ATRIPLA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστηματική χρήση, αντιικά φάρμακα για τη θεραπεία HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί, κωδικός ATC: J05AR06.

Μηχανισμός δράσης

Το efavirenz είναι ένας NNRTI του HIV-1. Το efavirenz αναστέλλει μη ανταγωνιστικά την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV-1 και δεν αναστέλλει σημαντικά την RT του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 2 (HIV-2) ούτε τις κυτταρικές πολυμεράσες του δεοξυριβονουκλεϊνικού οξέος (DNA) (α, β, γ και δ).

H emtricitabine είναι νουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης.

Το tenofovir disoproxil μετατρέπεται in vivo σε tenofovir, ένα μονοφωσφορικό νουκλεοσιδικό (νουκλεοτιδικό) ανάλογο της μονοφωσφορικής αδενοσίνης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Τόσο η emtricitabine όσο και το tenofovir φωσφορυλιώνονται από κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζουν τριφωσφορική emtricitabine και διφωσφορικό tenofovir, αντίστοιχα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι τόσο η emtricitabine όσο και το tenofovir μπορούν να φωσφορυλιωθούν πλήρως όταν βρίσκονται ταυτόχρονα σε συνδυασμό μέσα στο κύτταρο. Η τριφωσφορική emtricitabine και το διφωσφορικό tenofovir αναστέλλουν ανταγωνιστικά την ανάστροφη μεταγραφάση του HIV-1 με αποτέλεσμα τον τερματισμό της αλύσου του DNA.

Η τριφωσφορική emtricitabine και το διφωσφορικό tenofovir είναι ασθενείς αναστολείς των DNA πολυμερασών των θηλαστικών και δεν υπήρξε ένδειξη για τοξικότητα στα μιτοχόνδρια είτε in vitro είτε in vivo.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση του efavirenz στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μία ανοιχτού σχεδιασμού, θετική και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σταθερής, μονής ακολουθίας 3 περιόδων, 3 θεραπειών διασταυρούμενη μελέτη του QT σε 58 υγιή άτομα που παρουσιάζουν CYP2B6 πολυμορφισμούς. Η μέση Cmax του efavirenz σε άτομα με CYP2B6 *6/*6 γονότυπο μετά από τη χορήγηση 600 mg ημερήσιας δόσης για 14 ημέρες ήταν 2,25 φορές επί τη μέση Cmax που παρατηρήθηκε σε άτομα με CYP2B6 *1/*1 γονότυπο. Παρατηρήθηκε θετική σχέση ανάμεσα στη συγκέντρωση του efavirenz και την παράταση του QTc. Βάσει της σχέσης συγκέντρωσης-QTc, η μέση παράταση του QTc και το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 90% είναι 8,7 ms και 11,3 ms στα άτομα με CYP2B6 *6/*6 γονότυπο μετά από τη χορήγηση 600 mg ημερήσιας δόσης για 14 ημέρες (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αντι-ιική δράση in vitro

Το efavirenz κατέδειξε αντι-ιική δράση κατά των περισσότερων απομονωμένων στελεχών που δεν ανήκουν στον κλάδο B (υποτύποι A, AE, AG, C, D, F, G, J και N) αλλά κατέδειξε μειωμένη αντι-ιική δράση κατά των ιών της ομάδας O. Η emtricitabine κατέδειξε αντι-ιική δράση κατά των HIV-1 κλάδων A, B, C, D, E, F και G. Το tenofovir κατέδειξε αντι-ιική δράση κατά των HIV-1 κλάδων A, B, C, D, E, F, G και O. Τόσο η emtricitabine όσο και το tenofovir κατέδειξαν ειδική για το στέλεχος δράση κατά του HIV-2 και αντι-ιική δράση κατά του HBV.

Σε μελέτες συνδυασμού για την αξιολόγηση της in vitro αντι-ιικής δράσης με το συνδυασμό efavirenz και emtricitabine, efavirenz και tenofovir και emtricitabine και tenofovir, παρατηρήθηκαν επιπροσθέτως συνεργικά αντι-ιικά αποτελέσματα.

Αντοχή

Η αντοχή στο efavirenz μπορεί να επιλεγεί in vitro και είχε ως αποτέλεσμα μεμονωμένες ή πολλαπλές υποκαταστάσεις αμινοξέων στην HIV-1 RT, συμπεριλαμβανομένων των L100I, V108I, V179D και Y181C. Η Κ103Ν ήταν η πιο συχνά παρατηρούμενη υποκατάσταση RT σε ιικά απομονωμένα στελέχη από ασθενείς στους οποίους σημειώθηκε μία απότοπη αύξηση στο ιικό φορτίο κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με efavirenz. Παρατηρήθηκαν επίσης υποκαταστάσεις στις θέσεις 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ή 225 της RT αλλά με μικρότερη συχνότητα και συχνά μόνο σε συνδυασμό με την Κ103Ν. Η διασταυρούμενη αντοχή στο efavirenz, στο nevirapine και στο delavirdine in vitro έδειξε ότι η Κ103Ν υποκατάσταση προσδίδει απώλεια ευαισθησίας και στους τρεις NNRTI.

Η πιθανότητα για διασταυρούμενη αντοχή ανάμεσα στο efavirenz και στα NRTIs είναι χαμηλή λόγω των διαφορετικών θέσεων δέσμευσης στο στόχο και του διαφορετικού μηχανισμού δράσης. H πιθανότητα διασταυρούμενης αντοχής ανάμεσα στο efavirenz και στα PIs είναι χαμηλή λόγω των διαφορετικών ενζύμων στόχων που εμπλέκονται.

Παρατηρήθηκε αντοχή στην emtricitabine ή στο tenofovir disoproxil in vitro και σε ορισμένους ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV-1, λόγω της ανάπτυξης μιας υποκατάστασης M184V ή M184I στην RT με την emtricitabine ή μιας υποκατάστασης K65R στην RT με το tenofovir disoproxil. Ιοί ανθεκτικοί στην emtricitabine που έφεραν τη μετάλλαξη M184V/I εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, το tenofovir disoproxil και τη ζιδοβουδίνη. Η μετάλλαξη K65R μπορεί να επιλεγεί και με το abacavir ή τη διδανοσίνη και προκαλεί μειωμένη ευαισθησία στις ουσίες αυτές, ως και στη λαμιβουδίνη, την emtricitabine και στο tenofovir disoproxil. Το tenofovir disoproxil πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με στελέχη του HIV-1 που περιλαμβάνουν την K65R μετάλλαξη. Τόσο η μετάλλαξη K65R όσο και η M184V/I παραμένουν πλήρως ευαίσθητες στο efavirenz. Επιπλέον, μια K70E υποκατάσταση στην RT του HIV-1 έχει επιλεγεί από το tenofovir disoproxil και προκαλεί μειωμένη ευαισθησία χαμηλού επιπέδου στο abacavir, στην emtricitabine, στη λαμιβουδίνη και στο tenofovir disoproxil.

Οι ασθενείς με HIV-1 που εμφανίζουν τρεις ή περισσότερες μεταλλάξεις που συσχετίζονται με ανάλογα θυμιδίνης (TAM) και περιλαμβάνουν είτε υποκατάσταση M41L είτε L210W στην RT, επέδειξαν μειωμένη ευαισθησία στην αγωγή με tenofovir disoproxil.

In vivo αντοχή (πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊκή αγωγή ασθενείς)

Σε μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη διάρκειας 144 εβδομάδων (GS-01-934) σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊκή αγωγή ασθενείς, στην οποία το efavirenz, η emtricitabine και το tenofovir disoproxil χρησιμοποιήθηκαν ως μεμονωμένα σκευάσματα (ή ως efavirenz και σταθερός συνδυασμός emtricitabine και tenofovir disoproxil από την 96η μέχρι την 144η εβδομάδα) διενεργήθηκε γονοτυπική ανάλυση σε απομονωμένα στελέχη HIV-1 πλάσματος από όλους τους ασθενείς με επιβεβαιωμένα επίπεδα HIV RNA >400 αντίγραφα/ml κατά την 144η εβδομάδα ή πρώιμη οριστική διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο για την Κλινική εμπειρία). Μέχρι την 144η εβδομάδα:

• Η μετάλλαξη M184V/I παρατηρήθηκε σε 2/19 (10,5%) απομονωμένα στελέχη από ασθενείς που αναλύθηκαν στην ομάδα θεραπείας με efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil και σε 10/29 (34,5%) απομονωμένα στελέχη από ασθενείς που αναλύθηκαν στην ομάδα η οποία έλαβε efavirenz + λαμιβουδίνη/ζιδοβουδίνη (τιμή p <0,05, Fisher’s Exact Test, το οποίο συγκρίνει την ομάδα emtricitabine+tenofovir disoproxil με την ομάδα λαμιβουδίνης/ζιδοβουδίνης μεταξύ όλων των ασθενών).
• Κανένας ιός που αναλύθηκε δεν περιείχε τη μετάλλαξη K65R ή K70E.
• Αναπτύχθηκε γονοτυπική αντοχή του ιού στο efavirenz, κατά κύριο λόγο η μετάλλαξη Κ103Ν, στους 13/19 (68%) ασθενείς στην ομάδα efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil και στους 21/29 (72%) ασθενείς στην ομάδα efavirenz + λαμιβουδίνη/ζιδοβουδίνη. Μία περίληψη της ανάπτυξης μεταλλάξεων που σχετίζονται με την αντοχή παρουσιάζεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Ανάπτυξη αντοχής στη μελέτη GS-01-934 μέχρι την 144η εβδομάδα

Οι μεμονωμένες φαρμακοτεχνικές μορφές των efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil χρησιμοποιήθηκαν για τον καθορισμό των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων των efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil, χορηγούμενα μεμονωμένα, σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Η βιοϊσοδυναμία ενός επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil με ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο efavirenz 600 mg συν ένα σκληρό καψάκιο emtricitabine 200 mg συν ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο tenofovir disoproxil 245 mg (που ισοδυναμεί με 300 mg tenofovir disoproxil), συγχορηγούμενα, απεδείχθη μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης σε νηστικά υγιή άτομα στη μελέτη GS-US-177-0105 (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6: Σύνοψη των φαρμακοκινητικών δεδομένων από τη μελέτη GS-US-177-0105

Δοκιμασία: συνδυασμένο δισκίο εφάπαξ σταθερής δόσης λαμβανόμενο υπό συνθήκες νηστείας. Αναφορά: εφάπαξ δόση δισκίου 600 mg efavirenz, καψακίου 200 mg emtricitabine και δισκίου 300 mg tenofovir disoproxil, λαμβανόμενα υπό συνθήκες νηστείας.

Οι τιμές για Δοκιμασία και Αναφορά είναι μέσες τιμές (% συντελεστής μεταβολής). GMR=geometric least-squares mean ratio (γεωμετρικός μέσος λόγος ελαχίστων τετραγώνων), CI=confidence interval (διάστημα εμπιστοσύνης)

Απορρόφηση

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του efavirenz στο πλάσμα επιτεύχθηκαν εντός 5 ωρών και οι συγκεντρώσεις στην κατάσταση ισορροπίας επετεύχθησαν σε 6 έως 7 ημέρες. Σε 35 ασθενείς που λάμβαναν 600 mg efavirenz μία φορά ημερησίως, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στην κατάσταση ισορροπίας ήταν 12,9 ± 3,7 µM (29%) [μέση τιμή ± τυπική απόκλιση (S.D.) (συντελεστής μεταβολής (%CV))], η ελάχιστη συγκέντρωση Cmin στην κατάσταση ισορροπίας ήταν 5,6 ± 3,2 µM (57%) και η AUC ήταν 184 ± 73 µM-h (40%).

Η emtricitabine απορροφάται ταχέως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται εντός 1 έως 2 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης. Μετά την από στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων emtricitabine σε 20 ασθενείς με λοίμωξη HIV, η Cmax στην κατάσταση ισορροπίας ήταν 1,8 ± 0,7 μg/ml (μέση τιμή ± S.D.) (39% CV), η Cmin στην κατάσταση ισορροπίας ήταν 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) και η AUC ήταν 10,0 ± 3,1 μg-h/ml (31%) σε ένα διάστημα 24 ωρών μεταξύ των δόσεων.

Μετά την από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 245 mg tenofovir disoproxil σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 στην κατάσταση νηστείας, οι μέγιστες συγκεντρώσεις tenofovir επετεύχθησαν εντός μίας ώρας και οι τιμές Cmax και AUC (μέση τιμή ± S.D.) (% CV) ήταν 296 ± 90 ng/ml (30%) και 2.287 ± 685 ng-h/ml (30%), αντίστοιχα. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά την από στόματος χορήγηση του tenofovir από το tenofovir disoproxil σε ασθενείς σε νηστεία ήταν περίπου 25%.

Επίδραση της τροφής

Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν έχει αξιολογηθεί παρουσία τροφής.

Η χορήγηση καψακίων efavirenz με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησε τη μέση AUC και την Cmax του efavirenz κατά 28% και 79%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας, η δοσολογία του tenofovir disoproxil και της emtricitabine σε συνδυασμό με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά ή με ελαφρύ γεύμα αύξησε τη μέση AUC του tenofovir κατά 43,6% και 40,5%, και την Cmax κατά 16% και 13,5%, αντίστοιχα, χωρίς να επηρεάζει την έκθεση στην emtricitabine.

Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil συνιστάται για χορήγηση με άδειο στομάχι, δεδομένου ότι η τροφή μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο efavirenz και μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Αναμένεται ότι η έκθεση στο tenofovir (AUC) θα είναι κατά 30% περίπου χαμηλότερη μετά τη χορήγηση του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil με άδειο στομάχι σε σύγκριση με το μεμονωμένο συστατικό tenofovir disoproxil όταν λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Κατανομή

Το efavirenz δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, κυρίως στη λευκωματίνη.

Η in vitro δέσμευση της emtricitabine στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι <4% και ανεξάρτητη των συγκεντρώσεων στο εύρος από 0,02 έως 200 µg/ml. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της emtricitabine υπολογίσθηκε περίπου στα 1,4 l/kg. Μετά την από στόματος χορήγηση, η emtricitabine κατανέμεται ευρέως σε όλο το σώμα. Ο μέσος λόγος συγκέντρωσης πλάσματος προς αίμα ήταν περίπου 1,0 και ο μέσος λόγος συγκέντρωσης σπέρματος προς πλάσμα ήταν περίπου 4,0.

Η in vitro δέσμευση του tenofovir στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ή του ορού είναι <0,7% και 7,2%, αντιστοίχως, σε εύρος συγκεντρώσεων του tenofovir από 0,01 έως 25 µg/ml. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής του tenofovir υπολογίσθηκε περίπου στα 800 ml/kg. Μετά την από στόματος χορήγηση, το tenofovir κατανέμεται ευρέως σε όλο το σώμα.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες στον άνθρωπο και μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, έχουν δείξει ότι το efavirenz μεταβολίζεται κυρίως από το σύστημα του CYP σε υδροξυλιωμένους μεταβολίτες με συνακόλουθη γλυκουρονιδίωση αυτών των υδροξυλιωμένων μεταβολιτών. Αυτοί οι μεταβολίτες είναι ουσιαστικά ανενεργοί έναντι του HIV-1. Οι in vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι τα CYP3A4 και CYP2B6 είναι τα κύρια ισοένζυμα που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό του efavirenz και ότι αυτό αναστέλλει τα ισοένζυμα του CYP 2C9, 2C19 και 3A4. Σε in vitro μελέτες, το efavirenz δεν ανέστειλε το CYP2E1 και ανέστειλε το CYP2D6 και το CYP1A2 μόνο σε συγκεντρώσεις πολύ μεγαλύτερες από αυτές που επιτυγχάνονται κλινικά.

Η έκθεση στο efavirenz πλάσματος μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με ομοζυγωτική γενετική παραλλαγή G516T του ισοενζύμου CYP2B6. Η κλινική σημασία μιας τέτοιας συσχέτισης είναι άγνωστη. Εν τούτοις, το ενδεχόμενο για αυξημένη συχνότητα και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το efavirenz δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Το efavirenz έχει δειχθεί ότι επάγει τα CYP3A4 και CYP2B6, με αποτέλεσμα την επαγωγή του ίδιου του μεταβολισμού του, το οποίο μπορεί να είναι κλινικά σημαντικό σε ορισμένους ασθενείς. Σε εθελοντές που δεν είχαν λοίμωξη από HIV, πολλαπλές δόσεις των 200 έως 400 mg την ημέρα για 10 ημέρες είχαν ως αποτέλεσμα μικρότερη από την προβλεπόμενη έκταση της συσσώρευσης (22 έως 42% χαμηλότερη) και μικρότερη τελική ημίσεια ζωή 40 έως 55 ώρες (ημίσεια ζωή μιας εφάπαξ δόσης 52 έως 76 ώρες). Το efavirenz έχει επίσης καταδειχθεί ότι επάγει το UGT1A1. Η έκθεση στο raltegravir (ένα υπόστρωμα του UGT1A1) είναι μειωμένη παρουσία του efavirenz (βλ. Αλληλεπιδράσεις, Πίνακα 1). Αν και τα δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι το efavirenz αναστέλλει τα CYP2C9 και CYP2C19, υπάρχουν αντικρουόμενες αναφορές τόσο αυξημένων όσο και μειωμένων εκθέσεων στα υποστρώματα αυτών των ενζύμων όταν συγχορηγούνται με το efavirenz in vivo. Η καθαρή επίδραση της συγχορήγησης δεν είναι σαφής.

Ο μεταβολισμός της emtricitabine είναι περιορισμένος. Ο βιομετασχηματισμός της emtricitabine περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών και τον σχηματισμό των 3’-σουλφοξείδιο διαστερεομερών (περίπου το 9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2’-O-γλυκουρονίδιο (περίπου το 4% της δόσης). Σε μελέτες in vitro διαπιστώθηκε ότι ούτε το tenofovir disoproxil, ούτε το tenofovir αποτελούν υποστρώματα των ενζύμων CYP. Ούτε η emtricitabine ούτε το tenofovir ανέστειλαν in vitro το μεταβολισμό φαρμακευτικών προϊόντων που επιτελείται από όλες τις μείζονες ισομορφές του ανθρώπινου CYP, οι οποίες συμμετέχουν στο βιομετασχηματισμό των φαρμακευτικών προϊόντων. Επίσης, η emtricitabine δεν αναστέλλει την ουριδινο-5’-διφωσφογλυκουρονυλική τρανσφεράση, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη γλυκουρονιδίωση.

Αποβολή

Το efavirenz έχει σχετικά μεγάλη τελική ημίσεια ζωή τουλάχιστον 52 ώρες μετά από εφάπαξ δόσεις (βλ. επίσης δεδομένα από τη μελέτη βιοϊσοδυναμίας που περιγράφεται παραπάνω) και 40 έως 55 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις. Περίπου 14 έως 34% μιας ραδιοεπισημασμένης δόσης του efavirenz ανακτήθηκε στα ούρα και λιγότερο από 1% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα ως αμετάβλητο efavirenz.

Μετά την από στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της emtricitabine ήταν περίπου 10 ώρες. Η emtricitabine απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών με πλήρη ανάκτηση της δόσης στα ούρα (περίπου το 86%) και στα κόπρανα (περίπου το 14%). Το 13% της δόσης της emtricitabine ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή τριών μεταβολιτών. Ο μέσος όρος της συστηματικής κάθαρσης της emtricitabine ήταν 307 ml/min.

Μετά την από στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή του tenofovir ήταν περίπου 12 έως 18 ώρες. Το tenofovir απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών μέσω διήθησης και ενός ενεργού συστήματος σωληναριακής μεταφοράς με περίπου 70 έως 80% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μέσος όρος της φαινόμενης κάθαρσης του tenofovir ήταν περίπου 307 ml/min. Η νεφρική κάθαρση έχει υπολογισθεί περίπου στα 210 ml/min, που είναι πέραν του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Αυτό υποδεικνύει ότι η ενεργός σωληναριακή απέκκριση συνιστά σημαντικό μέρος της αποβολής του tenofovir.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με efavirenz, emtricitabine ή tenofovir σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας πάνω από 65 ετών).

Φύλο

Η φαρμακοκινητική της emtricitabine και του tenofovir είναι παρόμοια σε άνδρες και σε γυναίκες ασθενείς. Περιορισμένα δεδομένα αναφέρουν ότι οι γυναίκες μπορεί να έχουν υψηλότερη έκθεση στο efavirenz αλλά δεν εμφανίζονται να είναι λιγότερο ανεκτικές στο efavirenz.

Εθνικότητα

Περιορισμένα δεδομένα αναφέρουν ότι οι Ασιάτες ασθενείς και ασθενείς από Νήσους του Ειρηνικού μπορεί να έχουν υψηλότερη έκθεση στο efavirenz αλλά δεν εμφανίζονται να είναι λιγότερο ανεκτικοί στο efavirenz.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil σε βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του efavirenz, της emtricitabine και του tenofovir disoproxil μετά από συγχορήγηση των μεμονωμένων φαρμακοτεχνικών μορφών ή ως efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και με νεφρική δυσλειτουργία.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι προσδιορίστηκαν μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων μεμονωμένων σκευασμάτων emtricitabine 200 mg ή tenofovir disoproxil 245 mg σε ασθενείς χωρίς HIV λοίμωξη με ποικίλου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Ο βαθμός της νεφρικής δυσλειτουργίας προσδιορίστηκε σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης κατά την έναρξη της θεραπείας (φυσιολογική νεφρική λειτουργία όταν η κάθαρση κρεατινίνης >80 ml/min, ήπια δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης=50 έως 79 ml/min, μέτρια δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης=30 έως 49 ml/min και σοβαρή δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης=10 έως 29 ml/min).

Η μέση έκθεση στην emtricitabine (% CV) αυξήθηκε από 12 μg-h/ml (25%) σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 20 μg-h/ml (6%), 25 μg-h/ml (23%) και 34 μg-h/ml (6%), σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.

Η μέση έκθεση σε tenofovir (% CV) αυξήθηκε από 2.185 ng-h/ml (12%) σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 3.064 ng-h/ml (30%), 6.009 ng-h/ml (42%) και 15.985 ng-h/ml (45%), σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που χρήζουν αιμοδιύλισης, η έκθεση στο φάρμακο μεταξύ των συνεδριών αυξήθηκε σημαντικά εντός 72 ωρών φτάνοντας τα 53 μg-h/ml (19%) emtricitabine και εντός 48 ωρών φτάνοντας τα 42.857 ng-h/ml (29%) tenofovir.

Η φαρμακοκινητική του efavirenz δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, λιγότερο από 1% της δόσης του efavirenz απεκκρίνεται αμετάβλητη με τα ούρα, οπότε η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στο efavirenz πρέπει να είναι ελάχιστη.

Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν συνιστάται για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min). Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία απαιτείται αναπροσαρμογή του δοσολογικού μεσοδιαστήματος της emtricitabine και του tenofovir disoproxil, η οποία δεν μπορεί να επιτευχθεί με το δισκίο συνδυασμού (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και με ηπατική δυσλειτουργία. Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις) και δεν συνιστάται για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε μια μελέτη εφάπαξ δόσης του efavirenz, η ημίσεια ζωή διπλασιάσθηκε στη μεμονωμένη περίπτωση ασθενούς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-Turcotte Κατηγορία Γ), δείχνοντας πιθανότητα για μεγαλύτερου βαθμού συσσώρευση. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων του efavirenz δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του efavirenz σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-Turcotte Κατηγορία A) σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για να καθορισθεί εάν η μέτρια ή η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-Turcotte Κατηγορία B ή Γ) επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του efavirenz.

Η φαρμακοκινητική της emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς χωρίς HBV λοίμωξη με ποικίλου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια. Γενικά, η φαρμακοκινητική της emtricitabine σε ασθενείς με HBV λοίμωξη ήταν παρόμοια με αυτή των υγιών ατόμων και των ασθενών με HIV λοίμωξη.

Σε ασθενείς χωρίς HIV λοίμωξη με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία σύμφωνα με την κατάταξη CPT, χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 245 mg tenofovir disoproxil. Η φαρμακοκινητική του tenofovir δεν μεταβλήθηκε σημαντικά σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας ότι στα άτομα αυτά δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του tenofovir disoproxil.