EVIPLERA(εβηπλερα)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστηματική χρήση, αντιικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: J05AR08.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

H emtricitabine είναι νουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης. Το tenofovir disoproxil μετατρέπεται in vivo σε tenofovir, ένα ανάλογο μονοφωσφορικού νουκλεοσιδίου (νουκλεοτίδιο) της μονοφωσφορικής αδενοσίνης. Τόσο η emtricitabine όσο και το tenofovir εμφανίζουν εξειδικευμένη δράση έναντι των HIV-1, HIV-2 και HBV.

Η ριλπιβιρίνη είναι μια διαρυλ-πυριμιδίνη NNRTI του HIV-1. Η δραστηριότητα της ριλπιβιρίνης μεσολαβείται από τη μη ανταγωνιστική αναστολή της ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) του HIV-1.

Η emtricitabine και το tenofovir φωσφορυλιώνονται από κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζουν τριφωσφορική emtricitabine και διφωσφορικό tenofovir, αντίστοιχα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι τόσο η emtricitabine όσο και το tenofovir μπορούν να φωσφορυλιωθούν πλήρως όταν βρίσκονται ταυτόχρονα σε συνδυασμό μέσα στο κύτταρο. Η τριφωσφορική emtricitabine και το διφωσφορικό tenofovir αναστέλλουν ανταγωνιστικά την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV-1, με αποτέλεσμα τον τερματισμό της αλύσου του DNA.

Η τριφωσφορική emtricitabine και το διφωσφορικό tenofovir είναι ασθενείς αναστολείς των DNA πολυμερασών των θηλαστικών και δεν υπήρξε ένδειξη για τοξικότητα στα μιτοχόνδρια είτε in vitro είτε in vivo. Η ριλπιβιρίνη δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, β και τη μιτοχονδριακή DNA πολυμεράση γ.

Αντιιική δραστικότητα in vitro

Ο τριπλός συνδυασμός emtricitabine, ριλπιβιρίνη και tenofovir κατέδειξε συνεργική αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια.

Η αντιιική δράση της emtricitabine κατά εργαστηριακών και κλινικών απομονωμάτων του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, στην MAGI-CCR5 κυτταρική σειρά και σε μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος. Οι τιμές 50% αποτελεσματικής συγκέντρωσης (EC50) για την emtricitabine ήταν στο εύρος από 0,0013 έως 0,64 μM.

H emtricitabine κατέδειξε αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (τιμές EC50 στο εύρος από 0,007 έως 0,075 μM) και κατέδειξε ειδική για το στέλεχος δράση κατά του HIV-2 (τιμές EC50 στο εύρος από 0,007 έως 1,5 μM).

Σε μελέτες συνδυασμού της emtricitabine με NRTIs (abacavir, διδανοσίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, tenofovir και ζιδοβουδίνη), NNRTIs (δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη και ριλπιβιρίνη) και PIs (αμπρεναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη και σακιναβίρη), παρατηρήθηκαν αθροιστικά έως συνεργικά αποτελέσματα.

Η ριλπιβιρίνη κατέδειξε δράση κατά εργαστηριακών στελεχών μη μεταλλαγμένου HIV-1 σε μια οξέως μολυσμένη T-κυτταρική σειρά με διάμεση τιμή EC50 για HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Αν και η ριλπιβιρίνη κατέδειξε περιορισμένη in vitro δράση κατά του HIV-2 με τιμές EC50 στο εύρος από 2.510 έως 10.830 nM (920 έως 3.970 ng/ml), η θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV-2 με υδροχλωρική ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται απουσία κλινικών δεδομένων.

Η ριλπιβιρίνη κατέδειξε επίσης αντιιική δράση κατά μιας ευρείας σειράς κύριων απομονωμάτων του HIV-1 ομάδας M (υποτύπος A, B, C, D, F, G, H) με τιμές EC50 στο εύρος από 0,07 έως 1,01 nM (0,03 έως 0,37 ng/ml) και κύριων απομονωμάτων ομάδας O με τιμές EC50 στο εύρος από 2,88 έως 8,45 nM (1,06 έως 3,10 ng/ml).

Η αντιιική δράση του tenofovir κατά εργαστηριακών και κλινικών απομονωμάτων του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος. Οι τιμές EC50 για το tenofovir ήταν στο εύρος από 0,04 έως 8,5 μM.

Το tenofovir κατέδειξε αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F, G και O (τιμές EC50 στο εύρος από 0,5 έως 2,2 μM) και ειδική για το στέλεχος δράση κατά του HIV-2 (τιμές EC50 στο εύρος από 1,6 έως 5,5 μM).

Σε μελέτες συνδυασμού του tenofovir με NRTIs (abacavir, διδανοσίνη, emtricitabine, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη και ζιδοβουδίνη), NNRTIs (δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη και ριλπιβιρίνη) και PIs (αμπρεναβίρη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη και σακιναβίρη), παρατηρήθηκαν αθροιστικά έως συνεργικά αποτελέσματα.

Αντοχή

Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα in vitro δεδομένα και τα δεδομένα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, οι ακόλουθες σχετιζόμενες με την αντοχή μεταλλάξεις στην RT του HIV-1, όταν είναι παρούσες κατά την έναρξη της μελέτης, μπορεί να επηρεάσουν τη δράση του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L και ο συνδυασμός L100I και K103N.

Μια αρνητική επίδραση από τις μεταλλάξεις NNRTI διαφορετική από εκείνες που παρατίθενται παραπάνω (π.χ. μεταλλάξεις K103N ή L100I ως μεμονωμένες μεταλλάξεις) δεν μπορεί να αποκλεισθεί, δεδομένου ότι αυτό δεν μελετήθηκε in vivo σε επαρκή αριθμό ασθενών.

Όπως και με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα, δοκιμασία ελέγχου αντοχής ή/και δεδομένα αντοχής ιστορικού θα πρέπει να καθοδηγούν τη χρήση του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Σε κυτταρική καλλιέργεια Παρατηρήθηκε αντοχή στην emtricitabine ή στο tenofovir in vitro και σε ορισμένους ασθενείς προσβεβλημένους από τον ιό HIV-1 λόγω της ανάπτυξης της M184V ή M184I υποκατάστασης στην RT (reverse transcriptase, RT= ανάστροφη μεταγραφάση) με την emtricitabine ή της K65R υποκατάστασης στην RT με το tenofovir. Επιπλέον, μια K70E υποκατάσταση στην RT του HIV-1 έχει επιλεγεί από το tenofovir και προκαλεί μειωμένη ευαισθησία χαμηλού επιπέδου στο abacavir, στην emtricitabine, στο tenofovir και στη λαμιβουδίνη. Δεν εντοπίστηκαν άλλες οδοί για την ανάπτυξη αντοχής στην emtricitabine ή στο tenofovir. Ιοί ανθεκτικοί στην emtricitabine που έφεραν τη μετάλλαξη M184V/I, εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, το tenofovir, τη ζαλσιταβίνη και τη ζιδοβουδίνη. Η μετάλλαξη K65R μπορεί να επιλεγεί και με το abacavir ή τη διδανοσίνη και προκαλεί μειωμένη ευαισθησία σε αυτούς τους παράγοντες ως και στη λαμιβουδίνη, την emtricitabine και στο tenofovir. Το tenofovir disoproxil πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με εμπειρία προηγούμενης αντιρετροϊικής θεραπείας με στελέχη του HIV-1 που περιλαμβάνουν την K65R μετάλλαξη. Στελέχη του HIV-1 με μεταλλάξεις K65R, M184V και K65R+M184V παραμένουν πλήρως ευαίσθητα στη ριλπιβιρίνη.

Στελέχη ανθεκτικά στη ριλπιβιρίνη επιλέχθηκαν σε κυτταρική καλλιέργεια ξεκινώντας από μη μεταλλαγμένο HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων, καθώς και NNRTI-ανθεκτικό HIV-1. Οι συχνότερα παρατηρούμενες σχετικές με την αντοχή μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν συμπεριλάμβαναν τις L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C και M230I.

Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Για τις αναλύσεις αντοχής, χρησιμοποιήθηκε ένας ευρύτερος ορισμός της ιολογικής αποτυχίας από ό,τι στην κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας. Στη σωρευτική συγκεντρωτική ανάλυση αντοχής κατά την εβδομάδα 96 για ασθενείς που έλαβαν ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil, παρατηρήθηκε μεγαλύτερος κίνδυνος ιολογικής αποτυχίας για ασθενείς στο σκέλος ριλπιβιρίνης εντός των πρώτων 48 εβδομάδων αυτών των μελετών (11,5% στο σκέλος ριλπιβιρίνης και 4,2% στο σκέλος efavirenz) ενώ χαμηλά ποσοστά ιολογικής αποτυχίας, παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας, παρατηρήθηκαν από την ανάλυση της εβδομάδας 48 έως την εβδομάδα 96 (15 ασθενείς ή 2,7% στο σκέλος ριλπιβιρίνης και 14 ασθενείς ή 2,6% στο σκέλος efavirenz). Από αυτές τις ιολογικές αποτυχίες 5/15 (ριλπιβιρίνη) και 5/14 (efavirenz) ήταν σε ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤100.000 αντίγραφα/ml.

Στη συγκεντρωτική ανάλυση αντοχής της εβδομάδας 96 για ασθενείς που έλαβαν emtricitabine/tenofovir disoproxil + υδροχλωρική ριλπιβιρίνη στις κλινικές μελέτες Φάσης III C209 και C215, υπήρξαν 78 ιολογικές αποτυχίες ασθενών, με διαθέσιμες πληροφορίες γονοτυπικής αντοχής για 71 από αυτούς τους ασθενείς. Σε αυτήν την ανάλυση, οι σχετιζόμενες με την αντοχή στον NNRTI μεταλλάξεις οι οποίες αναπτύχθηκαν συχνότερα σε αυτούς τους ασθενείς ήταν: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y και F227C. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι ίδιες στις αναλύσεις της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 96. Στις μελέτες, η παρουσία των μεταλλάξεων V90I και V189I κατά την έναρξη της μελέτης δεν επηρέασε την ανταπόκριση. Η E138K υποκατάσταση εμφανίστηκε πιο συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριλπιβιρίνη, συχνά σε συνδυασμό με την M184I υποκατάσταση. Το 52% των ασθενών με ιολογική αποτυχία στο σκέλος ριλπιβιρίνης ανέπτυξε ταυτόχρονες μεταλλάξεις NNRTI και NRTI. Οι μεταλλάξεις που συσχετίστηκαν με την αντοχή στον NRTI οι οποίες αναπτύχθηκαν σε 3 ή περισσότερους ασθενείς ήταν: K65R, K70E, M184V/I και K219E κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Μέχρι την εβδομάδα 96, λιγότεροι ασθενείς στο σκέλος ριλπιβιρίνης με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤100.000 αντίγραφα/ml εμφάνισαν σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις ή/και φαινοτυπική αντοχή στη ριλπιβιρίνη (7/288) από ό,τι ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης >100.000 αντίγραφα/ml (30/262). Μεταξύ εκείνων των ασθενών που ανέπτυξαν αντοχή στη ριλπιβιρίνη, 4/7 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤100.000 αντίγραφα/ml και 28/30 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης >100.000 αντίγραφα/ml είχαν διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους NNRTIs.

Σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Μελέτη GS-US-264-0106 Από τους 469 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine [317 ασθενείς που άλλαξαν σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine κατά την έναρξη της μελέτης (σκέλος Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine) και 152 ασθενείς που άλλαξαν κατά την εβδομάδα 24 (σκέλος καθυστερημένης αλλαγής)], ένα σύνολο 7 ασθενών αναλύθηκαν για ανάπτυξη αντοχής και όλοι είχαν γονοτυπικά και φαινοτυπικά δεδομένα διαθέσιμα. Μέχρι την εβδομάδα 24, δύο ασθενείς οι οποίοι άλλαξαν σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine κατά την έναρξη της μελέτης (2 από 317 ασθενείς, 0,6%) και ένας ασθενής ο οποίος διατήρησε τη βασισμένη σε PI ενισχυμένο με ritonavir αγωγή του [σκέλος παραμονής στην αγωγή έναρξης της μελέτης (SBR, Stayed on Baseline Regimen)] (1 από 159 ασθενείς, 0,6%) ανέπτυξαν γονοτυπική ή/και φαινοτυπική αντοχή στα φάρμακα της μελέτης. Μετά από την εβδομάδα 24, ο HIV-1 από 2 επιπλέον ασθενείς στο σκέλος Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine ανέπτυξε αντοχή κατά την εβδομάδα 48 (σύνολο 4 από 469 ασθενείς, 0,9%). Οι υπόλοιποι 3 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine δεν είχαν ανάπτυξη αντοχής.

Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ανάπτυξης αντοχής σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine ήταν οι M184V/I και E138K στην RT. Όλοι οι ασθενείς παρέμειναν ευαίσθητοι στο tenofovir. Από τους 24 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine οι οποίοι είχαν τη σχετιζόμενη με NNRTI K103N υποκατάσταση προϋπάρχουσα κατά την έναρξη της μελέτης στον HIV-1 τους, 17 από 18 ασθενείς στο σκέλος Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine και 5 από 6 ασθενείς στο σκέλος SBR διατήρησαν την ιολογική καταστολή μετά την αλλαγή σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine μέχρι 48 εβδομάδες και 24 εβδομάδες θεραπείας, αντίστοιχα. Ένας ασθενής με προϋπάρχουσα K103N κατά την έναρξη της μελέτης είχε ιολογική αποτυχία με πρόσθετη ανάπτυξη αντοχής κατά την εβδομάδα 48.

Μελέτη GS-US-264-0111 Μέχρι την εβδομάδα 48, δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής στους 2 ασθενείς που απέτυχαν ιολογικά μεταξύ των ασθενών οι οποίοι άλλαξαν σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine από εφαβιρένζη/emtricitabine/tenofovir disoproxil (0 από 49 ασθενείς).

Διασταυρούμενη αντοχή

Δεν καταδείχθηκε σημαντική διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ ανθεκτικών στη ριλπιβιρίνη παραλλαγών του HIV-1 και της emtricitabine ή του tenofovir, ή μεταξύ ανθεκτικών στην emtricitabine ή στο tenofovir παραλλαγών και της ριλπιβιρίνης.

Σε κυτταρική καλλιέργεια Emtricitabine Ανθεκτικοί στην emtricitabine ιοί με την υποκατάσταση M184V/I εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία στη διδανοσίνη, στη σταβουδίνη, στο tenofovir και στη ζιδοβουδίνη.

Ιοί που περιλαμβάνουν υποκαταστάσεις οι οποίες επιφέρουν μειωμένη ευαισθησία στη σταβουδίνη και τη ζιδοβουδίνη - μεταλλάξεις που σχετίζονται με ανάλογα θυμιδίνης - TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ή τη διδανοσίνη (L74V) παρέμειναν ευαίσθητοι στην emtricitabine. HIV-1 που περιέχει την υποκατάσταση K103N ή άλλες υποκαταστάσεις που σχετίζονται με την αντοχή στη ριλπιβιρίνη και άλλους NNRTIs ήταν ευαίσθητος στην emtricitabine.

Υδροχλωρική ριλπιβιρίνη Σε μια σειρά 67 ανασυνδυασμένων εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 με μία σχετιζόμενη με την αντοχή μετάλλαξη στις θέσεις RT που σχετίζονται με την αντοχή στους NNRTI, συμπεριλαμβανομένων των συχνότερα απαντώμενων K103N και Y181C, η ριλπιβιρίνη κατέδειξε αντιιική δράση κατά 64 (96%) από αυτά τα στελέχη. Οι μεμονωμένες σχετιζόμενες με την αντοχή μεταλλάξεις που συσχετίζονται με απώλεια της ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη ήταν: K101P και Y181V/I. Η K103N υποκατάσταση από μόνη της δεν οδήγησε σε μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη, αλλά ο συνδυασμός των K103N και L100I οδήγησε σε 7-πλάσια μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Σε μια άλλη μελέτη, η Y188L υποκατάσταση είχε ως αποτέλεσμα 9-πλάσια μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη για κλινικά απομονώματα και 6-πλάσια για στελέχη με τοποκατευθυνόμενες μεταλλάξεις.

Tenofovir disoproxil Η υποκατάσταση K65R και επίσης η K70E έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη ευαισθησία στο abacavir, στη διδανοσίνη, στη λαμιβουδίνη, στην emtricitabine και στο tenofovir, αλλά διατηρούν την ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη.

Ασθενείς με HIV-1 που εμφανίζουν 3 ή περισσότερες TAMs και περιλαμβάνουν την M41L ή L210W υποκατάσταση της RT, επέδειξαν μειωμένη ανταπόκριση στην αγωγή με tenofovir disoproxil.

Η ιολογική ανταπόκριση στο tenofovir disoproxil δεν μειώθηκε σε ασθενείς με HIV-1 με έκφραση της σχετιζόμενης με την αντοχή στο abacavir/emtricitabine/λαμιβουδίνη M184V υποκατάστασης.

Ο HIV-1 που περιέχει υποκαταστάσεις με αντοχή στους NNRTIs, όπως την Κ103Ν, την Y181C ή τη σχετιζόμενη με τη ριλπιβιρίνη υποκατάσταση, ήταν ευαίσθητος στο tenofovir.

Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς Οι εκβάσεις αντοχής, συμπεριλαμβανομένης της διασταυρούμενης αντοχής σε άλλους NNRTIs, σε ασθενείς που λάμβαναν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil στις μελέτες Φάσης III (συγκεντρωτικά δεδομένα C209 και C215) και εμφάνισαν ιολογική αποτυχία, παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 παρακάτω.

Πίνακας 3: Εκβάσεις φαινοτυπικής αντοχής και διασταυρούμενης αντοχής από τις μελέτες C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα) για ασθενείς που λάμβαναν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil κατά την εβδομάδα 96 (με βάση την ανάλυση αντοχής)

Σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Στη μελέτη GS-US-264-0106, 4 από τους 469 ασθενείς οι οποίοι άλλαξαν από αγωγή βασισμένη σε ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης (PI) με ritonavir σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine είχαν HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία σε τουλάχιστον ένα συστατικό του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine μέχρι την εβδομάδα 48. De novo αντοχή στην emtricitabine/λαμιβουδίνη παρατηρήθηκε σε 4 περιπτώσεις και επίσης στη ριλπιβιρίνη σε 2 περιπτώσεις, με επακόλουθη διασταυρούμενη αντοχή στο efavirenz (2/2), στη νεβιραπίνη (2/2) και στην ετραβιρίνη (1/2).

Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Η επίδραση της υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά ημερησίως στο διάστημα QTcF αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργά (μοξιφλοξασίνη 400 mg μία φορά ημερησίως) διασταυρούμενη μελέτη σε 60 υγιείς ενήλικες, με 13 μετρήσεις σε μια περίοδο 24 ωρών σε σταθεροποιημένη κατάσταση. H υδροχλωρική ριλπιβιρίνη, στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά ημερησίως, δεν συσχετίζεται με κλινικά σχετιζόμενη επίδραση στο QTc.

Όταν υπερθεραπευτικές δόσεις υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης των 75 mg μία φορά ημερησίως και 300 mg μία φορά ημερησίως μελετήθηκαν σε υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες μέσες αντιστοιχισμένες με το χρόνο (95% άνω όριο εμπιστοσύνης) διαφορές στο διάστημα QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά τη διόρθωση γραμμής βάσης ήταν 10,7 (15,3) και 23,3 (28,4) ms, αντίστοιχα. Η χορήγηση σε σταθεροποιημένη κατάσταση υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης 75 mg μία φορά ημερησίως και 300 mg μία φορά ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα μια μέση Cmax περίπου 2,6 φορές και 6,7 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερη από τη μέση Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης που παρατηρείται με τη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης των 25 mg μία φορά ημερησίως.

Κλινική εμπειρία

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Η αποτελεσματικότητα του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine βασίζεται στις αναλύσεις δεδομένων 96 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες, C209 και C215. Εντάχθηκαν πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊική θεραπεία ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη (n = 1.368) οι οποίοι είχαν HIV-1 RNA πλάσματος ≥5.000 αντίγραφα/ml και επιλέχθηκαν για ευαισθησία στον N(t)RTI και για απουσία ειδικών σχετιζόμενων με την αντοχή στον NNRTI μεταλλάξεων. Οι μελέτες είναι ταυτόσημες στο σχεδιασμό με εξαίρεση την αγωγή υποβάθρου (background regimen, BR). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε υδροχλωρική ριλπιβιρίνη 25 mg (n = 686) μία φορά ημερησίως είτε εφαβιρένζη 600 mg (n = 682) μία φορά ημερησίως επιπρόσθετα σε μια BR. Στη μελέτη C209 (n = 690), η BR ήταν emtricitabine/tenofovir disoproxil. Στη μελέτη C215 (n = 678), η BR περιλάμβανε 2 επιλεγμένους από τους ερευνητές N(t)RTIs: emtricitabine/tenofovir disoproxil (60%, n = 406) ή λαμιβουδίνη/ζιδοβουδίνη (30%, n = 204) ή abacavir συν λαμιβουδίνη (10%, n = 68).

Στη συγκεντρωτική ανάλυση για τις C209 και C215 των ασθενών που έλαβαν αγωγή υποβάθρου με emtricitabine/tenofovir disoproxil, τα δημογραφικά και κατά την έναρξη της μελέτης χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών ριλπιβιρίνης και εφαβιρένζης. Ο Πίνακας 4 εμφανίζει τα δημογραφικά και κατά την έναρξη της μελέτης χαρακτηριστικά της νόσου. Το διάμεσο HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 5,0 και 5,0 log10 αντίγραφα/ml και ο διάμεσος αριθμός CD4+ ήταν 247 x 106 κύτταρα/l και 261 x 106 κύτταρα/l για τους τυχαιοποιημένους στο σκέλος ριλπιβιρίνης και εφαβιρένζης ασθενείς, αντίστοιχα.

Πίνακας 4: Δημογραφικά και κατά την έναρξη της μελέτης χαρακτηριστικά των πρωτοθεραπευόμενων με αντιρετροϊική αγωγή ενηλίκων ασθενών με HIV-1 λοίμωξη στις μελέτες C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα για ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ή efavirenz σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil) κατά την εβδομάδα 96

Μια ανάλυση υποομάδων της ιολογικής ανταπόκρισης (<50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml) τόσο στις 48 εβδομάδες όσο και στις 96 εβδομάδες, και ιολογικής αποτυχίας ανά ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης (συγκεντρωτικά δεδομένα από δύο κλινικές μελέτες Φάσης III (C209 και C215), για ασθενείς που έλαβαν την αγωγή υποβάθρου emtricitabine/tenofovir disoproxil) παρουσιάζεται στον Πίνακα 5. Το ποσοστό ανταπόκρισης (επιβεβαιωμένο μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο <50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml) κατά την εβδομάδα 96 ήταν συγκρίσιμο μεταξύ του σκέλους ριλπιβιρίνης και του σκέλους efavirenz. Η επίπτωση της ιολογικής αποτυχίας ήταν υψηλότερη στο σκέλος ριλπιβιρίνης από ό,τι στο σκέλος efavirenz κατά την εβδομάδα 96. Ωστόσο, οι περισσότερες ιολογικές αποτυχίες εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας. Οι διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερες στο σκέλος efavirenz κατά την εβδομάδα 96 από ό,τι στο σκέλος ριλπιβιρίνης.

Πίνακας 5: Ιολογικές εκβάσεις τυχαιοποιημένης θεραπείας των μελετών C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα για ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ή efavirenz σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil) κατά την εβδομάδα 48 (κύρια) και κατά την εβδομάδα 96

Emtricitabine/tenofovir disoproxil + υδροχλωρική ριλπιβιρίνη καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερο στην επίτευξη HIV-1 RNA <50 αντιγράφων/ml σε σύγκριση με emtricitabine/tenofovir disoproxil + efavirenz.

Κατά την εβδομάδα 96 οι μέσες μεταβολές στον αριθμό κυττάρων CD4+ από την έναρξη της μελέτης ήταν +226 x 106 κύτταρα/l και +222 x 106 κύτταρα/l για τα σκέλη θεραπείας ριλπιβιρίνης και efavirenz, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν την αγωγή υποβάθρου emtricitabine/tenofovir disoproxil.

Δεν υπήρξαν νέα μοτίβα διασταυρούμενης αντοχής κατά την εβδομάδα 96 σε σύγκριση με την εβδομάδα 48. Η έκβαση αντοχής για ασθενείς με ιολογική αποτυχία και φαινοτυπική αντοχή, όπως προσδιορίζονται από το πρωτόκολλο, κατά την εβδομάδα 96 παρουσιάζεται στον Πίνακα 6:

Πίνακας 6: Εκβάσεις φαινοτυπικής αντοχής από τις μελέτες C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα για ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ή efavirenz σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil) κατά την εβδομάδα 96 (με βάση την ανάλυση αντοχής)

Σε εκείνους τους ασθενείς που απέτυχαν με τη θεραπεία με Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine και οι οποίοι ανέπτυξαν αντοχή στο Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine, παρατηρήθηκε γενικά διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους εγκεκριμένους NNRTIs (ετραβιρίνη, efavirenz, νεβιραπίνη).

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Μελέτη GS-US-264-0106 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από έναν PI ενισχυμένο με ritonavir σε συνδυασμό με δύο NRTIs σε STR Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς έπρεπε να είναι είτε στην πρώτη είτε στη δεύτερη αντιρετροϊική αγωγή τους χωρίς ιστορικό ιολογικής αποτυχίας, να μην έχουν παρουσία ή ιστορικό αντοχής σε οποιοδήποτε από τα τρία συστατικά του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine και έπρεπε να είναι σταθερά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml) για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από τη διαλογή. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 είτε σε αλλαγή σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine κατά την έναρξη της μελέτης (σκέλος Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine, n = 317) είτε σε παραμονή στην αντιρετροϊική αγωγή έναρξης της μελέτης για 24 εβδομάδες (σκέλος SBR, n = 159) πριν την αλλαγή σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine για επιπλέον 24 εβδομάδες (σκέλος καθυστερημένης αλλαγής, n = 152). Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 42 έτη (εύρος 19-73), 88% ήταν άνδρες, 77% ήταν Λευκοί, 17% ήταν Μαύροι και 17% ήταν Ισπανόφωνοι/Λατίνοι. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4 κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 584 x 106 κύτταρα/l (εύρος 42-1.484). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε μέσω της χρήσης tenofovir disoproxil ή/και lopinavir/ritonavir στην αγωγή έναρξης της μελέτης.

Οι εκβάσεις της θεραπείας μέχρι τις 24 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Εκβάσεις τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη GS-US-264-0106 κατά την εβδομάδα 24α

Η αλλαγή σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine ήταν μη κατώτερη στη διατήρηση HIV-1 RNA <50 αντιγράφων/ml σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι παρέμειναν σε έναν PI ενισχυμένο με ritonavir σε συνδυασμό με δύο NRTIs [διαφορά θεραπείας (95% CI): + 3,8% (−1,6% έως 9,1%)].

Μεταξύ των ασθενών στο σκέλος SBR οι οποίοι διατήρησαν την αγωγή έναρξης της μελέτης για 24 εβδομάδες και στη συνέχεια άλλαξαν σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine, 92% (140/152) των ασθενών είχαν HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml μετά από 24 εβδομάδες Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine, σύμφωνο με τα αποτελέσματα της εβδομάδας 24 για ασθενείς που άλλαξαν σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine κατά την έναρξη της μελέτης.

Κατά την εβδομάδα 48, 89% (283/317) των ασθενών οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για αλλαγή σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine κατά την έναρξη της μελέτης (σκέλος Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine) είχαν HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml, 3% (8/317) θεωρήθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV RNA ≥50 αντίγραφα/ml) και 8% (26/317) δεν είχαν διαθέσιμα δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48. Από τους 26 ασθενείς χωρίς διαθέσιμα δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48, 7 ασθενείς διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας (AE) ή θανάτου, 16 ασθενείς διέκοψαν για άλλη αιτία και 3 ασθενείς δεν είχαν δεδομένα αλλά παρέμεναν στο φάρμακο της μελέτης. Η διάμεση μεταβολή στον αριθμό κυττάρων CD4 κατά την εβδομάδα 48 ήταν +17 x 106 κύτταρα/l, στην ανάλυση των ασθενών που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία.

Υπήρξαν 7/317 ασθενείς (2%) στο σκέλος Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine και 6/152 ασθενείς (4%) στο σκέλος καθυστερημένης αλλαγής οι οποίοι διέκοψαν μόνιμα το φάρμακο της μελέτης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας (TEAE, treatment-emergent adverse event). Κανένας ασθενής δεν διέκοψε από τη μελέτη λόγω TEAE στο σκέλος SBR.

Μελέτη GS-US-264-0111 Η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της αλλαγής από STR εφαβιρένζης/emtricitabine/tenofovir disoproxil σε STR Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν προηγουμένως λάβει μόνο εφαβιρένζη/emtricitabine/tenofovir disoproxil ως την πρώτη αντιρετροϊική αγωγή τους για τουλάχιστον τρεις μήνες και επιθυμούσαν να αλλάξουν αγωγές λόγω δυσανεξίας στο efavirenz. Οι ασθενείς έπρεπε να είναι σταθερά κατεσταλμένοι για τουλάχιστον 8 εβδομάδες πριν από την ένταξη στη μελέτη, να μην έχουν παρουσία ή ιστορικό αντοχής σε οποιοδήποτε από τα τρία συστατικά του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine και να έχουν HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml κατά τη διαλογή. Οι ασθενείς άλλαξαν από εφαβιρένζη/emtricitabine/tenofovir disoproxil σε Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine χωρίς περίοδο έκπλυσης του φαρμάκου. Μεταξύ των 49 ασθενών οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine, 100% των ασθενών παρέμεναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml) κατά την εβδομάδα 12 και κατά την εβδομάδα 24. Κατά την εβδομάδα 48, 94% (46/49) των ασθενών παρέμεναν κατεσταλμένοι και 4% (2/49) θεωρήθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/ml). Ένας ασθενής (2%) δεν είχε διαθέσιμα δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48 και το φάρμακο της μελέτης διακόπηκε λόγω παραβίασης του πρωτοκόλλου (δηλ. αιτία διαφορετική από AE ή θάνατο) και το τελευταίο διαθέσιμο HIV-1 RNA ήταν <50 αντίγραφα/ml.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του HIV-1 (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Κύηση

Η ριλπιβιρίνη (η οποία ελήφθη ως Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine σε 16 από 19 ασθενείς και ως μία άλλη αγωγή υποβάθρου σε 3 από 19 ασθενείς) αξιολογήθηκε στη μελέτη TMC114HIV3015 σε έγκυες γυναίκες κατά τη διάρκεια του 2ου και του 3ου τριμήνου, και μετά τον τοκετό. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η συνολική έκθεση (AUC) στη ριλπιβιρίνη ως μέρος αντιρετροϊικής αγωγής ήταν περίπου 30% χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό (6-12 εβδομάδες). Η ιολογική ανταπόκριση διατηρήθηκε γενικά κατά τη διάρκεια της μελέτης: από τις 12 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, οι 10 ασθενείς ήταν κατεσταλμένες στο τέλος της μελέτης. Στις άλλες 2 ασθενείς παρατηρήθηκε μία αύξηση στο ιικό φορτίο μόνο μετά τον τοκετό, για τουλάχιστον 1 ασθενή λόγω υποψίας μειωμένης συμμόρφωσης. Δεν υπήρξε μεταφορά από μητέρα σε παιδί σε κανένα από τα 10 βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη και για τις οποίες ήταν διαθέσιμη η κατάσταση του HIV. Η ριλπιβιρίνη ήταν καλά ανεκτή κατά τη διάρκεια της κύησης και μετά τον τοκετό. Δεν υπήρξαν νέα ευρήματα ασφάλειας σε σύγκριση με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριλπιβιρίνης σε ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 (βλ. Δοσολογία, Κύηση και γαλουχία και Φαρμακοκινητικές).

Απορρόφηση

Η βιοϊσοδυναμία ενός επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine με ένα σκληρό καψάκιο emtricitabine 200 mg, ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο ριλπιβιρίνης (ως υδροχλωρική) 25 mg και ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο tenofovir disoproxil 245 mg απεδείχθη μετά από χορήγηση μονήρους δόσης σε υγιή άτομα μετά από γεύμα. Μετά την από του στόματος χορήγηση του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine με την τροφή, η emtricitabine απορροφάται ταχέως και εκτεταμένα με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται εντός 2,5 ωρών μετά τη δόση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις tenofovir παρατηρούνται στο πλάσμα εντός 2 ωρών και οι μέγιστες συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται γενικά εντός 4-5 ωρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση του tenofovir disoproxil σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, το tenofovir disoproxil απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται σε tenofovir. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της emtricitabine από τα σκληρά καψάκια 200 mg εκτιμήθηκε ότι είναι 93%. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του tenofovir από τα δισκία tenofovir disoproxil σε ασθενείς σε κατάσταση νηστείας ήταν περίπου 25%. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριλπιβιρίνης είναι άγνωστη. Η χορήγηση του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine σε υγιή ενήλικα άτομα είτε με ένα ελαφρύ γεύμα (390 kcal) είτε με ένα κανονικό γεύμα (540 kcal) οδήγησε σε αυξημένες εκθέσεις στην ριλπιβιρίνη και στο tenofovir σε σχέση με την κατάσταση νηστείας. Η Cmax και η AUC της ριλπιβιρίνης αυξήθηκαν κατά 34% και 9% (ελαφρύ γεύμα) και κατά 26% και 16% (κανονικό γεύμα), αντίστοιχα. Η Cmax και η AUC για το tenofovir αυξήθηκαν κατά 12% και 28% (ελαφρύ γεύμα) και κατά 32% και 38% (κανονικό γεύμα), αντίστοιχα. Οι εκθέσεις στην emtricitabine δεν επηρεάστηκαν από την τροφή. Το Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine πρέπει να χορηγείται μαζί με την τροφή προκειμένου να διασφαλιστεί η βέλτιστη απορρόφηση (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ο όγκος κατανομής των μεμονωμένων συστατικών emtricitabine και tenofovir σε σταθεροποιημένη κατάσταση υπολογίσθηκε περίπου στα 1.400 ml/kg και 800 ml/kg, αντίστοιχα. Μετά την από του στόματος χορήγηση των μεμονωμένων συστατικών emtricitabine και tenofovir disoproxil, το tenofovir κατανέμεται σε όλο το σώμα. Η in vitro σύνδεση της emtricitabine με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν <4% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης άνω του εύρους 0,02-200 μg/ml. Η in vitro σύνδεση της ριλπιβιρίνης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 99,7%, κυρίως με τη λευκωματίνη. Η in vitro σύνδεση του tenofovir με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ή του ορού ήταν <0,7% και 7,2%, αντιστοίχως, σε εύρος συγκεντρώσεων του tenofovir από 0,01 έως 25 μg/ml.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της emtricitabine είναι περιορισμένος. Η βιομετατροπή της emtricitabine περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών και το σχηματισμό των 3’-sulfoxide διαστερεομερών (περίπου το 9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2’-O-γλυκουρονίδιο (περίπου το 4% της δόσης). In vitro πειράματα υποδεικνύουν ότι η υδροχλωρική ριλπιβιρίνη κυρίως υπόκειται σε οξειδωτικό μεταβολισμό που μεσολαβείται από το σύστημα του CYP3A. Σε μελέτες in vitro διαπιστώθηκε ότι ούτε το tenofovir disoproxil ούτε το tenofovir αποτελούν υπόστρωμα των ενζύμων CYP450. Ούτε η emtricitabine ούτε το tenofovir ανέστειλε in vitro το μεταβολισμό φαρμάκων που επιτελείται από όλες τις μείζονες ισομορφές του ανθρώπινου CYP450, οι οποίες συμμετέχουν στη βιομετατροπή των φαρμάκων. Επίσης, η emtricitabine δεν αναστέλλει την ουριδινο-5’-διφωσφογλυκουρονυλική τρανσφεράση, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη γλυκουρονιδίωση.

Αποβολή

Η emtricitabine απεκκρίνεται πρωταρχικά μέσω των νεφρών με πλήρη ανάκτηση της δόσης από τα ούρα (περίπου το 86%) και στα κόπρανα (περίπου το 14%). Το 13% της δόσης της emtricitabine ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή τριών μεταβολιτών. Ο μέσος όρος της συστηματικής κάθαρσης της emtricitabine ήταν 307 ml/min. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση της emtricitabine ήταν περίπου 10 ώρες.

Η ημίσεια ζωή τελικής απέκκρισης της ριλπιβιρίνης είναι περίπου 45 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης [14C-]ριλπιβιρίνης, κατά μέσο όρο 85% και 6,1% της ραδιενέργειας ήταν δυνατό να ανακτηθεί στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, η αμετάβλητη ριλπιβιρίνη αποτελούσε κατά μέσο όρο το 25% της χορηγηθείσας δόσης. Μόνο ιχνοποσότητες αμετάβλητης ριλπιβιρίνης (<1% της δόσης) ανιχνεύθηκαν στα ούρα.

Το tenofovir απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών μέσω διήθησης και ενός ενεργού συστήματος σωληναριακής μεταφοράς (ανθρώπινος οργανικός ανιονικός μεταφορέας 1 [hOAT1]) με περίπου 70−80% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μέσος όρος της φαινόμενης κάθαρσης του tenofovir ήταν περίπου 307 ml/min. Η νεφρική κάθαρση έχει υπολογισθεί περίπου στα 210 ml/min, που είναι πέραν του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Αυτό υποδεικνύει ότι η ενεργός σωληναριακή απέκκριση συνιστά σημαντικό μέρος της απέκκρισης του tenofovir. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση του tenofovir ήταν περίπου 12 έως 18 ώρες.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικιωμένοι Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με HIV λοίμωξη κατέδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν διαφέρει εντός του ηλικιακού εύρους (18 έως 78 έτη) που αξιολογήθηκε, με μόνο 2 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Φύλο Η φαρμακοκινητική της emtricitabine και του tenofovir είναι παρόμοια σε άνδρες και σε γυναίκες ασθενείς. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Εθνικότητα Δεν έχουν εντοπισθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική όσον αφορά την εθνικότητα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Γενικά η φαρμακοκινητική της emtricitabine σε βρέφη, παιδιά και εφήβους (ηλικίας από 4 μηνών έως 18 ετών) είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων. Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης και του tenofovir disoproxil σε παιδιά και σε εφήβους είναι υπό διερεύνηση. Δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς ασθενείς λόγω ανεπαρκών δεδομένων (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες υποστηρίζουν την μία φορά ημερησίως δοσολογία του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 50-80 ml/min). Ωστόσο, τα μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας για τα συστατικά emtricitabine και tenofovir disoproxil του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία το Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα ενδεχόμενα οφέλη από την θεραπεία θεωρείται ότι υπερέχουν των ενδεχόμενων κινδύνων (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Το Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine δεν συνιστάται για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <50 ml/min). Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία απαιτούν αναπροσαρμογή του δοσολογικού μεσοδιαστήματος της emtricitabine και του tenofovir disoproxil, η οποία δεν μπορεί να επιτευχθεί με το δισκίο συνδυασμού (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι προσδιορίστηκαν κυρίως μετά τη χορήγηση μίας δόσης emtricitabine 200 mg ή tenofovir disoproxil 245 mg σε ασθενείς χωρίς HIV λοίμωξη και με διάφορο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας. Ο βαθμός της νεφρικής δυσλειτουργίας προσδιορίστηκε κατά την έναρξη της μελέτης σύμφωνα με την CrCl (φυσιολογική νεφρική λειτουργία όταν CrCl >80 ml/min, ήπια με CrCl = 50-79 ml/min, μέτρια με CrCl = 30-49 ml/min και σοβαρή με CrCl = 10-29 ml/min).

Η μέση έκθεση στην emtricitabine (% CV) αυξήθηκε από 12 (25%) μg-h/ml σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 20 (6%) μg-h/ml, 25 (23%) μg-h/ml και 34 (6%) μg-h/ml, σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα.

Η μέση έκθεση σε tenofovir (% CV) αυξήθηκε από 2.185 (12%) ng-h/ml σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 3.064 (30%) ng-h/ml, 6.009 (42%) ng-h/ml και 15.985 (45%) ng-h/ml, σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) που χρειάζονται αιμοδιύλυση, μεταξύ των συνεδριών η έκθεση στο φάρμακο αυξήθηκε σημαντικά εντός 72 ωρών φτάνοντας τα 53 μg-h/ml (19%) emtricitabine και εντός 48 ωρών φτάνοντας τα 42.857 ng-h/ml (29%) tenofovir.

Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η νεφρική απέκκριση της ριλπιβιρίνης είναι αμελητέα. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ΝΝΤΣ, οι συγκεντρώσεις πλάσματος μπορεί να είναι αυξημένες λόγω μεταβολής της απορρόφησης του φαρμάκου, της κατανομής ή/και του μεταβολισμού δευτερογενείς στη νεφρική δυσλειτουργία. Δεδομένου ότι η ριλπιβιρίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες πλάσματος σε μεγάλο βαθμό, δεν είναι πιθανό ότι θα απομακρυνθεί σημαντικά με αιμοδιύλυση ή περιτοναϊκή κάθαρση (βλ. Υπερδοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν προτείνεται αναπροσαρμογή της δόσης του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine αλλά συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία C). Συνεπώς, το Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η φαρμακοκινητική της emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ποικίλλοντες βαθμούς ηπατικής ανεπάρκειας.

H υδροχλωρική ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται και απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία A) με 8 ταιριαστούς μάρτυρες και 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία B) με 8 ταιριαστούς μάρτυρες, η έκθεση πολλαπλών δόσεων της ριλπιβιρίνης ήταν 47% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 5% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η ριλπιβιρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία C) (βλ. Δοσολογία). Εντούτοις, δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η έκθεση σε φαρμακολογικά ενεργή, αδέσμευτη ριλπιβιρίνη είναι σημαντικά αυξημένη στη μέτρια δυσλειτουργία.

Σε άτομα χωρίς HIV λοίμωξη με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, χορηγήθηκε άπαξ δόση 245 mg tenofovir disoproxil σύμφωνα με την κατάταξη CPT. Η φαρμακοκινητική του tenofovir δεν μεταβλήθηκε σημαντικά σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας ότι στα άτομα αυτά δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Οι μέσες τιμές (% CV) Cmax και AUC0-∞ του tenofovir ήταν 223 (34,8%) ng/ml και 2.050 (50,8%) ng-h/ml αντίστοιχα, σε φυσιολογικά άτομα σε σύγκριση με τις τιμές 289 (46,0%) ng/ml και 2.310 (43,5%) ng-h/ml σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 305 (24,8%) ng/ml και 2.740 (44,0%) ng-h/ml σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή/και ηπατίτιδας C Γενικά, η φαρμακοκινητική της emtricitabine σε ασθενείς με HBV λοίμωξη ήταν παρόμοια με αυτή σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με HIV λοίμωξη.

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση υπέδειξε ότι η συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή/και C δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη.

Αλλαγή από αγωγή με βάση την εφαβιρένζη Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη GS-US-264-0111 (βλ. Φαρμακοδυναμικές) υποδεικνύουν ότι η σύντομη περίοδος χαμηλότερης έκθεσης στη ριλπιβιρίνη δεν επηρεάζει την αντιική αποτελεσματικότητα του Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine. Λόγω της μείωσης στα επίπεδα της εφαβιρένζης στο πλάσμα, η επαγωγική δράση μειώθηκε και οι συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης άρχισαν να κανονικοποιούνται. Κατά τη διάρκεια της χρονικής περιόδου της μείωσης των επιπέδων εφαβιρένζης στο πλάσμα και της αύξησης των επιπέδων ριλπιβιρίνης στο πλάσμα μετά την αλλαγή, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε επίπεδα εφαβιρένζης ή ριλπιβιρίνης κάτω από τα αντίστοιχα επίπεδα IC90 επίπεδα ταυτόχρονα. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης μετά την αλλαγή από μια αγωγή που περιέχει εφαβιρένζη.

Κύηση και διάστημα μετά τον τοκετό Μετά τη λήψη ριλπιβιρίνης 25 mg μία φορά ημερησίως ως μέρος μίας αντιρετροϊικής αγωγής, η συνολική έκθεση στη ριλπιβιρίνη ήταν χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης (παρόμοια για το 2ο και το 3ο τρίμηνο) σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό. Η μείωση στην έκθεση στο αδέσμευτο ελεύθερο κλάσμα της ριλπιβιρίνης (δηλ., το ενεργό) κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό ήταν λιγότερο εκσεσημασμένη σε σχέση με τη συνολική έκθεση της ριλπιβιρίνης. Σε γυναίκες που έλαβαν ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά ημερησίως κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης, οι μέσες ενδο-ατομικές τιμές για τις συνολικές τιμές των Cmax, AUC24h και Cmin της ριλπιβιρίνης ήταν 21%, 29% και 35% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης, οι τιμές των Cmax, AUC24h και Cmin ήταν 20%, 31% και 42% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό.

Απορρόφηση Η βιοϊσοδυναμία ενός επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil And Rilpivirine με ένα σκληρό καψάκιο emtricitabine 200 mg, ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο ριλπιβιρίνης (ως υδροχλωρική) 25 mg και ένα…