις δοσολογικές κοορτές με την πλειοψηφία των δεδομένων να προέρχεται από την κοορτή της δόσης των 600 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Η επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ριμποσικλίμπης αξιολογήθηκε σε μια μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας που περιελάβανε 14 υγιή άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (απόλυτος Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης [aGFR] ≥90 ml/min), 8 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (aGFR 60 to <90 ml/min), 6 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (aGFR 30 έως <60 ml/min), 7 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (aGFR 15 έως <30 ml/min) και 3 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) (aGFR <15 ml/min), σε μία εφάπαξ δόση ριμποσικλίμπης 400 mg.

Η AUCinf αυξήθηκε κατά 1,6 φορές, 1,9 φορές και 2,7 φορές και η Cmax αυξήθηκε κατά 1,8 φορές, 1,8 φορές και 2,3 φορές σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με την έκθεση ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Καθώς οι μελέτες για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ριμποσικλίμπης περιλάμβαναν ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοδυναμικές), τα δεδομένα από ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία στην μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας συγκρίθηκαν επίσης με συγκεντρωτικά δεδομένα από τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Συγκρινόμενη με τα συγκεντρωτικά δεδομένα από τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και ήπια νεφρική δυσλειτουργία, η AUCinf αυξήθηκε κατά 1,6 φορές και 2,2 φορές και η Cmax αυξήθηκε κατά 1,5 φορές και 1,9 φορές σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.

Αντίστοιχη διαφορά για ασθενείς με ESRD δεν υπολογίσθηκε λόγω του μικρού αριθμού ατόμων αλλά τα δεδομένα καταδεικνύουν παρόμοια ή λίγο μεγαλύτερη αύξηση στην έκθεση στη ριμποσικλίμπη σε σύγκριση με ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Η επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ριμποσικλίμπης αξιολογήθηκε επίσης σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο που εντάχθηκαν στις μελέτες για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια στις οποίες χορηγήθηκε στους ασθενείς δόση έναρξης 600 mg (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Σε μια ανάλυση υποομάδων των φαρμακοκινητικών δεδομένων από μελέτες σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο μετά από χορήγηση από του στόματος 600 mg ριμποσικλίμπης ως εφάπαξ δόση ή ως επαναλαμβανόμενες δόσεις, οι AUCinf και Cmax της ριμποσικλίμπης σε ασθενείς με ήπια (n=57) ή μέτρια (n=14) νεφρική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμες με τις AUCinf και Cmax σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (n=86), υποδηλώνοντας ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της ήπιας ή μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στη ριμποσικλίμπη.

Ηπατική δυσλειτουργία Βάσει μίας φαρμακοκινητικής μελέτης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία οι οποίοι δεν έπασχαν από καρκίνο, η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση της ριμποσικλίμπης (βλ. Δοσολογία). Η μέση έκθεση για τη ριμποσικλίμπη αυξήθηκε λιγότερο από 2 φορές στους ασθενείς με μέτρια (γεωμετρικός μέσος λόγος [GMR]: 1,44 για Cmax, 1,28 για AUCinf) και σοβαρή (GMR: 1,32 για Cmax, 1,29 για AUCinf) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού που περιελάμβανε 160 ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού και φυσιολογική ηπατική λειτουργία και 47 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση της ριμποσικλίμπης, υποστηρίζοντας περαιτέρω τα ευρήματα της ειδικής μελέτης για την ηπατική δυσλειτουργία. Η ριμποσικλίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Επίδραση ηλικίας, βάρους, φύλου και φυλής Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ότι δεν υπάρχουν κλινικά σχετικές επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους ή του φύλου στη συστηματική έκθεση της ριμποσικλίμπης που θα απαιτούσαν προσαρμογή της δόσης. Τα δεδομένα για τις διαφορές στη φαρμακοκινητική λόγω της φυλής είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν συμπεράσματα.

Δεδομένα αλληλεπίδρασης in vitro

Επίδραση της ριμποσικλίμπης στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 In vitro, η ριμποσικλίμπη είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας των CYP1A2, CYP2E1 και CYP3A4/5 και ένας χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP3A4/5, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. In vitro εκτιμήσεις κατέδειξαν ότι η ριμποσικλίμπη δεν έχει δυνατότητα να αναστείλει τις δραστηριότητες των CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η ριμποσικλίμπη δεν έχει δυνατότητα χρονοεξαρτώμενης αναστολής των CYP1A2, CYP2C9 και CYP2D6.

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ριμποσικλίμπη δεν έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει επαγωγή των ενζύμων UGT ή των ενζύμων του CYP CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 μέσω PXR. Επομένως, το ribociclib δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τα υποστρώματα αυτών των ενζύμων. Τα in vitro δεδομένα δεν είναι επαρκεί ώστε να αποκλειστεί η δυνατότητα η ριμποσικλίμπη να προκαλέσει την επαγωγή του CYP2B6 μέσω CAR.

Επίδραση των μεταφορέων στη ριμποσικλίμπη Η ριμποσικλίμπη είναι υπόστρωμα για την P-gb in vitro, αλλά με βάση δεδομένα ισοζυγίου μάζας η αναστολή της P-gp ή του BCRP δεν είναι πιθανό να επηρεάσει την έκθεση στη ριμποσικλίμπη σε θεραπευτικές δόσεις. Η ριμποσικλίμπη δεν είναι υπόστρωμα των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης OATP1B1, OATP1B3 ή OCT-1 in vitro.

Επίδραση της ριμποσικλίμπης στους μεταφορείς In vitro αξιολογήσεις υπέδειξαν ότι η ριμποσικλίμπη έχει δυνατότητα αναστολής της δράσης των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 και BSEP. Η ριμποσικλίμπη δεν ανέστειλε τη δράση των ΟΑΤ1, ΟΑΤ3 ή MRP2 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις in vitro.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EF02. ### Μηχανισμός δράσης Η ριμποσικλίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της εξαρτώμενης από την κυκλίνη κινάσης…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EF02. ### Μηχανισμός δράσης Η ριμποσικλίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της εξαρτώμενης από την κυκλίνη κινάσης…

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητικές Η φαρμακοκινητική της ριμποσικλίμπης διερευνήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο μετά από του στόματος ημερήσιες δόσεις 50 mg έως 1.200 mg. Τα υγιή άτομα έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόσεις που κυμαίνονταν από 400 mg σε 600 mg ή…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ηπατική λειτουργία (LFTs) gastroenterologyΗπατική λειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας —
Μετά από την έναρξη της θεραπείας —
Ασβέστιο ορού (Ca²⁺) scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά πριν από την έναρξη της θεραπείας Οποιαδήποτε ανωμαλία
στην αρχή των πρώτων 6 κύκλων Οποιαδήποτε ανωμαλία
στη συνέχεια όπως ενδείκνυται κλινικά Οποιαδήποτε ανωμαλία
Κάλιο ορού (K⁺) scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά πριν από την έναρξη της θεραπείας Οποιαδήποτε ανωμαλία
στην αρχή των πρώτων 6 κύκλων Οποιαδήποτε ανωμαλία
στη συνέχεια όπως ενδείκνυται κλινικά Οποιαδήποτε ανωμαλία
Μαγνήσιο ορού (Mg²⁺) scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά πριν από την έναρξη της θεραπείας Οποιαδήποτε ανωμαλία
στην αρχή των πρώτων 6 κύκλων Οποιαδήποτε ανωμαλία
στη συνέχεια όπως ενδείκνυται κλινικά Οποιαδήποτε ανωμαλία
Φώσφορος ορού scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά πριν από την έναρξη της θεραπείας Οποιαδήποτε ανωμαλία
στην αρχή των πρώτων 6 κύκλων Οποιαδήποτε ανωμαλία
στη συνέχεια όπως ενδείκνυται κλινικά Οποιαδήποτε ανωμαλία
cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά) πριν από την έναρξη της θεραπείας Τιμές QTcF κάτω από 450 msec
περίπου την ημέρα 14 του πρώτου κύκλου —
σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις —
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...
query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

1

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 11 ημέρες
Εργαλείο washout arrow_forward
science