DELSTRIGO(δελστρηγο)

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιιικά φάρμακα για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: J05AR24

Μηχανισμός δράσης

Doravirine

Το doravirine είναι ένας πυριδινόνος αναστολέας της μη-νουκλεοσιδικής ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1 και αναστέλλει την αναπαραγωγή του ιού HIV-1 μέσω μη-ανταγωνιστικής αναστολής της HIV-1 ανάστροφης μεταγραφάσης (RT). Το doravirine δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, ß, και την μιτοχονδριακή DNA πολυμεράση γ.

Λαμιβουδίνη

Η λαμιβουδίνη είναι ένα νουκλεοσιδικό ανάλογο. Ενδοκυτταρικά, η λαμιβουδίνη φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη του τριφωσφορικού του 5, την τριφωσφορική λαμιβουδίνη (3TC TP). Ο κύριος τρόπος δράσης του 3TC-TP είναι η αναστολή της RT μέσω τερματισμού της αλυσίδας του DNA μετά την ενσωμάτωση του νουκλεοσιδικού αναλόγου.

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

H δισοπροξίλη της τενοφοβίρης είναι ένας άκυκλος νουκλεοζίτης φωσφονικός διεστέρας αναλογικός της μονοφωσφορικής αδενοσίνης. H δισοπροξίλη της τενοφοβίρης απαιτεί αρχική υδρόλυση διεστέρα για μετατροπή της σε τενοφοβίρη και επακόλουθες φωσφορυλιώσεις από κυτταρικά ένζυμα για τον σχηματισμό διφωσφορικής τενοφοβίρης. Η διφωσφορική τενοφοβίρη αναστέλλει τη δραστικότητα της HIV-1 RT με ανταγωνισμό δέσμευσης στο φυσικό υπόστρωμα της τριφωσφορικής δεοξυαδενοσίνης 5´ καθώς και με τερματισμό της αλυσίδας του DNA μετά την ενσωμάτωση στο DNA. H δισοπροξίλη της τενοφοβίρης είναι ένας ασθενής αναστολέας των θηλαστικών DNA πολυμερασών α, β και της μιτοχονδριακής DNA πολυμεράσης γ.

Αντιιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων

Doravirine

Το doravirine παρουσίασε μια τιμη EC50 του 12.0±4.4 nM έναντι εργαστηριακών ιικών στελεχών άγριου τύπου του HIV-1 όταν εξετάσθηκαν με την παρουσία 100% ανθρώπινου ορού χρησιμοποιώντας MT4-GFP κύτταρα δείκτες. Το doravirine εμφάνίσε αντιιϊκή δραστηριότητα έναντι ευρέως φάσματος πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) με τιμές EC50 να κυμαίνονται από 1.2 nM εως 10.0 nM. Η αντιιική δράση του doravirine δεν ήταν ανταγωνιστική όταν συνδυάστηκε με λαμιβουδίνη και δισοπροξίλη της τενοφοβίρης.

Λαμιβουδίνη

Η αντιιική δράση της λαμιβουδίνης έναντι του HIV-1 αξιολογήθηκε σε έναν αριθμό κυτταρικών γραμμών που περιλάμβαναν μονοκύτταρα και μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs) χρησιμοποιώντας πρότυπους προσδιορισμούς ευαισθησίας. Οι τιμές EC50 ήταν στο εύρος από 0.003 έως 15 microM (1 microM = 0,23 μικρογραμμάρια ανά mL). Οι διάμεσες EC50 τιμές της λαμιβουδίνης ήταν 60 nM (εύρος: 20 έως 70 nM), 35 nM (εύρος: 30 έως 40 nM), 30 nM (εύρος: 20 έως 90 nM), 20 nM (εύρος: 3 έως 40 nM), 30 nM (εύρος: 1 έως 60 nM), 30 nM (εύρος: 20 έως 70 nM), 30 nM (εύρος: 3 έως 70 nM) και 30 nM (εύρος: 20 έως 90 nM) κατά των HIV-1 κλάδων AG και της ομάδας Ο (n = 3 εκτός n = 2 για τον κλάδο B), αντίστοιχα. Η ριμπαβιρίνη (50 μM) που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό HCV μείωσε την αντιιική HIV-1 δράση της λαμιβουδίνης κατά 3,5 φορές στα κύτταρα ΜΤ-4.

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Η αντιιική δράση της τενοφοβίρης, έναντι εργαστηριακών και κλινικών απομονωμένων στελεχών του HIV-1, αξιολογήθηκε σε Τ λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, πρωτεύοντα μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος. Οι τιμές EC50για της τενοφοβίρη ήταν στο εύρος από 0,04 σε 8,5 microM. Η τενοφοβίρη παρουσίασε αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια έναντι των HIV-1 κλάδων Α, Β, C, D, Ε, F, G και Ο (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,5 σε 2,2 microM).

Αντοχή

Σε καλλιέργεια Κυττάρων

Doravirine

Στελέχη ανθεκτικά στο doravirine επιλέχθηκαν σε κυτταρική καλλιέργεια ξεκινώντας από άγριο τύπο HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων, καθώς και NNRTI-ανθεκτικό HIV-1. Οι προκληθείσες υποκαταστάσεις αμινοξέων της RT που παρατηρήθηκαν περιελάμβαναν: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L και Y318F. Οι υποκαταστάσεις V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L και Y318F επέφεραν μειώσεις στην ευαισθησία στο doravirine κατά 3,4 έως 70 φορές. Η Y318F σε συνδυασμό με την V106A, V106M, V108I ή F227C επέφερε μεγαλύτερες μειώσεις στην ευαισθησία στο doravirine από ό,τι η Y318F μόνο, η οποία επέφερε μία μείωση στην ευαισθησία στο doravirine κατά 10 φορές. Οι συχνές NNRTI-ανθεκτικές μεταλλάξεις (K103N, Y181C) δεν επιλέχθηκαν στην in vitro μελέτη. V106A (αποδίδοντας μια αλλαγή περιπου στο 19) εμφανίστηκε ως μια αρχική υποκατάσταση στον υπότυπο ιού B, και V106A ή M στον υπότυπο A και C του ιού. Στη συνέχεια προέκυψαν υποκαταστάσεις των F227(L/C/V) ή L234I επιπροσθέτως με τις υποκαταστάσεις V106 (οι διπλές μεταλλάξεις οδήγησαν σε μια αλλαγή > 100).

Λαμιβουδίνη

Οι ανθεκτικές στην λαμιβουδίνη παραλλαγές του HIV-1 επιλέχθηκαν σε κυτταρική καλλιέργεια και σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με λαμιβουδίνη. Η γονοτυπική ανάλυση έδειξε ότι η αντοχή οφειλόταν σε συγκεκριμένη υποκατάσταση αμινοξέων στην HIV-1 RT στο κωδικόνιο 184 αλλάζοντας τη μεθειονίνη σε είτε ισολευκίνη ή σε βαλίνη (Μ184V/Ι).

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Τα απομονωμένα στελέχη HIV-1 που επιλέχθηκαν από την τενοφοβίρη, εξέφρασαν μια υποκατάσταση K65R στην HIV-1 RT και έδειξαν μια μείωση 2-4 φορές στην ευαισθησία στην τενοφοβίρη. Επιπλέον, η υποκατάσταση του K70E στην HIV-1 RT που είχε επιλεγεί από την τενοφοβίρη είχε ως αποτέλεσμα να οδηγήσει σε μια μειωμένη, χαμηλού επιπέδου, ευαισθησία στην αβακαβίρη, την εμτρισιταβίνη, τη λαμιβουδίνη και την τενοφοβίρη.

Σε κλινικές δοκιμές

Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν

Doravirine

Οι κλινικές μελέτες Φάσης 3, DRIVE-FORWARD και DRIVE-AHEAD, περιελάμβαναν ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν (n = 747) όπου οι παρακάτω υποκαταστάσεις NNRTI ήταν μέρος των κριτηρίων αποκλεισμού L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V. Η ακόλουθη de novo αντοχή παρατηρήθηκε στο υποσύνολο ανάλυσης αντοχής (δοκιμαζόμενοι με HIV-1 RNA μεγαλύτερο απο 400 αντίγραφα άνα mL σε ιολογική αποτυχία ή πρώιμη διακοπή απο την μελέτη και έχοντας δεδομένα αντοχής).

Πίνακας 3: Ανάπτυξη αντοχής έως την Εβδομάδα 96 σε πληθυσμό με ιολογική αποτυχία βάση πρωτοκόλλου + σε πληθυσμό με πρώιμη διακοπή της θεραπείας

Η χορήγηση μιας δόσης ενός δισκίου doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης σε υγιή άτομα (N = 24) σε συνθήκες νηστείας παρείχε συγκρίσιμες εκθέσεις δοραβιρίνης, λαμιβουδίνης και τενοφοβίρης με την χορήγηση δισκίων doravirine (100 mg) συν δισκίων λαμιβουδίνης (300 mg) συν δισκίων δισοπροξίλης της τενοφοβίρης (245 mg). Η χορήγηση ενός δισκίου Lamivudine, Tenofovir Disoproxil And Doravirine με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε υγιή άτομα οδήγησε σε 26% αύξηση του doravirine C24, ενώ η AUC και η Cmax δεν επηρεάστηκαν σημαντικά. Η Cmax της λαμιβουδίνης μειώθηκε κατά 19% με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, ενώ η AUC δεν επηρεάστηκε σημαντικά. Η Cmax της τενοφοβίρης μειώθηκε κατά 12% και η AUC αυξήθηκε κατά 27% με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά. Αυτές οι διαφορές στη φαρμακοκινητική δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Doravirine

Η φαρμακοκινητική του doravirine έχει μελετηθεί σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του doravirine είναι παρόμοιες σε υγιή άτομα και σε άτομα με λοίμωξη HIV-1. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε γενικότερα κατά την ημέρα 2 δοσολογίας άπαξ ημερησίως, με αναλογίες συσσώρευσης 1,2 έως 1,4 για τις συγκεντρώσεις AUC0-24, Cmax και C24. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Doravirine σε σταθεροποιημένη κατάσταση έπειτα απο χορήγηση 100 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, παρατίθενται παρακάτω.

GM: Γεωμετρικός μέσος όρος,%CV: Γεωμετρικός συντελεστής διακύμανσης

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Το doravirine έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα που υπολογίστηκε σε περίπου 64% για το δισκίο των 100 mg.

Κατανομή

Με βάση τη χορήγηση μίας ενδοφλέβιας μικρο-δόσης ο όγκος κατανομής του doravirine είναι 60,5 λίτρα. Το doravirine δεσμεύεται περίπου κατά 76% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Με βάση τα in vitro δεδομένα, το doravirine μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A.

Αποβολή

Το doravirine έχει τελικό χρόνο ημίσειας ζωής (t1/2) περίπου 15 ώρες. Το doravirine αποβάλλεται κυρίως μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού μεσολαβούμενου από το CYP3A4. Η χολική απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να συμβάλλει στην αποβολή του doravirine, αλλά αυτή η οδός απομάκρυνσης δεν αναμένεται να είναι σημαντική. Η απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμακευτικού προϊόντος μέσω των ούρων ειναι μικρή.

Λαμιβουδίνη

Μετά τη χορήγηση από του στόματος, η λαμιβουδίνη απορροφάται ταχέως και κατανέμεται εκτεταμένα. Μετά τη χορήγηση από του στόματος πολλαπλών δόσεων λαμιβουδίνης 300 mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες σε 60 υγιή άτομα, η Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης (Cmax,ss) ήταν 2,04 ± 0,54 μικρογραμμάρια ανά mL (μέση τιμή ± SD) και η AUC 24-ωρης σταθεροποιημένης κατάστασης (AUC24,ss) ήταν 8,87 ± 1,83 mcg -ανά ώρα ανά ml. Η δέσμευση με την πρωτεΐνη του πλάσματος είναι χαμηλή. Περίπου το 71% μιας ενδοφλέβιας δόσης λαμιβουδίνης ανακτάται ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν στα ούρα. Ο μεταβολισμός της λαμιβουδίνης είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής. Στον άνθρωπο, ο μόνος γνωστός μεταβολίτης είναι ο μεταβολίτης trans-σουλφοξείδιο (περίπου 5% μιας δόσης από του στόματος μετά από 12 ώρες). Στις περισσότερες μελέτες εφάπαξ δόσης σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη ή σε υγιή άτομα με δειγματοληψία ορού για 24 ώρες μετά τη δοσολόγηση, ο παρατηρούμενος μέσος χρόνος ημίσειας ζωής (t½) κυμάνθηκε από 5 έως 7 ώρες. Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, η συνολική κάθαρση ήταν 398,5 ± 69,1 ml/λεπτό (μέση τιμή ± SD).

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Μετά από χορήγηση από του στόματος μιας δόσης 245 mg δισοπροξίλης της τενοφοβίρης σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 στη κατάσταση νηστείας, η Cmax επιτεύχθηκε σε μία ώρα. Οι τιμές Cmax και AUC ήταν 0,30 ± 0,09 μικρογραμμάρια ανά mL και 2,29 ± 0,69 μg ανά ώρα ανά mL, αντίστοιχα. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τενοφοβίρης από τη δισοπροξίλη της τενοφοβίρης σε άτομα σε κατάσταση νηστείας είναι περίπου 25%. Λιγότερο από 0,7% της τενοφοβίρης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro με εύρος από 0,01 έως 25 μικρογραμμάρια ανά mL. Περίπου το 70-80% της ενδοφλέβιας δόσης τενοφοβίρης ανακτάται ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν στα ούρα εντός 72 ωρών από τη χορήγηση της δόσης. Η τενοφοβίρη αποβάλλεται με συνδυασμό σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληναριακής έκκρισης με νεφρική κάθαρση σε ενήλικες με CrCl μεγαλύτερη από 80 ml ανά λεπτό με 243,5 ± 33,3 ml ανά λεπτό (μέση τιμή ± SD). Μετά από χορήγηση από του στόματος, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της τενοφοβίρης είναι περίπου 12 έως 18 ώρες. Σε in vitro μελέτες διαπιστώθηκε ότι ούτε η δισοπροξίλη της τενοφοβίρης ούτε η δισοπροξίλη αποτελούν υπόστρωμα των ενζύμων CYP450.

Νεφρική δυσλειτουργία

Doravirine

Η νεφρική απέκκριση του doravirine είναι μικρή. Σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με 8 άτομα χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, η έκθεση μονής δόσης του doravirine ήταν 31% υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού που περιελάμβανε άτομα με χαμηλα επιπεδα CrCl μεταξύ 17 και 317 ml/λεπτό, η νεφρική λειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του doravirine. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Το doravirine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία).

Λαμιβουδίνη

Μελέτες με λαμιβουδίνη δείχνουν ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα (AUC) αυξάνονται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία λόγω μειωμένης κάθαρσης. Με βάση τα δεδομένα της λαμιβουδίνης, το Lamivudine, Tenofovir Disoproxil And Doravirine δεν συνιστάται για ασθενείς με CrCl < 50 ml/λεπτό.

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τενοφοβίρης προσδιορίστηκαν μετά τη χορήγηση μίας δόσης δισοπροξίλης της τενοφοβίρης 245 mg σε 40 ασθενείς που δεν είχαν μολυνθεί με HIV και εμφάνιζαν διαφορετικού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια που καθορίσθηκε σύμφωνα με την αρχική τιμή CrCl (φυσιολογική νεφρική λειτουργία όταν CrCl > 80 mL/λεπτό, ήπια με CrCl = 50-79 ml/λεπτό; μέτρια με CrCl = 30-49 ml/λεπτό και σοβαρή με CrCl = 10-29 ml/λεπτό). Σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση έκθεση (% CV) στην τενοφοβίρη αυξήθηκε από 2,185 (12%) ng ανά ώρα/ml σε άτομα με CrCl > 80 mL/λεπτό σε αντίστοιχα 3,064 (30%) ng ανά ώρα/ml, 6,009 (42%) ng ανά ώρα/ml και 15,985 (45%) ng ανά ώρα/ml σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης σε ενήλικα άτομα χωρίς αιμοκάθαρση με CrCl < 10 ml/min και σε άτομα με νεφρική νóσο τελικού σταδίου που διαχειρίζονται με περιτοναϊκές ή άλλες μορφές αιμοκάθαρσης, δεν έχει μελετηθεί.

Ηπατική δυσλειτουργία

Doravirine

Το doravirine μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Δεν υπήρχε καμία κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του doravirine σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμημένη κατά Child Pugh βαθμολογία Β κυρίως λόγω της αυξημένης βαθμολογίας εγκεφαλοπάθειας και ασκίτη) με 8 άτομα χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το doravirine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh βαθμολογία C) (βλ. Δοσολογία).

Λαμιβουδίνη

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της λαμιβουδίνης έχουν προσδιοριστεί σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν μεταβλήθηκαν με μείωση της ηπατικής λειτουργίας. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λαμιβουδίνης δεν έχουν τεκμηριωθεί παρουσία μη αντιρροπούμενης ηπατικής νόσου.

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Η φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης μετά από δόση δισοπροξίλης της τενοφοβίρης των 245 mg, έχει μελετηθεί σε άτομα χωρίς HIV λοίμωξη με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης μεταξύ ατόμων με ηπατική δυσλειτουργία και σε άτομα χωρίς ηπατική δυσλειτουργία.

Παδιατρικός πληθυσμός

Οι μέσες εκθέσεις σε doravirine ήταν παρόμοιες σε 54 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg οι οποίοι έλαβαν doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης στην IMPAACT 2014 (Πρωτόκολλο 027) σε σχέση με ενήλικες μετά τη χορήγηση doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης. Οι εκθέσεις σε λαμιβουδίνη και τενοφοβίρη των παιδιατρικών ασθενών μετά τη χορήγηση doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης ήταν παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων μετά τη χορήγηση λαμιβουδίνης και δισοπροξίλη της τενοφοβίρης (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Φαρμακοκινητικές ιδιότητες του doravirine, της λαμιβουδίνης, και της τενοφοβίρης σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά τη χορήγηση doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg

*Παρουσιάζεται ως γεωμετρικός μέσος όρος (% CV: γεωμετρικός συντελεστής διακύμανσης) † Από την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική (PK) ανάλυση (n=54) ‡ Από την εντατική φαρμακοκινητική (PK) ανάλυση (n=10) Συντομογραφίες: AUC=περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης, Cmax= μέγιστη συγκέντρωση, C24= συγκέντρωση στις 24 ώρες

Ηλικιωμένοι

Αν και συμπεριλήφθηκε ένας περιορισμένος αριθμός ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω (n = 36), δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του doravirine σε άτομα ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών σε σύγκριση με άτομα ηλικίας κάτω των 65 ετών σε μια μελέτη Φάσης 1 ή σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Φύλο

Δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ των ανδρών και των γυναικών για το doravirine, την λαμιβουδίνη και την τενοφοβίρη.

Φυλή

Doravirine

Δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές φυλετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του doravirine με βάση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε υγιείς και με λοίμωξη HIV-1 άτομα.

Λαμιβουδίνη

Δεν υπάρχουν σημαντικές ή κλινικά σχετικές φυλετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης.

Δισοπροξίλη της τενοφοβίρης

Υπήρξαν ανεπαρκή στοιχεία από φυλετικές και εθνικές ομάδες, εκτός της Καυκάσιας ομαδας, για τον επαρκή προσδιορισμό των πιθανών φαρμακοκινητικών διαφορών μεταξύ αυτών των πληθυσμών μετά τη χορήγηση της δισοπροξίλης της τενοφοβίρης.