CRESEMBA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγo τριαζόλης και τετραζόλης, κωδικός ATC: J02AC05.

Μηχανισμός δράσης

Η ισαβουκοναζόλη είναι το δραστικό τμήμα που σχηματίζεται μετά την από του στόματος ή ενδοφλέβια, χορήγηση θειικού ισαβουκοναζόνιου (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η ισαβουκοναζόλη επιδεικνύει μυκητοκτόνο δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση της εργοστερόλης, ένα βασικό συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων, μέσω της αναστολής του εξαρτώμενου από το κυτόχρωμα P450 ένζυμου λανοστερόλη 14α-δεμεθυλάση που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή της λανοστερόλης σε εργοστερόλη. Αυτό οδηγεί σε συσσώρευση των προδρόμων μεθυλιωμένης στερόλης και μείωση της εργοστερόλης εντός της κυτταρικής μεμβράνης, αποδυναμώνοντας έτσι τη δομή και τη λειτουργία της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων.

Μικροβιολογία

Σε ζωικά μοντέλα με διάχυτη και πνευμονική ασπεργίλλωση, ο φαρμακοδυναμικός (PD) δείκτης που θεωρείται σημαντικός ως προς την αποτελεσματικότητα είναι η έκθεση διαιρούμενη με την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) (AUC/MIC). Δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί σαφής συσχέτιση μεταξύ της in vitro MIC και της κλινικής ανταπόκρισης για τα διάφορα είδη (Aspergillus και Mucorales). Οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνταν για την in vitro αναστολή των ειδών Aspergillus και των γενών/ειδών εντός της τάσης των Mucorales ήταν πολύ μεταβλητές. Σε γενικές γραμμές, οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνται για την αναστολή των Mucorales είναι υψηλότερες από αυτές που απαιτούνται για την αναστολή των περισσοτέρων ειδών Aspergillus. Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί για τα παρακάτω είδη Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger και A. terreus (βλ. περισσότερα παρακάτω).

Μηχανισμός(οί) αντίστασης

Η μειωμένη ευαισθησία στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες τριαζόλης έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις στα μυκητιακά γονίδια cyp51A και cyp51B που κωδικοποιούν για την πρωτεΐνη-στόχο λανοστερόλη 14-άλφα-δεμεθυλάση που συμμετέχει στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης. Έχουν αναφερθεί στελέχη μυκήτων με μειωμένη in vitro ευαισθησία στην ισαβουκοναζόλη, ενώ δεν μπορεί να αποκλειστεί η διασταυρούμενη αντοχή με τη βορικοναζόλη και άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες τριαζόλης.

Πίνακας 4 Όρια ευαισθησίας κατά EUCAST

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να οριστούν τα κλινικά όρια ευαισθησίας για άλλα είδη Aspergillus.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αντιμετώπιση της διηθητικής ασπεργίλλωσης

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ισαβουκοναζόλης στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με διηθητική ασπεργίλλωση αξιολογήθηκε σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη -με ενεργό φάρμακο κλινική μελέτη σε 516 ασθενείς με διηθητική μυκητίαση προκαλούμενη από είδη Aspergillus ή άλλους νηματοειδείς μύκητες. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT), 258 ασθενείς έλαβαν ισαβουκοναζόλη και 258 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη. Η ισαβουκοναζόλη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως (δόση ισοδύναμη με 200 mg ισαβουκοναζόλης) κάθε 8 ώρες για τις πρώτες 48 ώρες, και εν συνεχεία μία φορά την ημέρα ενδοφλεβίως ή από του στόματος (δόση ισοδύναμη με 200 mg ισαβουκοναζόλης). Η μέγιστη διάρκεια της θεραπείας βάσει του πρωτοκόλλου ήταν 84 ημέρες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 45 ημέρες. Η συνολική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας (ΕΟΤ) στον πληθυσμό myITT (ασθενείς με αποδεδειγμένη και πιθανή διηθητική ασπεργίλλωση βάσει κυτταρολογικών, ιστολογικών εξετάσεων, καλλιέργειας ή test γαλακτομαννάνης) εκτιμήθηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλοποιημένη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων (Data Review Committee). Ο πληθυσμός myITT περιελάμβανε 123 ασθενείς που έλαβαν ισαβουκοναζόλη και 108 ασθενείς που έλαβαν βορικοναζόλη. Η συνολική ανταπόκριση σε αυτό τον πληθυσμό ήταν n = 43 (35%) για την ισαβουκοναζόλη και n = 42 (38,9%) για τη βορικοναζόλη. Η προσαρμοσμένη (adjusted) διαφορά θεραπείας (βορικοναζόλη-ισαβουκοναζόλη) ήταν 4,0% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: −7,9, 15,9). Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο την Ημέρα 42 σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν 18,7% για την ισαβουκοναζόλη και 22,2% για τη βορικοναζόλη. Η προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας (ισαβουκοναζόλη - βορικοναζόλη) ήταν -2,7% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: −12,9, 7,5).

Αντιμετώπιση της μουκορμύκωσης

Σε μια ανοικτής επισήμανσης, μη-ελεγχόμενη μελέτη, 37 ενήλικοι ασθενείς με αποδεδειγμένη ή πιθανή μουκορμύκωση έλαβαν ισαβουκοναζόλη στο ίδιο δοσολογικό σχήμα, όπως αυτό που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 84 ημέρες για το σύνολο του πληθυσμού των ασθενών με μουκορμύκωση και 102 ημέρες για τους 21 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τη μουκορμύκωση. Για τους ασθενείς με πιθανή ή αποδεδειγμένη μουκορμύκωση, όπως ορίστηκε από την ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων, η θνησιμότητα από κάθε αίτιο κατά την Ημέρα 84 ήταν 43,2% (16/37) για το συνολικό πληθυσμό των ασθενών, 42,9% (9/21) για τους ασθενείς με μουκορμύκωση που λάμβαναν ισαβουκοναζόλη ως βασική θεραπεία και 43,8% (7/16) για τους ασθενείς με μουκορμύκωση που λάμβαναν ισαβουκοναζόλη και είτε ήταν ανθεκτικοί είτε δεν ανέχονταν την προηγούμενη αντιμυκητιασική θεραπεία (κυρίως θεραπείες με βάση -την αμφοτερικίνη Β). Η Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων αξιολόγησε το συνολικό ποσοστό επιτυχίας στο τέλος της θεραπείας ως 11/35 (31,4%), με 5 ασθενείς να θεωρούνται ότι έχουν επιτύχει πλήρη θεραπεία και 6 ασθενείς μερική θεραπεία. Μια σταθερή απόκριση παρατηρήθηκε σε επιπλέον 10/35 ασθενείς (28,6%). Από 9 ασθενείς με μουκορμύκωση από Rhizopus spp., 4 ασθενείς έδειξαν ευνοϊκή ανταπόκριση στην ισαβουκοναζόλη. Σε 5 ασθενείς με μουκορμύκωση από Rhizomucor spp., δεν παρατηρήθηκαν ευνοϊκές αποκρίσεις. Η κλινική εμπειρία σε άλλα είδη είναι πολύ περιορισμένη (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η κλινική ασφάλεια της ισαβουκοναζόλης αξιολογήθηκε σε 77 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ισαβουκοναζόλης ενδοφλέβια ή από του στόματος, συμπεριλαμβανομένων 31 παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν ισαβουκοναζόλη σε κλινική μελέτη για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης ή της μουκορμύκωσης. Η ισαβουκοναζόλη ήταν ασφαλής και καλά ανεκτή στη θεραπεία της διεισδυτικής ασπεργίλλωσης και της μουκορμύκωσης στις προβλεπόμενες διάρκειες θεραπείας.

Το θειικό ισαβουκοναζόνιο είναι ένα υδατοδιαλυτό προφάρμακο που μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση ή από του στόματος με τη μορφή σκληρών καψακίων. Μετά τη χορήγηση, το θειικό ισαβουκοναζόνιο υδρολύεται γρήγορα από εστεράσες του πλάσματος στο δραστικό τμήμα, την ισαβουκοναζόλη. Οι συγκεντρώσεις του προφαρμάκου στο πλάσμα είναι πολύ χαμηλές και ανιχνεύσιμες μόνο για ένα μικρό χρονικό διάστημα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση του Ισαβουκοναζόλη σε υγιή ενήλικα άτομα, το δραστικό τμήμα ισαβουκοναζόλη απορροφάται και φθάνει μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) περίπου 2-3 ώρες μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 5 Φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθερής κατάστασης της ισαβουκοναζόλης μετά την από του στόματος χορήγηση Ισαβουκοναζόλη σε υγιείς ενηλίκους

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 6 παρακάτω, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ισαβουκοναζόλης μετά την από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης Ισαβουκοναζόλη είναι 98%. Με βάση αυτά τα ευρήματα, η ενδοφλέβια και η από του στόματος χορήγηση μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλάξ.

Πίνακας 6 Φαρμακοκινητική σύγκριση για την από του στόματος και την ενδοφλέβια δόση (Μέση) σε ενηλίκους

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση

Η από του στόματος χορήγηση Ισαβουκοναζόλη σε δόση ισοδύναμη με 400 mg ισαβουκοναζόλης μαζί με γεύμα υψηλό σε λιπαρά οδήγησε σε μείωση της συγκέντρωσης ισαβουκοναζόλης Cmax κατά 9% και αύξηση της AUC κατά 9%. Το Ισαβουκοναζόλη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η ισαβουκοναζόλη κατανέμεται ευρέως, με μέσο όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης (Vss) περίπου 450 L. Η ισαβουκοναζόλη δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό (> 99%) από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη.

Βιομετασχηματισμός

In vitro / in vivo μελέτες δείχνουν ότι τα ένζυμα CYP3A4, CYP3A5 και εν συνεχεία η ουριδίνη διφωσφορική γλυκουρονοσυλτρανσφεράση (UGT) συμμετέχουν στο μεταβολισμό της ισαβουκοναζόλης. Μετά από μεμονωμένες δόσεις [κυανο-14C] ισαβουκοναζόνιου και [πυριδινυλομεθυλο-14C] θειικού ισαβουκοναζόνιου στον άνθρωπο, εκτός από το δραστικό τμήμα (ισαβουκοναζόλη) και το ανενεργό προϊόν διάσπασης, εντοπίστηκε ένας αριθμός δευτερευόντων (minor) μεταβολιτών. Εκτός από το δραστικό τμήμα ισαβουκοναζόλης, κανένας μεμονωμένος μεταβολίτης δεν παρατηρήθηκε με AUC> 10% στο σύνολο του ραδιοεπισημασμένου υλικού.

Αποβολή

Μετά από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένου θειικού ισαβουκοναζόνιου σε υγιή άτομα, μια μέση τιμή 46,1% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και 45,5% ανακτήθηκε στα ούρα. Η νεφρική απέκκριση της ανέπαφης ισαβουκοναζόλης ήταν λιγότερο από 1% της χορηγούμενης δόσης. Το αδρανές προϊόν διάσπασης αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού και επακόλουθης νεφρικής απέκκρισης των μεταβολιτών.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Μελέτες σε υγιή άτομα έδειξαν ότι η φαρμακοκινητική της ισαβουκοναζόλης είναι αναλογική έως τα 600 mg ανά ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικοί ασθενείς

Τα παιδιατρικά δοσολογικά σχήματα επιβεβαιώθηκαν με τη χρήση ενός μοντέλου φαρμακοκινητικής του πληθυσμού (popPK) που αναπτύχθηκε με βάση δεδομένα από τρεις κλινικές μελέτες (N = 97). Σε αυτές περιλαμβάνονταν δύο κλινικές μελέτες (N = 73) που διεξήχθησαν σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως < 18 ετών, από τους οποίους 31 έλαβαν ισαβουκοναζόλη για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης ή της μουκορμύκωσης. Οι προβλεπόμενες εκθέσεις στην ισαβουκοναζόλη για παιδιατρικούς ασθενείς σε σταθερή κατάσταση με βάση τις διάφορες ηλικιακές ομάδες, το βάρος, την οδό χορήγησης και τη δόση παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7 Τιμές AUC (h-mg/L) ισαβουκοναζόλης σε σταθερή κατάσταση ανά ηλικιακή ομάδα, βάρος, οδό χορήγησης και δόση

Οι προβλεπόμενες εκθέσεις για τους παιδιατρικούς ασθενείς, ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης και την ηλικιακή ομάδα, ήταν συγκρίσιμες με τις εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση (AUCss) από κλινική μελέτη που διεξήχθη σε ενήλικες ασθενείς με λοιμώξεις που προκλήθηκαν από είδη Aspergillus και άλλους νηματοειδείς μύκητες (μέση AUCss = 101,2 h-mg/L με τυπική απόκλιση (SD) = 55,9, βλ. Πίνακα 7). Οι προβλεπόμενες εκθέσεις βάσει του παιδιατρικού δοσολογικού σχήματος ήταν χαμηλότερες από τις εκθέσεις των ενηλίκων που έλαβαν πολλαπλές ημερήσιες υπερθεραπευτικές δόσεις των 600 mg ισαβουκοναζόλης (Πίνακας 5), όπου υπήρξε μεγαλύτερη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Υπερδοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στη συνολική Cmax και AUC της ισαβουκοναζόλης σε ενήλικα άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Από τους 403 ασθενείς που έλαβαν ισαβουκοναζόλη σε μελέτες Φάσης 3, 79 (20%) ασθενείς είχαν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μικρότερο από 60 mL/min/1,73 m2. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Η ισαβουκοναζόλη δεν είναι εύκολα διυλίσιμη (βλ. Δοσολογία). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από μια εφάπαξ δόση 100 mg ισαβουκοναζόλης που χορηγήθηκε σε 32 ενήλικους ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A) ηπατική ανεπάρκεια και 32 ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β) ηπατική ανεπάρκεια (ενδοφλέβια σε 16 ασθενείς και από του στόματος σε 16 ασθενείς ανά Κατηγορία Child-Pugh), η μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων της συστηματικής έκθεσης (AUC) αυξήθηκε κατά 64% στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορία Α και κατά 84% στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορία Β σε σχέση με 32 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που είχαν αντιστοιχηθεί κατά ηλικία και βάρος. Οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) ήταν 2% χαμηλότερες στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορίας Α και 30% χαμηλότερες στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορίας Β. Η φαρμακοκινητική αξιολόγηση πληθυσμού της ισαβουκοναζόλης σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία έδειξε ότι οι πληθυσμοί με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είχαν 40% και 48% χαμηλότερες τιμές κάθαρσης ισαβουκοναζόλης (CL), αντίστοιχα, από ότι ο υγιής πληθυσμός. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ενήλικους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η ισαβουκοναζόλη δεν έχει μελετηθεί σε ενήλικους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία C). Η χρήση της σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).