TRINOMIA CAPS (F.C.TAB X100 +

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, άλλοι συνδυασμοί. Κωδικός ATC: C10BX06

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει μη αναστρέψιμα τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Αυτή η επίδραση στα αιμοπετάλια οφείλεται στην ακετυλίωση της κυκλοοξυγενάσης. Αυτό αναστέλλει μη αναστρέψιμα τη σύνθεση της θρομβοξάνης Α2 (μία αγγειοσυσταλτική προσταγλανδίνη που προάγει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων) στα αιμοπετάλια. Αυτή η επίδραση είναι μόνιμη και συνήθως διαρκεί για όλη τη διάρκεια ζωής 8 ημερών των αιμοπεταλίων. Παραδόξως, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει επίσης τη σύνθεση της προστακυκλίνης (μία προσταγλανδίνη που αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, αλλά με αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις) στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων. Αυτή η επίδραση είναι προσωρινή. Μόλις το ακετυλοσαλικυλικό οξύ έχει απομακρυνθεί από το αίμα, τα εμπύρηνα ενδοθηλιακά κύτταρα συνθέτουν ξανά προστακυκλίνη. Ως αποτέλεσμα, μία εφάπαξ, χαμηλή ημερήσια δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (<100 mg/ημέρα) οδηγεί σε αναστολή της θρομβοξάνης Α2 στα αιμοπετάλια χωρίς να επηρεάζει σημαντικά τη σύνθεση προστακυκλίνης. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ επίσης ανήκει στην κατηγορία των όξινων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών με αναλγητικές, αντιπυρετικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Ο μηχανισμός για τη δράση τους αποτελείται από τη μη αναστρέψιμη αναστολή των ενζύμων κυκλοοξυγενάσης που εμπλέκονται στη σύνθεση των προσταγλανδινών. Σε υψηλότερες δόσεις, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του ήπιας έως μέτριας έντασης πόνου, της αυξημένης θερμοκρασίας του σώματος, καθώς και για τη θεραπεία οξέων και χρόνιων φλεγμονωδών νόσων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ιβουπροφαίνη μπορεί να αναστείλει την επίδραση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων σε χαμηλότερες δόσεις όταν χορηγείται ταυτόχρονα. Σε μια μελέτη σύγκρισης του αποτελέσματος της χορήγησης μίας εφάπαξ δόσης 400 mg ιβουπροφαίνης 8 ώρες πριν ή 30 λεπτά πριν από τη χορήγηση 81 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος (σε δισκίο άμεσης απελευθέρωσης), παρατηρήθηκε μείωση της επίδρασης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στο σχηματισμό της θρομβοξάνης ή στη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Ωστόσο, τα δεδομένα αυτά είναι περιορισμένα καθώς υπάρχει αβεβαιότητα σχετικά με την προέκταση των δεδομένων αυτών στην κλινική πρακτική. Ως εκ τούτου δεν υπάρχουν σχετικά συμπέρασμα για την τακτική χρήση της ιβουπροφαίνης και επίσης δεν υπάρχουν σχετικές κλινικές επιδράσεις που μπορεί να θεωρηθούν ότι σχετίζονται με την περιστασιακή χρήση της ιβουπροφαίνης.

Ατορβαστατίνη Η ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του περιοριστικού της ταχύτητας ενζύμου υπεύθυνου για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανόμενης της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα ώστε να μεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως μέσω του υποδοχέα με υψηλή συγγένεια προς την LDL (LDL υποδοχέας). Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των λιποπρωτεϊνών στον ορό αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων για την αύξηση της πρόσληψης και του καταβολισμού της LDL. Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. H ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας του LDL υποδοχέα σε συνδυασμό με μία ωφέλιμη μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων της LDL. Η ατορβαστατίνη ελαττώνει αποτελεσματικά την LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έναν πληθυσμό που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα υπολιπιδαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η ατορβαστατίνη σε μία μελέτη δόσης-απόκρισης αποδείχτηκε ότι ελαττώνει τη συγκέντρωση της ολικής-C (30% - 46%), της LDL-C (41% - 61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%) και των τριγλυκεριδίων (14% - 33%) ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις της HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1. Τα αποτελέσματα αυτά είναι το ίδιο σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, σε μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας, και σε μεικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενων των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη. Έχει διαπιστωθεί ότι η ελάττωση των τιμών της ολικής χοληστερόλης, της LDL-C, και της απολιποπρωτεΐνης Β μειώνει τον κίνδυνο των καρδιαγγειακών επεισοδίων και της καρδιαγγειακής θνησιμότητας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρο και μη θανατηφόρο στεφανιαία νόσο (ΣΝ), αξιολογήθηκε στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Οι ασθενείς ήταν υπερτασικοί, ηλικίας 40-79 ετών, χωρίς προηγούμενο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θεραπεία για στηθάγχη, και με επίπεδα ολικής χοληστερόλης (ΤC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον τρεις από τους εξής προκαθορισμένους καρδιαγγειακούς παράγοντες κίνδυνου: ανδρικό φύλο, ηλικία ≥ 55 ετών, κάπνισμα, διαβήτης, ιστορικό στεφανιαίας νόσου σε συγγενή πρώτου βαθμού, TC: HDL > 6, περιφερική αγγειακή νόσο, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, προηγούμενο ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ειδική ηλεκτροκαρδιογραφική ανωμαλία, πρωτεϊνουρία/αλβουμινουρία. Από τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, δεν είχαν όλοι εκτιμηθεί ως υψηλού κίνδυνου για εμφάνιση του πρώτου καρδιαγγειακού συμβάματος. Οι ασθενείς έλαβαν αντιυπερτασική αγωγή (θεραπευτικό σχήμα βασιζόμενο είτε στην αμλοδιπίνη είτε στην ατενολόλη) και είτε ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (n=5.168) ή εικονικό φάρμακο (n=5.137). Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη σχετική και απόλυτη μείωση του κινδύνου ήταν η ακόλουθη:

1 Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,3 ετών. ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος, ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου H ολική θνησιμότητα και η καρδιαγγειακή θνησιμότητα δεν μειώθηκαν σημαντικά, (185 έναντι 212 περιστατικών, p= 0,17 και 74 έναντι 82 περιστατικών, p= 0,51 αντίστοιχα). Στις αναλύσεις υποομάδων ανάλογα με το φύλο (81% άνδρες, 19% γυναίκες), η ευεργετική επίδραση της ατορβαστατίνης φάνηκε για τους άντρες αλλά δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί για τις γυναίκες πιθανώς λόγω της μικρής συχνότητας συμβαμάτων στην υποομάδα των γυναικών. H ολική και η καρδιαγγειακή θνησιμότητα ήταν αριθμητικά υψηλότερες στις γυναίκες ασθενείς (38 έναντι 30 και 17 έναντι 12), αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Υπήρξε σημαντική αλληλεπίδραση με τη θεραπεία ως προς την αρχική αντιυπερτασική αγωγή. Το πρωτεύον τελικό σημείο (θανατηφόρος στεφανιαία νόσος και μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου) μειώθηκε σημαντικά από την ατορβαστατίνη στους ασθενείς που λάμβαναν αμλοδιπίνη (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), αλλά όχι σε αυτούς που λάμβαναν ατενολόλη (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287). Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα καρδιαγγειακή νόσο εκτιμήθηκε επίσης σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Συλλογική Μελέτη της Ατορβαστατίνης στο Διαβήτη (CARDS- Collaborative Atorvastatin Diabetes Study-CARDS), σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, ηλικίας 40 - 75 ετών, χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, και με LDL-χοληστερόλη ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) και τριγλυκερίδια ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 1 από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: υπέρταση, κάπνισμα κατά την περίοδο διεξαγωγής της μελέτης, αμφιβληστροειδοπάθεια, μικρολευκωματινουρία ή μακρολευκωματινουρία. Οι ασθενείς λάμβαναν, είτε ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (n=1.428), είτε εικονικό φάρμακο (n=1.410), για μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,9 ετών. Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη μείωση του απόλυτου και σχετικού κινδύνου είναι η ακόλουθη:

1 Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,9 ετών. ΟΕΜ: Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, CABG= coronary artery bypass graft -Παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίου αγγείου, ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος. ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου, PTCA= percutaneous transluminal coronary angioplasty - Διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων. Δεν υπήρξαν στοιχεία διαφοροποίησης στην επίδραση της θεραπείας ανάλογα με το φύλο, την ηλικία, ή το αρχικό επίπεδο της LDL-χοληστερόλης των ασθενών. Παρατηρήθηκε μια ευνοϊκή τάση σχετικά με το ποσοστό θνησιμότητας (82 θάνατοι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου συγκριτικά με 61 θανάτους στην ομάδα της ατορβαστατίνης, p=0,0592).

Ραμιπρίλη Μηχανισμός δράσης Η ραμιπριλάτη, ο δραστικός μεταβολίτης του προφαρμάκου ραμιπρίλη, αναστέλλει το ένζυμο διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάση Ι (συνώνυμα: μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης, κινινάση ΙΙ). Το ένζυμο αυτό στο πλάσμα και στους ιστούς καταλύει τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι στη δραστική αγγειοσυσταλτική ουσία αγγειοτενσίνη II, καθώς και την αποδόμηση της δραστικής αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης. Ο μειωμένος σχηματισμός της αγγειοτενσίνης ΙΙ και η αναστολή της αποδόμησης της βραδυκινίνης οδηγούν σε αγγειοδιαστολή. Αφού η αγγειοτενσίνη ΙΙ διεγείρει επίσης την απελευθέρωση της αλδοστερόνης, η ραμιπριλάτη προκαλεί μείωση της έκκρισης αλδοστερόνης. Η μέση ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ήταν μικρότερη στους έγχρωμους (Αφρο-Καραϊβική καταγωγή) υπερτασικούς ασθενείς (συνήθως ένας υπερτασικός πληθυσμός με χαμηλά επίπεδα ρενίνης) από ότι σε μη έγχρωμους ασθενείς.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Αντιυπερτασικές ιδιότητες: Η χορήγηση ραμιπρίλης προκαλεί σημαντική μείωση της περιφερικής αρτηριακής αντίστασης. Γενικά, δεν υπάρχουν μεγάλες μεταβολές στη νεφρική ροή πλάσματος και στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η χορήγηση ραμιπρίλης σε ασθενείς με υπέρταση οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση χωρίς αντισταθμιστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Στους περισσότερους ασθενείς η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης μιας μεμονωμένης δόσης εμφανίζεται 1 έως 2 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση. Η μέγιστη δράση μιας μεμονωμένης δόσης συνήθως επιτυγχάνεται 3 έως 6 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση. Η αντιυπερτασική δράση μίας μεμονωμένης δόσης συνήθως διαρκεί για 24 ώρες. Η μέγιστη αντιυπερτασική δράση της συνεχούς θεραπείας με ραμιπρίλη γενικά είναι ορατή μετά από 3 έως 4 εβδομάδες. Έχει αποδειχθεί ότι η αντιυπερτασική δράση διατηρείται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία διάρκειας 2 ετών. Η απότομη διακοπή της ραμιπρίλης δεν προκαλεί ταχεία και απότομη αντανακλαστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Καρδιακή ανεπάρκεια: Εκτός από τη συμβατική θεραπεία με διουρητικά και προαιρετικά με καρδιακές γλυκοσίδες, η ραμιπρίλη έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με νόσο λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ-IV της κλίμακας New-York Heart Association. Το φάρμακο είχε ευεργετικές επιδράσεις στην αιμοδυναμική της καρδιάς (μειωμένες πιέσεις πλήρωσης της αριστερής και δεξιάς κοιλίας, μειωμένη ολική περιφερική αγγειακή αντίσταση, αυξημένη καρδιακή παροχή και βελτιωμένος καρδιακός δείκτης). Ακόμα μείωσε τη νευροενδοκρινική ενεργοποίηση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Καρδιαγγειακή πρόληψη/Νεφροπροστασία: Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πρόληψης (η μελέτη HOPE), πραγματοποιήθηκε με την προσθήκη ραμιπρίλης στην καθιερωμένη θεραπεία σε περισσότερους από 9.200 ασθενείς. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου μετά είτε από αθηροθρομβωτική καρδιαγγειακή νόσο (ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ή περιφερικής αγγειακής νόσου) ή από σακχαρώδη διαβήτη με έναν τουλάχιστον ακόμα παράγοντα κινδύνου (τεκμηριωμένη μικρολευκωματινουρία, υπέρταση, αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, χαμηλά επίπεδα λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης υψηλής πυκνότητας ή κάπνισμα τσιγάρων). Η μελέτη έδειξε ότι η ραμιπρίλη μειώνει στατιστικά σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου, θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, μεμονωμένα και συνδυασμένα (πρωτεύοντα συνδυασμένα συμβάντα).

Πίνακας 4: Μελέτη HOPE: Κύρια αποτελέσματα

Η μελέτη MICRO-HOPE, μια προκαθορισμένη υπομελέτη της HOPE, διερεύνησε το αποτέλεσμα της προσθήκης 10 mg ραμιπρίλης στην τρέχουσα θεραπευτική αγωγή έναντι εικονικού φαρμάκου σε 3.577 ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον ≥ 55 ετών (χωρίς μέγιστο όριο ηλικίας), η πλειοψηφία των οποίων με διαβήτη τύπου 2 (και τουλάχιστον έναν ακόμα καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου), νορμοτασικούς ή υπερτασικούς. Η κύρια ανάλυση έδειξε ότι 117 (6,5%) συμμετέχοντες υπό ραμιπρίλη και 149 (8,4%) υπό εικονικό φάρμακο ανέπτυξαν έκδηλη νεφροπάθεια, η οποία αντιστοιχεί σε ένα RRR 24%, 95% CI [3-40], p= 0,027. Η μελέτη REIN, μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη είχε ως σκοπό να αξιολογήσει τα αποτελέσματα της αγωγής με ραμιπρίλη στο ρυθμό μείωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) σε 352 νορμοτασικούς ή υπερτασικούς ασθενείς (ηλικίας 18-70 ετών) που έπασχαν από ήπια (δηλαδή μέση απέκκριση πρωτεϊνών από τα ούρα > 1 και < 3 g/24 h) ή σοβαρή πρωτεϊνουρία (≥ 3 g/24ωρο) λόγω χρόνιας μη διαβητικής νεφροπάθειας. Και οι δύο υποπληθυσμοί διαστρωματώθηκαν προοπτικά. Η κύρια ανάλυση των ασθενών με την πιο σοβαρή πρωτεϊνουρία (η ομάδα διέκοψε πρόωρα λόγω του οφέλους στην ομάδα της ραμιπρίλης) κατέδειξε ότι ο μέσος ρυθμός μείωσης του GFR ανά μήνα ήταν χαμηλότερος με τη ραμιπρίλη από ότι με το εικονικό φάρμακο, -0,54 (0,66) έναντι -0,88 (1,03) ml/λεπτό/μήνα, p = 0,038. Η εντός της ομάδας διαφορά ήταν επομένως 0,34 [0,03-0,65) ανά μήνα και περίπου 4 ml/λεπτό/έτος. Το 23,1% των ασθενών στην ομάδα της ραμιπρίλης πέτυχαν το σύνθετο δευτερεύον τελικό σημείο του διπλασιασμού της αρχικής συγκέντρωσης κρεατινίνης ορού και/ή την τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ανάγκη αιμοκάθαρσης ή μεταμόσχευσης νεφρού) έναντι 45,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p = 0,02).

Δευτερεύουσα πρόληψη μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου: Η μελέτη AIRE συμπεριέλαβε περισσότερους από 2.000 ασθενείς με παροδικά/επιμένοντα κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας μετά από τεκμηριωμένο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η αγωγή με τη ραμιπρίλη άρχισε 3 έως 10 ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η μελέτη έδειξε ότι μετά από ένα μέσο χρόνο παρακολούθησης 15 μηνών η θνησιμότητα στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ραμιπρίλη ήταν 16,9% και στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 22,6%. Αυτό υποδεικνύει μία απόλυτη μείωση της θνησιμότητας κατά 5,7% και μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 27% [95% CI (11-40%)].

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης (RASS): Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II. Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων τους, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Atorvastatin, Acetylsalicylic Acid And Ramipril σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην πρόληψη της ισχαιμικής καρδιακής νόμης (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μεταβολίζεται στον κύριο ενεργό μεταβολίτη του, το σαλικυλικό οξύ πριν, κατά τη διάρκεια και μετά την απορρόφηση. Οι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς. Εκτός από σαλικυλικό οξύ, οι κύριοι μεταβολίτες του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι το συζευγμένο με γλυκίνη σαλικυλικό οξύ (σαλικυλουρικό οξύ), ο γλυκουρονιδικός αιθέρας και εστέρας του σαλικυλικού οξέος (γλυκουρονιδικός φαινολικός αιθέρας και γλυκουρονιδικός ακυλεστέρας του σαλικυλικού οξέος), καθώς και το γεντισικό οξύ που σχηματίζεται με οξείδωση του σαλικυλικού οξέος, και η συζευγμένη με γλυκίνη ένωσή του. Η απορρόφηση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος μετά την από στόματος χορήγηση είναι ταχεία και πλήρης, ανάλογα με τη φαρμακοτεχνική μορφή. Η υδρόλυση του ακετυλικού υπολείμματος από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ στην πραγματικότητα λαμβάνει χώρα σε κάποιο βαθμό κατά τη διάρκεια της διόδου μέσω του γαστρεντερικού βλεννογόνου. Τα μέγιστα επίπεδα επιτεύχθηκαν στο πλάσμα μετά από 10 - 20 λεπτά (ακετυλοσαλικυλικό οξύ) ή μετά από 0,3 - 2 ώρες, αντίστοιχα (σαλικυλικό συνολικά). Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης, η τροφή δεν έχει καμία επίδραση στη συνολική έκθεση στο φάρμακο αλλά καθυστερεί το χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης (tmax) του ακετυλοσαλικυλικού οξέος κατά 1,1 ώρες και μειώνει την Cmax κατά περίπου 42%. Η κινητική της απέκκρισης του σαλικυλικού οξέος σε μεγάλο βαθμό εξαρτάται από τη δοσολογία, δεδομένου ότι η ικανότητα μεταβολισμού του σαλικυλικού οξέος είναι περιορισμένη (η ημίσεια ζωή της απέκκρισης κυμαίνεται μεταξύ 2 και 30 ωρών). Η ημίσεια ζωή της απέκκρισης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι μόνο μερικά λεπτά. Η ημίσεια ζωή της απέκκρισης του σαλικυλικού οξέος είναι 2 ώρες μετά τη χορήγηση μιας δόσης 0,5 g ακετυλοσαλικυλικού οξέος, 4 ώρες μετά τη χορήγηση 1 g, και αυξάνεται σε 20 ώρες μετά από μια μεμονωμένη δόση 5 g. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε υγιή άτομα εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Έχουν αναφερθεί τιμές που κυμαίνονται από 49% έως περισσότερο από 70% (ακετυλοσαλικυλικό οξύ) και 66% έως 98% (σαλικυλικό οξύ, αντίστοιχα). Το σαλικυλικό οξύ είναι μετρήσιμο στο αμνιακό και στο αρθρικό υγρό μετά τη χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Το σαλικυλικό οξύ διέρχεται μέσω του πλακούντα και μεταφέρεται στο μητρικό γάλα.

Ατορβαστατίνη Απορρόφηση: Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται εντός 1 έως 2 ωρών. Η έκταση απορρόφησης αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99% των πόσιμων διαλυμάτων της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% και η συστημική διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 30%. Η χαμηλή συστημική διαθεσιμότητα αποδίδεται στην συστημική κάθαρση στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σ΄αυτό και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης, η τροφή δεν έχει καμία επίδραση στη συνολική έκθεση στο φάρμακο αλλά καθυστερεί το χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) της ατορβαστατίνης κατά 1,7 ώρες και μειώνει την Cmax κατά περίπου 47%.

Κατανομή: Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη συνδέεται σε ποσοστό ≥98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός: Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται επιπλέον μέσω γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με εκείνη της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής επίδρασης επί της κυκλοφορούσας HMG-CoA αναγωγάσης αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες.

Αποβολή: Η ατορβαστατίνη μετά τον ηπατικό και/ή τον εξωηπατικό μεταβολισμό αποβάλλεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, η ατορβαστατίνη δεν φαίνεται να υπóκειται σε σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Η μέση ημίσεια ζωή αποβολής της ατορβαστατίνης από το πλάσμα στον άνθρωπο είναι περίπου 14 ώρες. H ημίσεια ζωή της ανασταλτικής δράσης για την HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 20 έως 30 ώρες λόγω της συνεισφοράς των δραστικών μεταβολιτών. Η ατορβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της πολυανθεκτικής πρωτεΐνης 1 (MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση μέσω της χολής της ατορβαστατίνης.

Ειδικοί πληθυσμοί: Ηλικιωμένοι: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα απ’ ότι σε άτομα μικρότερης ηλικίας ενώ οι επιδράσεις στα λιπίδια ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρούνται σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών. Παιδιατρικός πληθυσμός: Σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης, διάρκειας 8-εβδομάδων, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 κατά Tanner (N=15) και Σταδίου ≥2 κατά Tanner (N=24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχικά επίπεδα LDL χοληστερόλης ≥4 mmol/L έλαβαν μασώμενα δισκία 5 ή 10 mg ή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 ή 20 mg ατορβαστατίνης μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική κάθαρση της από στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων όταν έγινε αλλομετρική αναγωγή ανά βάρος σώματος. Παρατηρήθηκαν σταθερές μειώσεις στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης και της ολικής χοληστερόλης σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ο-υδροξυατορβαστατίνη. Φύλο: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της σε γυναίκες διαφέρουν από εκείνες των ανδρών (Γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η Cmax και περίπου 10% χαμηλότερη η AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, με αποτέλεσμα να μην υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών στην επίδραση στα λιπίδια. Νεφρική ανεπάρκεια: Η παρουσία νεφρικής νόσου δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις του πλάσματος ή την επίδραση της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στα λιπίδια. Ηπατική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική ηπατική νόσο (Child-Pugh B) οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά (περίπου 16 φορές η Cmax και περίπου 11 φορές η AUC). Πολυμορφισμός SLOC1B1: Ο μεταφορέας OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1 υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) έχει συσχετισθεί με 2,4 φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ότι σε άτομα χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μια γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης είναι επίσης πιθανή σε αυτούς τους ασθενείς. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.

Ραμιπρίλη Απορρόφηση: Μετά την από στόματος χορήγηση η ραμιπρίλη απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σωλήνα: οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπρίλης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 1 ώρα. Όπως μετρήθηκε από την ανάκτηση στα ούρα, ο βαθμός απορρόφησης είναι τουλάχιστον 56% και δεν επηρεάζεται σημαντικά από την παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η βιοδιαθεσιμότητα του δραστικού μεταβολίτη ραμιπριλάτη μετά την από στόματος χορήγηση 2,5 mg και 5 mg ραμιπρίλης είναι 45%. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης, η τροφή μειώνει τη μέση AUC κατά 26% και καθυστερεί το χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης (tmax) της ραμιπρίλης κατά 1,2 ώρες και μειώνει την Cmax κατά περίπου 69%. Η επίδραση της τροφής στην AUC και τη Cmax της ραμιπρίλης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης στο πλάσμα, του μοναδικού δραστικού μεταβολίτη της ραμιπρίλης επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες μετά τη λήψη της ραμιπρίλης. Συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από μεμονωμένη ημερησία δόση με τις συνήθεις δόσεις της ραμιπρίλης επιτυγχάνονται περίπου κατά την τέταρτη ημέρα της αγωγής.

Κατανομή: Η σύνδεση της ραμιπρίλης με τις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 73% και εκείνη της ραμιπριλάτης περίπου 56%.

Μεταβολισμός: Η ραμιπρίλη μεταβολίζεται σχεδόν εξολοκλήρου στη ραμιπριλάτη, και στον εστέρα δικετοπιπεραζίνης, στο δικετοπιπεραζινικό οξύ, και στα γλυκουρονίδια της ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης.

Αποβολή: Η απέκκριση των μεταβολιτών είναι κυρίως νεφρική. Οι συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα μειώνονται με πολυφασικό τρόπο. Λόγω του ισχυρού, κεκορεσμένου δεσμού της με το ΜΕΑ και του αργού διαχωρισμού από το ένζυμο, η ραμιπριλάτη παρουσιάζει μία παρατεταμένη τελική φάση αποβολής σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μετά από πολλαπλές εφάπαξ ημερήσιες δόσεις ραμιπρίλης, η αποτελεσματική ημίσεια ζωή των συγκεντρώσεων ραμιπριλάτης ήταν 13-7 ώρες για δόσεις των 5-10 mg και μεγαλύτερη για τις χαμηλότερες δόσεις των 1,25-2,5 mg. Η διαφορά σχετίζεται με την ικανότητα κορεσμού του ενζύμου στην δέσμευση της ραμιπριλάτης. Μία μεμονωμένη από στόματος δόση ραμιπρίλης επέφερε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ραμιπρίλης και του μεταβολίτη της στο μητρικό γάλα. Ωστόσο το αποτέλεσμα πολλαπλών δόσεων δεν είναι γνωστό.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία): Η απέκκριση της ραμιπριλάτης από τους νεφρούς μειώνεται σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, και η κάθαρση της ραμιπριλάτης από τους νεφρούς συνδέεται αναλογικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα, οι οποίες μειώνονται πιο αργά από ότι σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία): Σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, ο μεταβολισμός της ραμιπρίλης σε ραμιπριλάτη ήταν καθυστερημένος, λόγω μειωμένης δραστηριότητας των ηπατικών εστερασών, και τα επίπεδα ραμιπρίλης στο πλάσμα σε αυτούς τους ασθενείς ήταν αυξημένα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης σε αυτούς τους ασθενείς, ωστόσο, δεν είναι διαφορετικές από εκείνες που εμφανίζονται σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, άλλοι συνδυασμοί. Κωδικός ATC: C10BX06 Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει μη αναστρέψιμα τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Αυτή η επίδραση στα…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, άλλοι συνδυασμοί. Κωδικός ATC: C10BX06 Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει μη αναστρέψιμα τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Αυτή η επίδραση στα…

Φαρμακοκινητικές Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μεταβολίζεται στον κύριο ενεργό μεταβολίτη του, το σαλικυλικό οξύ πριν, κατά τη διάρκεια και μετά την απορρόφηση. Οι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς. Εκτός από…