Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικό για συστημική χρήση, μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AG05.

Μηχανισμός δράσης

Η ριλπιβιρίνη είναι διαρυλπυριμιδινικός μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1. Η δράση της ριλπιβιρίνης διαμεσολαβείται από μη ανταγωνιστική αναστολή της ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1. Η ριλπιβιρίνη δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, β και γ.

Αντι-ιική δράση in vitro

Η ριλπιβιρίνη παρουσίασε δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών της αγρίου τύπου HIV-1 σε οξεία λοίμωξη T-κυτταρικής σειράς με διάμεση τιμή EC50 HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Παρότι η ριλπιβιρίνη παρουσίασε περιορισμένη in vitro δραστικότητα κατά του HIV-2, με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 2.510 έως 10.830 nM (920 έως 3.970 ng/ml), η θεραπεία της λοίμωξης HIV-2 με ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται απουσία κλινικών δεδομένων.

Η ριλπιβιρίνη παρουσίασε επίσης αντι-ιική δράση έναντι ενός ευρέος πάνελ της ομάδας Μ HIV-1 (υπότυπος Α, Β, C, D, F, G, H) πρωτογενών απομονωμένων στελεχών με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,07 έως 1,01 nM (0,03 έως 0,37 ng/ml) και της ομάδας O πρωτογενών απομονωμένων στελεχών με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 2,88 έως 8,45 nM (1,06 έως 3,10 ng/ml).

Αντοχή

Σε κυτταροκαλλιέργεια

Τα ανθεκτικά στη ριλπιβιρίνη στελέχη επελέγησαν σε κυτταροκαλλιέργεια αρχίζοντας από αγρίου τύπου HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων καθώς και HIV-1 ανθεκτικό στους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Οι συχνότερα παρατηρούμενες συσχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις, που προέκυψαν περιελάμβαναν τις L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C και M230I.

Η αντοχή στη ριλπιβιρίνη προσδιορίστηκε σαν μία σχετική μεταβολή της τιμής EC50 (FC) επί του βιολογικού σημείου περικοπής (BCO) της μελέτης.

Σε ενήλικα άτομα που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν

Για την ανάλυση της αντοχής, χρησιμοποιήθηκε ένας ευρύτερος ορισμός της ιολογικής αποτυχίας σε σχέση με την πρωτογενή ανάλυση αποτελεσματικότητας. Στη συγκεντρωτική ανάλυση αντοχής της εβδομάδας 48 από τις δοκιμές φάσης 3, 62 (επί συνόλου 72) ιολογικές αποτυχίες στο σκέλος της ριλπιβιρίνης παρουσίασαν δεδομένα αντοχής στην έναρξη και κατά την αποτυχία. Στην ανάλυση αυτή, οι συσχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις (RAMs), που σχετίζονται με την αντοχή σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης που αναπτύχθηκαν σε τουλάχιστον 2 ιολογικές αποτυχίες της ριλπιβιρίνης ήταν οι εξής: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y και F227C. Στις δοκιμές, η παρουσία των μεταλλάξεων V90I και V189I κατά την έναρξη, δεν επηρέασε την απόκριση. Η υποκατάσταση E138K ανέκυψε συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριλπιβιρίνη, συχνά σε συνδυασμό με την υποκατάσταση M184I. Στην ανάλυση της εβδομάδας 48, 31 από τις 62 ιολογικές αποτυχίες της ριλπιβιρίνης είχαν ταυτόχρονα RAMs σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και σε νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Οι 17 από αυτές τις 31 είχαν το συνδυασμό των E138K και M184I. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι ίδιες στις αναλύσεις της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 96.

Στη συγκεντρωτική ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή, χαμηλότερα ποσοστά ιολογικής αποτυχίας παρατηρήθηκαν στο δεύτερο διάστημα των 48 εβδομάδων σε σχέση με τις πρώτες 48 εβδομάδες θεραπείας. Από την ανάλυση της εβδομάδας 48 έως την εβδομάδα 96, 24 (3,5%) και 14 (2,1%) επιπρόσθετες ιολογικές αποτυχίες συνέβησαν στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και της εφαβιρένζης, αντίστοιχα. Από αυτές τις ιολογικές αποτυχίες, οι 9 από τις 24 και οι 4 από τις 14 ήταν σε ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο < 100.000 αντίγραφα/ml, αντίστοιχα.

Σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν

Στην ανάλυση της αντοχής της εβδομάδας 240 της Κοόρτης 1 της TMC278-C213, παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή (RAMs) στη ριλπιβιρίνη στο 46,7% (7/15) των συμμετεχόντων με ιολογική αποτυχία και γονοτυπικά δεδομένα μετά την έναρξη της μελέτης. Όλοι οι συμμετέχοντες με RAMs στη ριλπιβιρίνη είχαν επίσης τουλάχιστον 1 εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία RAM σε NRTI στο τελευταίο χρονικό σημείο μετά την έναρξη της μελέτης με γονοτυπικά δεδομένα.

Σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 6 έως κάτω των 12 ετών που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν

Στην τελική ανάλυση αντοχής της Κοόρτης 2 της TMC278-C213, παρατηρήθηκαν RAMs στη ριλπιβιρίνη στο 83,3% (5/6) των συμμετεχόντων με γονοτυπικά δεδομένα μετά την έναρξη της μελέτης. Εξ αυτών, 2/6 συνέβησαν εντός των πρώτων 48 εβδομάδων, και 4 συμμετέχοντες με RAMs στη ριλπιβιρίνη είχαν επίσης τουλάχιστον 1 εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία RAM σε NRTI στο τελευταίο χρονικό σημείο μετά την έναρξη της μελέτης με γονοτυπικά δεδομένα.

Σε ιολογικά κατεσταλμένους παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών

Στη δοκιμή TMC278HTX2002, κανένας συμμετέχων δεν παρουσίασε ιολογική αποτυχία και δεν παρατηρήθηκε εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία αντοχή.

Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα in vitro και in vivo δεδομένα σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, οι ακόλουθες συσχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις, όταν συμβαίνουν κατά την έναρξη, είναι πιθανόν να επηρεάζουν τη δραστηριότητα της ριλπιβιρίνης: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L,Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, και M230L. Αυτές οι συσχετιζόμενες με την αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις, θα πρέπει να κατευθύνουν τη χρήση του Ριλπιβιρίνη μόνο σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν.

Αυτές οι συσχετιζόμενες με την αντοχή μεταλλάξεις προκύπτουν από in vivo δεδομένα, που αφορούν μόνο ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και, επομένως, δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν προκειμένου να προβλεφθεί η δράση της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία σε σχήμα που περιείχε αντιρετροϊκό παράγοντα.

Όπως και με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, η δοκιμή αντοχής θα πρέπει να καθοδηγεί τη χρήση του Ριλπιβιρίνη.

Διασταυρούμενη αντοχή

Ιός κατευθυνόμενα μεταλλαγμένος ως προς τους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης

Σε μια ομάδα 67 ανασυνδυασμένων κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 με μία συσχετιζόμενη με αντοχή μετάλλαξη σε θέσεις ανάστροφης μεταγραφάσης που σχετίζονται με την αντοχή σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, συμπεριλαμβανομένων και των πιο συχνά απαντώμενων Κ103Ν και Y181C, η ριλπιβιρίνη παρουσίασε αντι-ιική δράση έναντι των 64 (96%) από αυτά τα στελέχη. Οι συσχετιζόμενες με την αντοχή μεταλλάξεις ενός αμινοξέος που συνδέονται με την απώλεια ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη ήταν: K101P, Y181I και Y181V. Η υποκατάσταση K103N δεν οδήγησε σε μειωμένη ανταπόκριση στη ριλπιβιρίνη από μόνη της, αλλά ο συνδυασμός K103N και L100I οδήγησε σε 7πλάσια μείωση στην ανταπόκριση στη ριλπιβιρίνη.

Ανασυνδυασμένα κλινικά απομονωμένα στελέχη

Η ριλπιβιρίνη διατήρησε την ευαισθησία της (FC ≤ BCO) έναντι του 62% των 4.786 HIV-1 ανασυνδυασμένων κλινικά απομονωμένων στελεχών που είναι ανθεκτικά στην εφαβιρένζη και/ή τη νεβιραπίνη.

Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1

Στη συγκεντρωτική ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή στις δοκιμές φάσης 3 (ECHO και THRIVE), 42 από τα 86 άτομα με ιολογική αποτυχία με τη ριλπιβιρίνη παρουσίασαν σχετιζόμενη με τη θεραπεία αντοχή στη ριλπιβιρίνη (γονοτυπική ανάλυση). Σε αυτούς τους ασθενείς, η φαινοτυπική διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους εγκεκριμένους NNRTIs σημειώθηκε ως εξής: ετραβιρίνη 32/42, εφαβιρένζη 30/42 και νεβιραπίνη 16/42. Σε ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα/ml, 9 από τους 27 ασθενείς με ιολογική αποτυχία με τη ριλπιβιρίνη παρουσίασαν σχετιζόμενη με τη θεραπεία αντοχή στη ριλπιβιρίνη (γονοτυπική ανάλυση), με την ακόλουθη συχνότητα φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής: ετραβιρίνη 4/9, εφαβιρένζη 3/9, και νεβιραπίνη 1/9.

Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Η επίδραση της ριλπιβιρίνης με τη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα στο διάστημα QTcF αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, με εικονικό φάρμακο και ενεργά (μοξιφλοξασίνη 400 mg μία φορά την ημέρα) ελεγχόμενη διασταυρούμενη μελέτη σε 60 υγιείς ενήλικες, με 13 μετρήσεις κατά τη διάρκεια 24 ωρών σε σταθερή κατάσταση. Το Ριλπιβιρίνη στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα δεν συνδέεται με κλινικά σχετική επίδραση στο QTc.

Όταν μελετήθηκαν υπερθεραπευτικές δόσεις 75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα της ριλπιβιρίνης σε υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες μέσες χρονο-συνδεόμενες διαφορές (95% ανώτερου ορίου εμπιστοσύνης) στο διάστημα QTcF από το εικονικό φάρμακο κατόπιν διόρθωσης αρχικών τιμών ήταν 10,7 (15,3) και 23,3 (28,4) ms, αντίστοιχα. Η χορήγηση της ριλπιβιρίνης 75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα σε σταθερή κατάσταση είχε ως αποτέλεσμα ένα μέσο Cmax περίπου 2,6 φορές και 6,7 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερο από το μέσο Cmax σταθερής κατάστασης που παρατηρήθηκε με τη συνιστώμενη δόση της ριλπιβιρίνης, 25 mg μία φορά την ημέρα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικος πληθυσμός

Ενήλικες συμμετέχοντες που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας της ριλπιβιρίνης βασίζονται σε ανάλυση δεδομένων 96 εβδομάδων από 2 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες, δοκιμές φάσης 3 TMC278-C209 (ECHO) και TMC278-C215 (THRIVE). Οι δοκιμές ήταν πανομοιότυπου σχεδιασμού, με εξαίρεση την αγωγή υποβάθρου (BR). Στην ανάλυση της αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 96, το ποσοστό απόκρισης [επιβεβαιωμένο μη ανιχνευμένο ιικό φορτίο (< 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml)] αξιολογήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR έναντι ασθενών που λάμβαναν εφαβιρένζη 600 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR. Παρόμοια αποτελεσματικότητα της ριλπιβιρίνης παρατηρήθηκε σε κάθε δοκιμή αναδεικνύοντας μη-κατωτερότητα ως προς την εφαβιρένζη.

Συμμετείχαν ασθενείς που δεν είχαν αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι είχαν ≥ 5.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml στο πλάσμα και εξετάστηκαν για ευαισθησία σε νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και για την απουσία συγκεκριμένων συσχετιζόμενων με αντοχή μεταλλάξεων μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης. Στην ECHO, η BR ορίστηκε στους νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν εμτρισιταμπίνη. Στη THRIVE, η BR αποτελείτο από 2 επιλεγμένους από τον ερευνητή νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης: φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν εμτρισιταμπίνη ή ζιδοβουδίνη συν λαμιβουδίνη ή αβακαβίρη συν λαμιβουδίνη. Στην ECHO, η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε εξετάζοντας το ιικό φορτίο. Στη THRIVE, η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε εξετάζοντας το ιικό φορτίο και μέσω BR νουκλεοτιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης.

Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε 690 ασθενείς στην ECHO και 678 ασθενείς στη THRIVE οι οποίοι είχαν συμπληρώσει 96 εβδομάδες θεραπείας ή διέκοψαν νωρίτερα.

Στη συγκεντρωτική ανάλυση για την ECHO και τη THRIVE, τα δημογραφικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ισοκατανεμήθηκαν μεταξύ του σκέλους της ριλπιβιρίνης και του σκέλους της εφαβιρένζης. Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει επιλεγμένα χαρακτηριστικά της νόσας κατά την έναρξη των ασθενών στα σκέλη της ριλπιβιρίνης και της εφαβιρένζης.

Πίνακας 3: Χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη των ενήλικων ατόμων που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 στις δοκιμές ECHO και THRIVE (συγκεντρωτική ανάλυση)

Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις δοκιμές ECHO και THRIVE

BR = αγωγή υποβάθρου

Ο πίνακας 4 παρακάτω παρουσιάζει τα αποτελέσματα της εβδομάδας 48 και την ανάλυση για την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 96 για ασθενείς που έλαβαν ριλπιβιρίνη και ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εφαβιρένζη από συγκεντρωτικά στοιχεία των δοκιμών ECHO και THRIVE. Ο βαθμός ανταπόκρισης (επιβεβαιωμένο μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 96 ήταν συγκρίσιμος στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και στο σκέλος της εφαβιρένζης. Η επίπτωση της ιολογικής αποτυχίας ήταν υψηλότερη στο σκέλος της ριλπιβιρίνης σε σύγκριση με το σκέλος της εφαβιρένζης την εβδομάδα 96, ωστόσο οι περισσότερες ιολογικές αποτυχίες συνέβησαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας. Οι διακοπές της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν περισσότερες στο σκέλος της εφαβιρένζης την εβδομάδα 96 σε σύγκριση με το σκέλος της ριλπιβιρίνης. Οι περισσότερες από αυτές τις διακοπές συνέβησαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας.

Πίνακας 4: Ιολογική έκβαση σε ενήλικα άτομα στις δοκιμές ECHO και THRIVE (συγκεντρωτικά δεδομένα στην ανάλυση της εβδομάδας 48 (κύρια) και της εβδομάδας 96, Χρόνος Πρόθεσης για Θεραπεία-Χρόνος έως την Απώλεια Ιολογικής Απόκρισης)*

BR=αγωγή υποβάθρου, CI= διάστημα εμπιστοσύνης, N = αριθμός ατόμων ανά ομάδα θεραπείας, ND = δεν καθορίστηκε.

• Χρόνος πρόθεσης για θεραπεία (intent-to-treat) έως την απώλεια ιολογικής απόκρισης. § Τα άτομα παρουσίασαν ιολογική απόκριση (δύο συνεχόμενα ιικά φορτία < 50 αντίγραφα/ml) και τη διατήρησαν έως και την εβδομάδα 48/96.

Προβλεπόμενη διαφορά των ποσοτών ανταπόκρισης (95% CI) για την ανάλυση της εβδομάδας 48: 1,6% (-2,2%, 5,3%) και για την ανάλυση της εβδομάδας 96: -0,4% (-4,6%, 3,8%), και οι δύο τιμές-p < 0,0001 (μη-κατωτερότητα σε περιθώριο 12%) από το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων στρωματoποίησης και της μελέτης.

† Ιολογική αποτυχία στη συγκεντρωτική ανάλυση αποτελεσματικότητας: περιλαμβάνονται ασθενείς με υποτροπή (επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο ≥ 50 αντίγραφα/ml μετά την ανταπόκρισή τους στη θεραπεία) ή στους οποίους ποτέ δεν επετεύχθη καταστολή του ιού (δεν υπήρξε επιβεβαίωση για ιικό φορτίο < 50 αντίγραφα/ml, είτε με συνεχή θεραπεία ή η θεραπεία διεκόπη λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας). ¶ π.χ., αδυναμία συνέχειας, μη-συμμόρφωση, απόσυρση συγκατάθεσης.

Την εβδομάδα 96, η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή του αριθμού των κυττάρων CD4+ ήταν +228 x 106 κύτταρα/l στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και +219 x 106 κύτταρα/l στο σκέλος της εφαβιρένζης στη συγκεντρωτική ανάλυση των δοκιμών ECHO και THRIVE [εκτιμώμενη διαφορά στη θεραπεία (95% CI): 11,3 (-6,8, 29,4)].

Από τη συγκεντρωτική ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή, το αποτέλεσμα της αντοχής για τους ασθενείς με καθορισμένη από το πρωτόκολλο ιολογική αποτυχία και με συνδυασμένους γονότυπους (στην έναρξη και κατά την αποτυχία) παρουσιάζεται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Αποτέλεσμα αντοχής ανά σχήμα υποβάθρου NRTI που χρησιμοποιήθηκε (συγκεντρωτικά δεδομένα από τις δοκιμές ECHO και THRIVE) στην ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή

• Ο αριθμός των ασθενών με ιολογική αποτυχία και συνδυασμένους γονότυπους (στην έναρξη και κατά την αποτυχία) ήταν 71, 11 και 4 για τη ριλπιβιρίνη και 30, 10 και 2 για την εφαβιρένζη, για τις θεραπείες με τενοφοβίρη/εμτρισιταμπίνη, ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη, και αβακαβίρη/λαμιβουδίνη, αντίστοιχα.

Η αντοχή ορίστηκε ως η εμφάνιση οποιασδήποτε μετάλλαξης που σχετίζεται με αντοχή κατά την αποτυχία.

Για τους ασθενείς που απέτυχαν στη θεραπεία με ριλπιβιρίνη και που ανέπτυξαν αντοχή στη ριλπιβιρίνη, παρατηρήθηκε γενικά διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους εγκεκριμένους NNRTIs (ετραβιρίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη).

Η μελέτη TMC278-C204 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη μελέτη φάσης 2β σε ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 που αποτελείται από 2 μέρη: ένα αρχικό μέρος μερικώς τυφλής εύρεσης-δόσης [τυφλές δόσεις (ριλπιβιρίνης)] έως τις 96 εβδομάδες, ακολουθούμενο από ένα μακροπρόθεσμο, μέρος ανοικτού σχεδιασμού. Στο μέρος της μελέτης ανοικτού σχεδιασμού, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε μία από τις τρεις δόσεις ριλπιβιρίνης υποβλήθηκαν όλοι σε θεραπεία με ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR, αφού είχε επιλεγεί η δόση για τις μελέτες φάσης 3. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν εφαβιρένζη 600 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR και στα δύο μέρη της μελέτης. Η BR αποτελείται από 2 επιλεγμένους από τον ερευνητή νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης: ζιδοβουδίνη συν λαμιβουδίνη ή φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν εμτρισιταμπίνη.

Στη μελέτη TMC278-C204 συμμετείχαν 368 ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι είχαν ≥ 5.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml στο πλάσμα, οι οποίοι είχαν προγουμένως λάβει για ≤ 2 εβδομάδες θεραπεία με νουκλεοτιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης ή αναστολέα πρωτεάσης, δεν είχαν προηγουμένως κάνει καμία χρήση μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης και εξετάστηκαν για ευαισθησία σε νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και για την απουσία συγκεκριμένων συσχετιζόμενων με αντοχή μεταλλάξεων σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.

Σε 96 εβδομάδες, το ποσοστό των ασθενών με < 50 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml που λάμβαναν ριλπιβιρίνη 25 mg (N = 93) σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εφαβιρένζη (Ν = 89) ήταν 76% και 71%, αντίστοιχα. Η μέση αύξηση από την αρχική τιμή του πλήθους των CD4 + ήταν 146 x 106 κύτταρα/l σε ασθενείς που λάμβαναν ριλπιβιρίνη 25 mg και 160 x 106 κύτταρα/l σε ασθενείς που λάμβαναν εφαβιρένζη.

Από τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην εβδομάδα 96, το 74% των ασθενών που λάμβαναν ριλπιβιρίνη παρέμεινε με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (< 50 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml) κατά την εβδομάδα 240 σε σύγκριση με το 81% των ασθενών που λάμβαναν εφαβιρένζη. Δεν είχαν εντοπιστεί προβλήματα ασφαλείας στις αναλύσεις της εβδομάδας 240.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα της ριλπιβιρίνης 25 mg μία φορά την ημέρα, σε συνδυασμό με μια επιλεγμένη από τον ερευνητή BR που περιέχει δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, αξιολογήθηκε στην Κοόρτη 1 της δοκιμής TMC278-C213, μιας μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού, μελέτης φάσης 2 σε έφηβα άτομα με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν και βάρους τουλάχιστον 32 kg. Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε 36 ασθενείς που είχαν συμπληρώσει τουλάχιστον 48 εβδομάδες θεραπείας ή διέκοψαν νωρίτερα.

Οι 36 συμμετέχοντες είχαν διάμεση ηλικία τα 14,5 έτη (εύρος: 12 έως 17 έτη), και ήταν 55,6% θήλεα, 88,9% Μαύροι και 11,1% Ασιάτες. Η διάμεση τιμή HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν 4,8 log10 αντίγραφα ανά ml, και η διάμεση τιμή του αριθμού των κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη ήταν 414 x 106 κύτταρα/l (εύρος: 25 έως 983 x 106 κύτταρα/l).

Στον Πίνακα 6 συνοψίζονται τα αποτελέσματα των ιολογικών εκβάσεων της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 240 για την Κοόρτη 1 της δοκιμής TMC278-C213. Έξι συμμετέχοντες διέκοψαν εξαιτίας ιολογικής αποτυχίας έως την εβδομάδα 48 και 3 άτομα διέκοψαν μετά την εβδομάδα 48. Ένας συμμετέχων διέκοψε λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητου συμβάντος την εβδομάδα 48 και κανένας επιπλέον συμμετέχων δεν διέκοψε εξαιτίας ανεπιθύμητων συμβάντων κατά την ανάλυση της εβδομάδας 240.

Πίνακας 6: Ιολογική έκβαση σε εφήβους συμμετέχοντες στην Κοόρτη 1 της TMC278-C213 - ανάλυση της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 240, ITT-TLOVR*

N= αριθμός ατόμων ανά ομάδα θεραπείας.

• Χρόνος πρόθεσης για θεραπεία (intent-to-treat) έως την απώλεια της ιολογικής απόκρισης. § Συμμετέχοντες που πέτυχαν ιολογική απόκριση (δύο συνεχόμενα ιικά φορτία < 50 αντίγραφα/ml) και τη διατήρησαν έως την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 240. ± Ιολογική αποτυχία στην ανάλυση της αποτελεσματικότητας: περιλαμβάνονται ασθενείς με υποτροπή (επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο ≥ 50 αντίγραφα/ml μετά την ανταπόκρισή τους στη θεραπεία) ή ασθενείς που ποτέ δεν είχαν ιολογική καταστολή (δεν υπήρξε επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο < 50 αντίγραφα/ml, είτε συνέχισαν είτε διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας).

Παιδιατρικοί συμμετέχοντες ηλικίας από 6 έως κάτω των 12 ετών που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα των προσαρμοσμένων στο βάρος δόσεων ριλπιβιρίνης 12,5, 15 και 25 mg μία φορά την ημέρα, σε συνδυασμό με μια επιλεγμένη από τον ερευνητή BR που περιέχει δύο NRTIs, αξιολογήθηκε στην Κοόρτη 2 της δοκιμής TMC278-C213, μιας μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού δοκιμής φάσης 2 σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 6 έως κάτω των 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 17 kg με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν. Η ανάλυση της εβδομάδας 48 περιελάμβανε 18 συμμετέχοντες. Οι 17 (94,4%) συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας διάρκειας 48 εβδομάδων, ενώ 1 (5,6%) συμμετέχων διέκοψε τη μελέτη πρόωρα λόγω επίτευξης ιολογικού καταληκτικού σημείου. Οι 18 συμμετέχοντες είχαν διάμεση ηλικία τα 9,0 έτη (εύρος: 6 έως 11 έτη) και το διάμεσο βάρος κατά την έναρξη ήταν 25 kg (εύρος: 17 έως 51 kg). Το 88,9% ήταν Μαύροι και το 38,9% ήταν θήλεα. Το διάμεσο ιικό φορτίο στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν 55.400 (εύρος: 567-149.000) αντίγραφα/ml και ο διάμεσος απόλυτος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη ήταν 432,5 × 106 κύτταρα/l (εύρος: 12-2.068 × 106 κύτταρα/l).

Ο αριθμός των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48 ήταν 13/18 (72,2%), ενώ 3/18 (16,7%) συμμετέχοντες είχαν HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48. Δύο συμμετέχοντες είχαν ελλείποντα δεδομένα ιικού φορτίου την εβδομάδα 48 αλλά παρέμειναν στη μελέτη. Το ιικό φορτίο για αυτούς τους 2 συμμετέχοντες ήταν <50 αντίγραφα/ml, μετά την εβδομάδα 48. Η διάμεση αύξηση των κυττάρων CD4+ από την έναρξη ήταν 220 × 106 κύτταρα/l (εύρος: -520 έως 635 x 106 κύτταρα/l) την εβδομάδα 48.

Ιολογικά κατεσταλμένοι παιδιατρικοί συμμετέχοντες ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα των προσαρμοσμένων στο βάρος δόσεων ριλπιβιρίνης 12,5, 15 και 25 mg, σε συνδυασμό με μια επιλεγμένη από τον ερευνητή BR, αξιολογήθηκε στην TMC278HTX2002, μια μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού δοκιμή φάσης 2 σε ιολογικά κατεσταλμένους παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 10 kg με λοίμωξη HIV-1. Όλοι οι συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν τη θεραπεία διάρκειας 48 εβδομάδων.

Οι 26 συμμετέχοντες είχαν διάμεση ηλικία τα 9,9 έτη, το 61,5% ήταν άρρενες, το 50% Μαύροι, το 26,9% Ασιάτες και το 23,1% Λευκοί. Το διάμεσο βάρος κατά την έναρξη ήταν 28,1 kg (εύρος: 16 έως 60 kg). Το ιικό φορτίο του HIV-1 στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν μη ανιχνεύσιμο (<50 αντίγραφα/ml) σε 25 (96,2%) συμμετέχοντες, ενώ 1 (3,8%) συμμετέχων είχε ιικό φορτίο στο πλάσμα κατά την έναρξη ≥50 αντίγραφα/ml (125 αντίγραφα/ml). Ο διάμεσος απόλυτος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 881,5 × 106 κύτταρα/l (εύρος: 458 έως 1.327 × 106 κύτταρα/l).

Και οι 26 συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με ριλπιβιρίνη (σε συνδυασμό με BR) ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (ιικό φορτίο στο πλάσμα <50 αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 48. Η διάμεση μεταβολή του αριθμού κυττάρων CD4+ από την έναρξη ήταν - 27,5 × 106 κύτταρα/l (εύρος: -275 έως 279 x 106 κύτταρα/l) την εβδομάδα 48.

Κύηση Η ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με βασικό θεραπευτικό σχήμα αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη 19 εγκύων γυναικών κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου, καθώς και κατά τη μεταγεννητική περίοδο. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής δείχνουν ότι η συνολική έκθεση (AUC) στη ριλπιβιρίνη ως μέρος ενός αντιρετροϊκού θεραπευτικού σχήματος ήταν περίπου 30% χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με τη μεταγεννητική περίοδο (6-12 εβδομάδες). Σε γενικές γραμμές, η ιολογική ανταπόκριση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης: από τις 12 συμμετέχουσες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, 10 συμμετέχουσες εμφάνισαν ιολογική καταστολή στο τέλος της μελέτης, ενώ στις άλλες 2 συμμετέχουσες παρατηρήθηκε αύξηση του ιικού φορτίου μόνο κατά τη μεταγεννητική περίοδο, και τουλάχιστον στη 1 συμμετέχουσα λόγω πιθανολογούμενης μη βέλτιστης συμμόρφωσης. Δεν παρατηρήθηκε μετάδοση από τη μητέρα στο παιδί σε κανένα από τα 10 βρέφη που γεννήθηκαν από τις μητέρες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη και για τις οποίες ήταν διαθέσιμη η κατάσταση ως προς τον HIV. Η ριλπιβιρίνη ήταν καλά ανεκτή κατά τη διάρκεια της κύησης και κατά τη μεταγεννητική περίοδο. Δεν υπήρξαν νέα ευρήματα για την ασφάλεια σε σύγκριση με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριλπιβιρίνης σε ενήλικες με λοίμωξη από τον HIV-1 (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ριλπιβιρίνης έχουν αξιολογηθεί σε ενήλικα υγιή άτομα και σε ασθενείς ηλικίας ≥6 ετών και βάρους ≥ 16 kg με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν και που ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι. Η έκθεση στη ριλπιβιρίνη ήταν γενικά χαμηλότερη στους ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 απ’ ό,τι σε υγιή άτομα.

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση ριλπιβιρίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται γενικά εντός 4-5 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του Ριλπιβιρίνη είναι άγνωστη.

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση Η έκθεση στη ριλπιβιρίνη ήταν περίπου 40% χαμηλότερη όταν η λήψη του Ριλπιβιρίνη γινόταν σε κατάσταση νηστείας σε σύγκριση με ένα γεύμα κανονικών θερμίδων (533 kcal) ή ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά με πολλές θερμίδες (928 kcal). Όταν η λήψη του Ριλπιβιρίνη γινόταν μόνο μαζί με ένα πλούσιο σε πρωτεΐνες θρεπτικό ρόφημα, οι εκθέσεις ήταν 50% χαμηλότερες απ’ ό,τι όταν λαμβανόταν μαζί με ένα γεύμα. Το Ριλπιβιρίνη πρέπει να λαμβάνεται μαζί με ένα γεύμα ώστε να επιτευχθεί βέλτιστη απορρόφηση. Η λήψη του Ριλπιβιρίνη σε κατάσταση νηστείας ή μόνο μαζί με ένα θρεπτικό ρόφημα μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, γεγονός που θα μπορούσε δυνητικά να μειώσει τη θεραπευτική δράση του Ριλπιβιρίνη (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Η ριλπιβιρίνη δεσμεύεται κατά περίπου 99,7% στις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro, κυρίως στην αλβουμίνη. Η κατανομή της ριλπιβιρίνης σε άλλα σημεία εκτός του πλάσματος (π.χ. εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εκκρίσεις της γεννητικής οδού) δεν έχει αξιολογηθεί σε ανθρώπους.

Βιομετασχηματισμός

In vitro πειράματα υποδεικνύουν ότι η ριλπιβιρίνη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό με τη μεσολάβηση του συστήματος 3Α του κυτοχρώματος P450 (CYP).

Αποβολή

Ο χρόνος ημισείας ζωής τελικής αποβολής της ριλπιβιρίνης είναι περίπου 45 ώρες. Μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση δόσης 14C-ριλπιβιρίνης, κατά μέσο όρο 85% και 6,1% της ραδιενέργειας μπορεί να ανακτηθεί στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, η αμετάβλητη ριλπιβιρίνη αντιπροσώπευε κατά μέσο όρο το 25% της χορηγηθείσας δόσης. Μόνο ίχνη αμετάβλητης ριλπιβιρίνης (< 1% της δόσης) ανιχνεύθηκαν στα ούρα.

Πρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 16 kg με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν ή ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι και έλαβαν το συνιστώμενο βάσει βάρους δοσολογικό σχήμα ριλπιβιρίνης ήταν συγκρίσιμη ή υψηλότερη (δηλ., η AUC ήταν 39% υψηλότερη, βάσει φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης) από αυτή που προέκυψε σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν.

Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών ή βάρους κάτω των 16 kg δεν έχει αξιολογηθεί επίσημα σε ασθενείς.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν διαφέρει στο αξιολογημένο εύρος ηλικίας (18 έως 78 ετών), με μόνο 3 άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Ριλπιβιρίνη σε μεγαλύτερους ασθενείς. Το Ριλπιβιρίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτό τον πληθυσμό (βλ. Δοσολογία).

Φύλο

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετιζόμενες διαφορές στη φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Φυλή

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV υπέδειξε ότι η φυλή δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται και απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α κατά Child-Pugh) με 8 όμοιους μάρτυρες και 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Β κατά Child-Pugh) με 8 όμοιους μάρτυρες, η έκθεση σε ριλπιβιρίνη μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν 47% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και κατά 5% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ότι η έκθεση της φαρμακολογικά δραστικής, αδέσμευτης ριλπιβιρίνης αυξάνεται σημαντικά σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Δεν προτείνεται προσαρμογή της δόσης αλλά συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Ριλπιβιρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία C κατά Child-Pugh). Κατά συνέπεια, το Ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι η ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή C δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η νεφρική απέκκριση της ριλπιβιρίνης είναι αμελητέα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, το Ριλπιβιρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω της δευτερογενούς μεταβολής στην απορρόφηση, την κατανομή και/ή το μεταβολισμό του φαρμάκου λόγω της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, ο συνδυασμός του Ριλπιβιρίνη με ισχυρό αναστολέα του CYP3A θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Καθώς η ριλπιβιρίνη συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο να απομακρυνθεί σημαντικά μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής διύλισης (βλ. Δοσολογία).

Κύηση και μεταγεννητική περίοδος

Η έκθεση στη συνολική ριλπιβιρίνη μετά τη λήψη 25 mg ριλπιβιρίνης μία φορά την ημέρα στο πλαίσιο ενός αντιρετροϊκού θεραπευτικού σχήματος, ήταν χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης (παρόμοια για το 2ο και το 3ο τρίμηνο) σε σύγκριση με τη μεταγεννητική περίοδο (βλ. Πίνακα 7). Η μείωση των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της μη δεσμευμένης (δηλ., της δραστικής) ριλπιβιρίνης κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με τη μεταγεννητική περίοδο ήταν λιγότερο έντονη από ό,τι για τη συνολική ριλπιβιρίνη.

Στις γυναίκες που έλαβαν ριλπιβιρίνη στη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της συνολικής ριλπιβιρίνης για το ίδιο άτομο ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές της μεταγεννητικής περιόδου κατά 21%, 29% και 35%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης, οι τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές της μεταγεννητικής περιόδου κατά 20%, 31% και 42%, αντίστοιχα.

Πίνακας 7: Αποτελέσματα φαρμακοκινητικής της ολικής ριλπιβιρίνης μετά τη χορήγηση 25 mg ριλπιβιρίνης μία φορά την ημέρα στο πλαίσιο ενός αντιρετροϊκού σχήματος κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης, του 3ου τριμήνου της κύησης και της μεταγεννητικής περιόδου