EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR

Εφόσον το Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan περιέχει efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις έχουν αναγνωριστεί μεμονωμένα με αυτές τις ουσίες ενδέχεται να εμφανιστούν και με το Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan. Μελέτες αλληλεπιδράσεων με αυτές τις ουσίες έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Ως σταθερός συνδυασμός, το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν τα συστατικά emtricitabine ή tenofovir disoproxil. Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν efavirenz, εκτός εάν αυτό απαιτείται για αναπροσαρμογή της δόσης, π.χ. με ριφαμπικίνη (βλ. παράγραφο 4.2). Λόγω ομοιοτήτων με την emtricitabine, το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα ανάλογα κυτιδίνης, όπως η λαμιβουδίνη. Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν πρέπει να συγχορηγείται με adefovir dipivoxil ή με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν tenofovir alafenamide. Το efavirenz είναι in vivo επαγωγέας των CYP3A4, CYP2B6 και UGT1A1. Ουσίες που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων μπορεί να έχουν μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, όταν συγχορηγούνται μαζί με efavirenz. Το efavirenz μπορεί να είναι επαγωγέας των CYP2C19 και CYP2C9. Ωστόσο, αναστολή έχει επίσης παρατηρηθεί in vitro και η καθαρή επίδραση της συγχορήγησης με υποστρώματα αυτών των ενζύμων δεν είναι σαφής (βλ. παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση των efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil με μεταμιζόλη, η οποία είναι επαγωγέας του μεταβολισμού ενζύμων, περιλαμβανομένου του CYP2B6 και του CYP3A4, ενδέχεται να προκαλέσει μείωση στις συγκεντρώσεις των efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil στο πλάσμα με πιθανότητα μείωσης της κλινικής αποτελεσματικότητας. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή στις περιπτώσεις συγχορήγησης μεταμιζόλης και efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil. Η κλινική απόκριση ή/και τα επίπεδα φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να παρακολουθούνται δεόντως. Η έκθεση στο efavirenz μπορεί να αυξηθεί όταν χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα (για παράδειγμα ριτοναβίρη) ή τροφές (για παράδειγμα χυμός γκρέιπ-φρουτ) που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 ή CYP2B6. Ουσίες ή φυτικά σκευάσματα (για παράδειγμα εκχυλίσματα Ginkgo biloba και St. John’s wort) που επάγουν αυτά τα ένζυμα μπορεί να προκαλέσουν μειωμένες συγκεντρώσεις του efavirenz στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του St. John’s wort αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση εκχυλισμάτων Ginkgo biloba δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). In vitro και κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης έδειξαν ότι το ενδεχόμενο των διαμεσολαβούμενων από το CYP αλληλεπιδράσεων στις οποίες εμπλέκονται η emtricitabine και το tenofovir disoproxil με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, είναι χαμηλό. Αλληλεπίδραση με εξετάσεις για κανναβινοειδή Το efavirenz δε δεσμεύεται στους υποδοχείς κανναβινοειδών. Έχουν αναφερθεί ψευδή θετικά αποτελέσματα εξετάσεων των ούρων για κανναβινοειδή με ορισμένες δοκιμασίες ελέγχου σε άτομα που δεν είχαν λοίμωξη και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV που έλαβαν efavirenz. Επιβεβαιωτικές εξετάσεις μέσω μιας πιο ειδικής μεθόδου, όπως αέρια χρωματογραφία/φασματομετρία μάζας συνιστώνται σε αυτές τις περιπτώσεις. Αντενδείξεις συγχορήγησης Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη, πιμοζίδη, βεπριδίλη ή αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (για παράδειγμα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη, εργονοβίνη και μεθυλεργονοβίνη), καθώς η αναστολή του μεταβολισμού τους μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.3). 11 Elbasvir/grazoprevir: Η συγχορήγηση efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil με elbasvir/grazoprevir αντενδείκνυται επειδή ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης στο elbasvir/grazoprevir (βλ. παράγραφο 4.3 και Πίνακα 1). Βορικοναζόλη: Η συγχορήγηση σταθερών δόσεων efavirenz και βορικοναζόλης αντενδείκνυται. Δεδομένου ότι το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil είναι ένα προϊόν συνδυασμού σταθερής δόσης, η δόση του efavirenz δεν μπορεί να μεταβληθεί. Συνεπώς, η βορικοναζόλη και το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν πρέπει να συγχορηγούνται (βλ. παράγραφο 4.3 και Πίνακα 1). St. John’s wort (Hypericum perforatum): Η συγχορήγηση efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil και St. John’s wort ή φυτικών σκευασμάτων που περιέχουν St. John’s wort αντενδείκνυται. Τα επίπεδα του efavirenz στο πλάσμα μπορεί να μειωθούν όταν συγχορηγείται με St. John’s wort, λόγω της επαγωγής των μεταβολικών ενζύμων του φαρμακευτικού προϊοντος ή/και των πρωτεϊνών μεταφοράς από το St. John’s wort. Εάν κάποιος ασθενής λαμβάνει ήδη St. John’s wort, πρέπει να διακόψει το St. John’s wort, να ελεγχθούν τα επίπεδα του ιού και εάν είναι δυνατόν και τα επίπεδα του efavirenz. Τα επίπεδα του efavirenz μπορεί να αυξηθούν όταν διακοπεί το St. John’s wort. Η επαγωγική δράση του St. John’s wort μπορεί να συνεχίζεται για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την παύση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3). Φαρμακευτικά προϊόντα παράτασης του διαστήματος QT: Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil αντενδείκνυται με την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc και θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία τύπου ριπιδίου (Torsade de Pointes), όπως είναι: αντιαρρυθμικά των τάξεων IA και III, νευροληπτικοί και αντικαταθλιπτικοί παράγοντες, ορισμένα αντιβιοτικά συμπεριλαμβανομένων ορισμένων παραγόντων των ακόλουθων τάξεων: μακρολίδες, φθοριοκινολόνες, αντιμυκητιασικοί παράγοντες ιμιδαζόλη και τριαζόλη, ορισμένα μη κατασταλτικά αντιϊσταμινικά (τερφεναδίνη, αστεμιζόλη), σισαπρίδη, φλεκαϊνίδη, ορισμένα ανθελονοσιακά και μεθαδόνη (βλ. παράγραφο 4.3). Μη συνιστώμενη συγχορήγηση Atazanavir/ritonavir: Είναι ανεπαρκή τα διαθέσιμα δεδομένα ώστε να είναι δυνατή μια σύσταση δοσολογίας για atazanavir/ritonavir σε συνδυασμό με το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil. Συνεπώς, η συγχορήγηση atazanavir/ritonavir και efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν συνιστάται (βλ. Πίνακα 1). Διδανοσίνη: Η συγχορήγηση efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil και διδανοσίνης δεν συνιστάται (βλ. Πίνακα 1). Sofosbuvir/velpatasvir και sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: Η συγχορήγηση efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil και sofosbuvir/velpatasvir ή sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4 και Πίνακα 1). Praziquantel: Η ταυτόχρονη χρήση του efavirenz με το praziquantel δεν συνιστάται λόγω της σημαντικής μείωσης των συγκεντρώσεων του praziquantel στο πλάσμα, με κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας λόγω αυξημένου ηπατικού μεταβολισμού από το efavirenz. Σε περίπτωση που απαιτείται ο συνδυασμός, θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο αυξημένης δόσης του praziquantel. Φαρμακευτικά προϊόντα που απομακρύνονται μέσω των νεφρών: Εφόσον η emtricitabine και το tenofovir απομακρύνονται κυρίως μέσω των νεφρών, η συγχορήγηση του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μειώνουν τη νεφρική λειτουργία ή ανταγωνίζονται ως προς την ενεργή σωληναριακή απέκκριση (π.χ. cidofovir) ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στον ορό της emtricitabine, του tenofovir ή/και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Η χρήση του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil πρέπει να αποφεύγεται με συγχορήγηση ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρμακευτικού προϊόντος. Ορισμένα παραδείγματα 12 συμπεριλαμβάνουν, αλλά χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β, φοσκαρνέτη, γκανσικλοβίρη, πενταμιδίνη, βανκομυκίνη, cidofovir ή ιντερλευκίνη-2 (βλ. παράγραφο 4.4). Άλλες αλληλεπιδράσεις Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil ή μεμονωμένων συστατικών του και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓», καμία μεταβολή ως «↔», δύο φορές ημερησίως ως «b.i.d.», μία φορά ημερησίως ως «q.d.» και μία φορά κάθε 8 ώρες ως «q8h»). Εάν είναι διαθέσιμα, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% δίνονται σε παρενθέσεις. Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil ή μεμονωμένων συστατικών του και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) (μηχανισμός) ΑΝΤΙ-ΛΟΙΜΩΔΗ Αντιικά κατά του HIV Αναστολείς πρωτεασών Atazanavir/ ritonavir/ Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./ 100 mg q.d./ 245 mg q.d.) Atazanavir/ ritonavir/ Efavirenz (400 mg q.d./ 100 mg q.d./ 600 mg q.d., χορηγούμενα όλα με τροφή) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 έως ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 έως ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 έως ↑ 10) Η συγχορήγηση atazanavir/ ritonavir με tenofovir οδήγησε σε αυξημένη έκθεση στο tenofovir. Υψηλότερες συγκεντρώσεις tenofovir είναι δυνατόν να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το tenofovir, συμπεριλαμβανομένων νεφρικών διαταραχών. Atazanavir (pm): AUC: ↔* (↓ 9% έως ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 έως ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 έως ↓ 51) 13 Η συγχορήγηση atazanavir/ ritonavir και efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil δεν συνιστάται. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Atazanavir (pm): AUC: ↔/ ** (↓ 10% έως ↑ 26%) Cmax: ↔/ ** (↓ 5% έως ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/ ** (↓ 16 έως ↑ 49) (επαγωγή του CYP3A4).

• Εάν συγκριθεί με atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg q.d. το βράδυ χωρίς efavirenz. Αυτή η μείωση της Cmin του atazanavir μπορεί να έχει αρνητική επίδραση στην αποτελεσματικότητα του atazanavir. ** βάσει σύγκρισης ιστορικού. Η συγχορήγηση του efavirenz με atazanavir/ritonavir δεν συνιστάται. Atazanavir/ ritonavir/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Darunavir: Darunavir/ ritonavir/ Efavirenz AUC: ↓ 13% (300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ Cmin: ↓ 31% 600 mg q.d.) Cmax: ↓ 15%
• χαμηλότερες από τις (επαγωγή του CYP3A4) συνιστώμενες δόσεις. Παρόμοια Efavirenz: πορίσματα αναμένονται με τις AUC: ↑ 21% συνιστώμενες δόσεις. Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (αναστολή CYP3A4) Darunavir: Darunavir/ ritonavir/ Tenofovir AUC: ↔ disoproxil Cmin: ↔ (300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) Tenofovir: AUC: ↑ 22%
• χαμηλότερη από τη συνιστώμενη Cmin: ↑ 37% δόση Darunavir/ ritonavir/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Με βάση τις διάφορες οδούς αποβολής, δεν αναμένεται κάποια αλληλεπίδραση. Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Atazanavir/ ritonavir/ Efavirenz (400 mg q.d./ 200 mg q.d./ 600 mg q.d., χορηγούμενα όλα με τροφή) 14 Το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil σε συνδυασμό με darunavir/ritonavir 800/ 100 mg μία φορά ημερησίως μπορεί να οδηγήσει σε υποβέλτιστη Cmin του darunavir. Εάν το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με darunavir/ ritonavir, πρέπει να χρησιμοποιηθεί το δοσολογικό σχήμα με darunavir/ ritonavir 600/ 100 mg δύο φορές ημερησίως. Τα darunavir/ ritonavir θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε συνδυασμό με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil. Βλ. παρακάτω γραμμή για το ritonavir. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας ενδέχεται να ενδείκνυται σε ασθενείς με υποκείμενη συστηματική ή νεφρική ασθένεια ή σε ασθενείς που λαμβάνουν νεφροτοξικές ουσίες. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Fosamprenavir/ ritonavir/ Efavirenz (700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Fosamprenavir/ ritonavir/ Emtricitabine Fosamprenavir/ ritonavir/ Tenofovir disoproxil Indinavir/ Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir/ Emtricitabine (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir/ Tenofovir disoproxil (800 mg q8h/ 245 mg q.d.) Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 έως ↓ 47) Cmin: ↓ 40% Παρόμοια μείωση στην έκθεση στο indinavir παρατηρήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση indinavir 1.000 mg q8h και efavirenz 600 mg q.d. (επαγωγή του CYP3A4). Για τη συγχορήγηση του efavirenz με χαμηλές δόσεις ritonavir σε συνδυασμό με ένα αναστολέα πρωτεασών, βλέπε παράγραφο σχετικά με το ritonavir παρακάτω. Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ 15 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Τα efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil και fosamprenavir/ ritonavir μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης. Βλ. παρακάτω γραμμή για το ritonavir. Είναι ανεπαρκή τα διαθέσιμα δεδομένα, ώστε να είναι δυνατή μια σύσταση δοσολογίας για το indinavir όταν συγχορηγείται με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil. Ενώ η κλινική σημασία της μείωσης των συγκεντρώσεων του indinavir δεν έχει καθορισθεί, το μέγεθος της φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης που έχει παρατηρηθεί θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν επιλέγεται ένα θεραπευτικό σχήμα που περιέχει και τα δύο: efavirenz, ένα συστατικό του efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil, και indinavir. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Lopinavir/ ritonavir/ Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) Lopinavir/ ritonavir μαλακά καψάκια ή πόσιμο διάλυμα /Efavirenz lopinavir/ ritonavir δισκία / Efavirenz (400/ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) (500/ 125 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Lopinavir/ ritonavir/ Emtricitabine Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Lopinavir/ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 έως ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 έως ↑ 66) Υψηλότερες συγκεντρώσεις tenofovir είναι δυνατόν να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το tenofovir, συμπεριλαμβανομένων νεφρικών διαταραχών. Σημαντική μείωση της έκθεσης στο lopinavir, απαιτώντας αναπροσαρμογή της δόσης του lopinavir/ ritonavir. Όταν συγχορηγούνται με το efavirenz και δύο NRTIs, 533/ 133 mg lopinavir/ritonavir (μαλακά καψάκια) δύο φορές ημερησίως, παρατηρήθηκαν παρόμοιες συγκεντρώσεις του lopinavir στο πλάσμα σε σύγκριση με το lopinavir/ritonavir (μαλακά καψάκια) 400/ 100 mg δύο φορές ημερησίως χωρίς το efavirenz (ιστορικά δεδομένα). Συγκεντρώσεις lopinavir: ↓ 30 - 40% Συγκεντρώσεις του lopinavir: παρόμοιες με lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg δύο φορές ημερησίως χωρίς efavirenz. Είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης του lopinavir/ritonavir, όταν χορηγείται με το efavirenz. Για τη συγχορήγηση του efavirenz με χαμηλές δόσεις ritonavir σε συνδυασμό με ένα αναστολέα πρωτεασών, βλέπε παράγραφο σχετικά με το ritonavir παρακάτω. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. 16 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Είναι ανεπαρκή τα διαθέσιμα δεδομένα ώστε να είναι δυνατή μια σύσταση δοσολογίας για τα lopinavir/ ritonavir όταν συγχορηγούνται με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil. Η συγχορήγηση lopinavir/ ritonavir και efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil δεν συνιστάται. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Ritonavir: Πρωινή AUC: ↑ 18% (↑ 6 έως ↑ 33) Βραδινή AUC: ↔ Πρωινή Cmax: ↑ 24% (↑ 12 έως ↑ 38) Βραδινή Cmax: ↔ Πρωινή Cmin: ↑ 42% (↑ 9 έως ↑ 86) Βραδινή Cmin: ↑ 24% (↑ 3 έως ↑ 50) Efavirenz: AUC: ↑ 21% (↑ 10 έως ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 έως ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 έως ↑ 46) (αναστολή του οξειδωτικού μεταβολισμού που διενεργείται μέσω του CYP) Όταν το efavirenz χορηγήθηκε με ritonavir 500 mg ή 600 mg δύο φορές ημερησίως, ο συνδυασμός δεν ήταν καλά ανεκτός (για παράδειγμα, εκδηλώθηκαν ζάλη, ναυτία, παραισθησία και αυξημένα ηπατικά ένζυμα). Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα σχετικά με την ανεκτικότητα του efavirenz με χαμηλές δόσεις ritonavir (100 mg μία ή δύο φορές ημερησίως). Ritonavir/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Ritonavir/ Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Saquinavir/ ritonavir/ Efavirenz Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Για τη συγχορήγηση του efavirenz με χαμηλές δόσεις ritonavir σε συνδυασμό με ένα αναστολέα πρωτεασών, βλέπε παράγραφο σχετικά με το ritonavir παραπάνω. Saquinavir/ ritonavir/ Tenofovir Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά disoproxil σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση του tenofovir disoproxil με saquinavir ενισχυμένο με ritonavir. Saquinavir/ ritonavir/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Ritonavir/ Efavirenz (500 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) 17 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Η συγχορήγηση ritonavir σε δόσεις των 600 mg και efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil δεν συνιστάται. Όταν χορηγείται efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil σε ένα θεραπευτικό σχήμα με χαμηλές δόσεις ritonavir, πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα αύξησης της συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το efavirenz, λόγω πιθανής φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης. Είναι ανεπαρκή τα διαθέσιμα δεδομένα ώστε να είναι δυνατή μια σύσταση δοσολογίας για τα saquinavir/ritonavir όταν συγχορηγούνται με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil. Η συγχορήγηση saquinavir/ ritonavir και efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil δεν συνιστάται. Δεν συνιστάται η χρήση του efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil σε συνδυασμό με το saquinavir ως μοναδικού αναστολέα πρωτεασών. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) (μηχανισμός) Ανταγωνιστής CCR5 Maraviroc/ Efavirenz (100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Maraviroc: AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 έως ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 έως ↓ 62) Δεν έχουν μετρηθεί συγκεντρώσεις efavirenz, δεν αναμένονται επιδράσεις. Maraviroc/ Tenofovir disoproxil Maraviroc: (300 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) AUC12h: ↔ Cmax: ↔ Δεν έχουν μετρηθεί συγκεντρώσεις tenofovir, δεν αναμένονται επιδράσεις. Maraviroc/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναστολέας μεταφοράς αλύσου ιντεγκράσης Raltegravir/ Efavirenz Raltegravir: (εφάπαξ δόση 400 mg/−) AUC: ↓ 36% C12h: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (επαγωγή UGT1A1) Raltegravir/ Tenofovir disoproxil Raltegravir: (400 mg b.i.d./−) AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (άγνωστος μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Tenofovir: AUC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23% Raltegravir/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. 18 Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει maraviroc. Τα efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil και raltegravir μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) (μηχανισμός) NRTIs και NNRTIs NRTIs/ Efavirenz NNRTIs/ Efavirenz Διδανοσίνη/ Tenofovir disoproxil Διδανοσίνη/ Efavirenz Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης με το efavirenz και NRTIs διαφορετικούς από τη λαμιβουδίνη, τη ζιδοβουδίνη και το tenofovir disoproxil. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις δεν έχουν βρεθεί και δεν αναμένονται, καθώς οι NRTIs μεταβολίζονται μέσω διαφορετικής οδού από το efavirenz και είναι απίθανο να συναγωνίζονται για τα ίδια μεταβολικά ένζυμα και οδούς απομάκρυνσης. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Εξαιτίας της ομοιότητας μεταξύ της λαμιβουδίνης και της emtricitabine, ενός συστατικού του efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil, το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil δεν πρέπει να συγχορηγείται με λαμιβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Δεδομένου ότι η χρήση δύο NNRTIs αποδείχθηκε μη επωφελής όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα και ασφάλεια, η συγχορήγηση του efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil και ενός άλλου NNRTI δεν συνιστάται. Η συγχορήγηση efavirenz/ Η συγχορήγηση tenofovir emtricitabine/ tenofovir disoproxil disoproxil και διδανοσίνης οδηγεί σε 40-60% αύξημένη συστηματική και διδανοσίνης δεν συνιστάται. έκθεση στη διδανοσίνη. Η αυξημένη συστηματική έκθεση Η αλληλεπίδραση δεν έχει στη διδανοσίνη μπορεί να αυξήσει μελετηθεί. 19 Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Διδανοσίνη/ Emtricitabine Αντιικά κατά της ηπατίτιδας C Elbasvir/Grazoprevir + Efavirenz Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Elbasvir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% (επαγωγή του CYP3A4 ή της P-gp - επίδραση στο elbasvir) Grazoprevir: AUC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87% (επαγωγή του CYP3A4 ή της P-gp - επίδραση στο grazoprevir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ 20 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη διδανοσίνη. Σπάνια, έχουν αναφερθεί παγκρεατίτιδα και γαλακτική οξέωση, ενίοτε θανατηφόρες. Η συγχορήγηση του tenofovir disoproxil με διδανοσίνη σε δόση 400 mg ημερησίως συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του αριθμού κυττάρων CD4, πιθανώς λόγω ενδοκυττάριας αλληλεπίδρασης εξ αιτίας της οποίας αυξήθηκε η φωσφορυλιωμένη (δηλ. η δραστική) διδανοσίνη. Μια μειωμένη δόση των 250 mg διδανοσίνης συγχορηγούμενη με θεραπεία tenofovir disoproxil συσχετίστηκε με αναφορές υψηλού ποσοστού ιολογικής αποτυχίας με τους διάφορους συνδυασμούς που δοκιμάστηκαν για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV-1. Η συγχορήγηση efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil με elbasvir/grazoprevir αντενδείκνυται επειδή ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης στο elbasvir/grazoprevir. Η απώλεια αυτή οφείλεται σε σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις του elbasvir/grazoprevir στο πλάσμα που προκαλούνται από την επαγωγή του CYP3A4 ή της P-gp. Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του elbasvir/grazoprevir. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz Ledipasvir/ Sofosbuvir (90 mg/ 400 mg q.d.) + Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil (600 mg/ 200 mg/ 245 mg q.d.) Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Αναμένεται: Glecaprevir: ↓ Pibrentasvir: ↓ Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 έως ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 έως ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 έως ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 έως ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 έως ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 έως ↑ 197) 21 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Η συγχορήγηση glecaprevir/pibrentasvir με efavirenz, ένα συστατικό του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil, μπορεί να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του glecaprevir και του pibrentasvir στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική επίδραση. Η συγχορήγηση glecaprevir/pibrentasvir με το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν συνιστάται. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης των glecaprevir/pibrentasvir για περισσότερες πληροφορίες. Δεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση στο tenofovir μπορεί δυνητικά να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil, συμπεριλαμβανομένων νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.4). Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 έως ↑ 67) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 έως ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 έως ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 έως ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 έως ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 έως ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 έως ↑ 143) Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevi Έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση μόνο με τα sofosbuvir/velpatasvir. r (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg Αναμένεται: Voxilaprevir:↓ q.d.) Sofosbuvir: Sofosbuvir AUC: ↔ (400 mg q.d.) + Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir Cmax: ↓ 19% (↓ 40 έως ↑ 10) disoproxil GS-3310071: (600 mg/ 200 mg/ 245 mg q.d.) AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 έως ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 έως ↑ 45) Cmin: ↔ Sofosbuvir/ Velpatasvir (400 mg/ 100 mg q.d.) + Efavirenz/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil (600 mg/ 200 mg/ 245 mg q.d.) 22 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Η συγχορήγηση efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil και sofosbuvir/velpatasvir ή sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevi r αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του velpatasvir και του voxilaprevir στο πλάσμα. Η συγχορήγηση efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil και sofosbuvir/velpatasvir ή sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevi r δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Τα efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil και sofosbuvir μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) (μηχανισμός) Αντιβιοτικά Κλαριθρομυκίνη/ Efavirenz (500 mg b.i.d./ 400 mg q.d.) Κλαριθρομυκίνη/ Emtricitabine Κλαριθρομυκίνη/ Tenofovir disoproxil Αντιμυκοβακτηριακά Ριφαμπουτίνη/ Efavirenz (300 mg q.d./ 600 mg q.d.) Κλαριθρομυκίνη: AUC: ↓ 39% (↓ 30 έως ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 έως ↓ 35) 14-υδρόξυμεταβολίτης κλαριθρομυκίνης: AUC: ↑ 34% (↑ 18 έως ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 έως ↑ 69) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 έως ↑ 19) (επαγωγή του CYP3A4) Εξάνθημα παρουσιάστηκε στο 46% των εθελοντών που δεν είχαν λοίμωξη και ελάμβαναν efavirenz και κλαριθρομυκίνη. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Ριφαμπουτίνη: AUC: ↓ 38% (↓ 28 έως ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 έως ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 έως ↓ 56) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 έως ↑ 1) (επαγωγή του CYP3A4) Ριφαμπουτίνη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Ριφαμπουτίνη/ Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. 23 Η κλινική σημασία αυτών των μεταβολών στα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα δεν είναι γνωστή. Θα πρέπει να εξετασθεί η χρήση εναλλακτικών έναντι της κλαριθρομυκίνης (π.χ. αζιθρομυκίνη) φαρμάκων. Άλλα αντιβιοτικά μακρολιδίων, όπως η ερυθρομυκίνη, δεν έχουν μελετηθεί σε συνδυασμό με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil. Η ημερήσια δόση ριφαμπουτίνης θα πρέπει να αυξάνεται κατά 50% όταν συγχορηγείται με το Efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil. Εξετάστε την περίπτωση διπλασιασμού της δόσης της ριφαμπουτίνης σε θεραπευτικά σχήματα, στα οποία η ριφαμπουτίνη χορηγείται 2 ή 3 φορές την εβδομάδα σε συνδυασμό με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil. Το κλινικό αποτέλεσμα αυτής της αναπροσαρμογής της δόσης δεν έχει εκτιμηθεί επαρκώς. Πρέπει να ληφθεί υπόψιν η ατομική ανεκτικότητα και η ιολογική ανταπόκριση, κατά την αναπροσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Ριφαμπικίνη/ Efavirenz (600 mg q.d./ 600 mg q.d.) Ριφαμπικίνη/ Tenofovir disoproxil (600 mg q.d./ 245 mg q.d.) Ριφαμπικίνη/ Emtricitabine Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Efavirenz: AUC: ↓ 26% (↓ 15 έως ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 έως ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 έως ↓ 46) (επαγωγή του CYP3A4 και του CYP2B6) Ριφαμπικίνη: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αντιμυκητιασικά Ιτρακοναζόλη/ Efavirenz (200 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Ιτρακοναζόλη: AUC: ↓ 39% (↓ 21 έως ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 έως ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 έως ↓ 58) (μείωση των συγκεντρώσεων ιτρακοναζόλης: επαγωγή του CYP3A4) Υδροξυϊτρακοναζόλη: AUC: ↓ 37% (↓ 14 έως ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 έως ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 έως ↓ 60) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ιτρακοναζόλη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Ιτρακοναζόλη/ Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. 24 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Όταν το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil λαμβάνεται με ριφαμπικίνη σε ασθενείς που ζυγίζουν 50 kg ή περισσότερο, μια πρόσθετη ποσότητα efavirenz 200 mg ημερησίως (800 mg σύνολο) μπορεί να οδηγήσει σε έκθεση παρόμοια με αυτή της ημερήσιας δόσης των 600 mg efavirenz, όταν ληφθεί χωρίς ριφαμπικίνη. Το κλινικό αποτέλεσμα αυτής της αναπροσαρμογής της δόσης δεν έχει εκτιμηθεί επαρκώς. Πρέπει να ληφθεί υπόψιν η ατομική ανεκτικότητα και η ιολογική ανταπόκριση, κατά την αναπροσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης ριφαμπικίνης όταν συγχορηγείται με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil. Επειδή δεν μπορεί να γίνει σύσταση δοσολογίας για την ιτρακοναζόλη, όταν χρησιμοποιείται με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil, πρέπει να ληφθεί υπόψη μια εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Ποσακοναζόλη/ Efavirenz (−/ 400 mg q.d.) Ποσακοναζόλη/ Emtricitabine Ποσακοναζόλη/ Tenofovir disoproxil Βορικοναζόλη/ Efavirenz (200 mg b.i.d./ 400 mg q.d.) Βορικοναζόλη/ Emtricitabine Βορικοναζόλη/ Tenofovir disoproxil Ανθελονοσιακά Αρτεμαιθέρας/ Λουμεφαντρίνη/ Efavirenz (δισκίο 20/ 120 mg, 6 δόσεις των 4 δισκίων η καθεμία σε διάρκεια 3 ημερών/ 600 mg q.d.) Αρτεμαιθέρας/ λουμεφαντρίνη/ Emtricitabine Αρτεμαιθέρας/ Λουμεφαντρίνη/ Tenofovir disoproxil Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Ποσακοναζόλη: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (επαγωγή UDP-G) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Βορικοναζόλη: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Efavirenz: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% (ανταγωνιστική αναστολή του οξειδωτικού μεταβολισμού) Η συγχορήγηση σταθερών δόσεων efavirenz και βορικοναζόλης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αρτεμαιθέρας: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Διυδροαρτεμισίνη (ενεργός μεταβολίτης): AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Λουμεφαντρίνη: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (επαγωγή του CYP3A4) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. 25 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Η συγχορήγηση ποζακοναζόλης και efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το θεραπευτικό όφελος υπερισχύει του κινδύνου. Δεδομένου ότι το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil είναι ένα προϊόν συνδυασμού σταθερής δόσης, η δόση του efavirenz δεν μπορεί να μεταβληθεί. Συνεπώς, η βορικοναζόλη και το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil δεν πρέπει να συγχορηγούνται. Εφόσον οι μειωμένες συγκεντρώσεις αρτεμαιθέρα, διυδροαρτεμισινίνης ή λουμεφαντρίνης μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση της ανθελονοσιακής αποτελεσματικότητας, συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγούνται το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil και δισκία αρτεμαιθέρα/λουμεφαντρίνης. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Ατοβακόνη: AUC: ↓ 75% (↓ 62 έως ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 έως ↓ 61) Προγουανίλη: AUC: ↓ 43% (↓ 7 έως ↓ 65) Cmax: ↔ Ατοβακόνη και προγουανίλη Η αλληλεπίδραση δεν έχει υδροχλωρική/ Emtricitabine μελετηθεί. Ατοβακόνη και προγουανίλη Η αλληλεπίδραση δεν έχει υδροχλωρική/ Tenofovir disoproxil μελετηθεί. ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ Καρβαμαζεπίνη/ Efavirenz Καρβαμαζεπίνη: (400 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 27% (↓ 20 έως ↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 έως ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 έως ↓ 44) Efavirenz: AUC: ↓ 36% (↓ 32 έως ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 έως ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 έως ↓ 53) (μείωση των συγκεντρώσεων καρβαμαζεπίνης: επαγωγή του CYP3A4, μείωση των συγκεντρώσεων του efavirenz: επαγωγή των CYP3A4 και CYP2B6) Η συγχορήγηση μεγάλων δόσεων είτε efavirenz ή καρβαμαζεπίνης, δεν έχει μελετηθεί. Καρβαμαζεπίνη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Καρβαμαζεπίνη/ Tenofovir Η αλληλεπίδραση δεν έχει disoproxil μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει Φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη και μελετηθεί με τα efavirenz, άλλα αντιεπιληπτικά που emtricitabine ή tenofovir αποτελούν υποστρώματα των disoproxil. Υπάρχει πιθανότητα να ισοενζύμων CYP προκύψει μείωση ή αύξηση των συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης, φαινοβαρβιτάλης και άλλων αντιεπιληπτικών που αποτελούν υποστρώματα των ισοενζύμων CYP στο πλάσμα με το efavirenz. Ατοβακόνη και προγουανίλη υδροχλωρική/ Efavirenz (εφάπαξ δόση 250/ 100 mg/ 600 mg q.d.) 26 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Η συγχορήγηση ατοβακόνης/ προγουανίλης με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil θα πρέπει να αποφεύγεται. Δεν μπορεί να γίνει δοσολογική σύσταση για τη χρήση του efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil με καρβαμαζεπίνη. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικού αντιεπιληπτικού. Οι συγκεντρώσεις της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά. Σε περίπτωση συγχορήγησης του efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil με κάποιο αντιεπιληπτικό που αποτελεί υπόστρωμα των ισοενζύμων CYP, πρέπει να διεξάγεται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων των αντιεπιληπτικών. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) (μηχανισμός) Τα efavirenz/ emtricitabine/ Δεν παρατηρήθηκε κλινικά tenofovir disoproxil και σημαντική επίδραση στη βαλπροϊκό οξύ μπορούν να φαρμακοκινητική του efavirenz. συγχορηγηθούν χωρίς Περιορισμένα δεδομένα αναπροσαρμογή της δόσης. Οι υποδηλώνουν ότι δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τον έλεγχο επίδραση στη φαρμακοκινητική των επιληπτικών τους κρίσεων. του βαλπροϊκό οξέος. Βαλπροϊκό οξύ/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Βαλπροϊκό οξύ/ Tenofovir Η αλληλεπίδραση δεν έχει disoproxil μελετηθεί. Τα efavirenz/ emtricitabine/ Βιγαμπατρίνη/ Efavirenz Η αλληλεπίδραση δεν έχει tenofovir disoproxil και Γαβαπεντίνη/ Efavirenz μελετηθεί. Δεν αναμένονται βιγαμπατρίνη ή γαβαπεντίνη κλινικά σημαντικές μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς αλληλεπιδράσεις, εφόσον η αναπροσαρμογή της δόσης. βιγαμπατρίνη και η γαβαπεντίνη αποβάλλονται αμετάβλητες εξ ολοκλήρου μέσω των ούρων και είναι απίθανο να ανταγωνιστούν για τα ίδια μεταβολικά ένζυμα και τις οδούς αποβολής με το efavirenz. Βιγαμπατρίνη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει Γαβαπεντίνη/ Emtricitabine μελετηθεί. Βιγαμπατρίνη/ Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει Γαβαπεντίνη/ Tenofovir disoproxil μελετηθεί. ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ Μπορεί να χρειαστεί Βαρφαρίνη/ Efavirenz Η αλληλεπίδραση δεν έχει αναπροσαρμογή της δόσης της Ασενοκουμαρόλη/ Efavirenz μελετηθεί. Υπάρχει πιθανότητα βαρφαρίνης ή της μείωσης ή αύξησης της ασενοκουμαρόλης, όταν συγκέντρωσης στο πλάσμα της συγχορηγείται με το με efavirenz/ βαρφαρίνης ή της emtricitabine/ tenofovir ασενοκουμαρόλης από το disoproxil. efavirenz. ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) Σε περίπτωση συγχορήγησης με Σερτραλίνη/ Efavirenz Σερτραλίνη: το efavirenz/ emtricitabine/ (50 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 27 έως ↓ 50) tenofovir disoproxil, οι αυξήσεις Cmax: ↓ 29% (↓ 15 έως ↓ 40) στη δόση της σερτραλίνης πρέπει Cmin: ↓ 46% (↓ 31 έως ↓ 58) να καθοδηγούνται από την Efavirenz: κλινική ανταπόκριση. AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 έως ↑ 16) Cmin: ↔ (επαγωγή του CYP3A4) Βαλπροϊκό οξύ/ Efavirenz (250 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) 27 Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Σερτραλίνη/ Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Παροξετίνη/ Efavirenz Παροξετίνη: (20 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Παροξετίνη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Παροξετίνη/ Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Φλουοξετίνη/ Efavirenz Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Δεδομένου ότι η φλουοξετίνη παρουσιάζει παρόμοιο μεταβολικό προφίλ με την παροξετίνη, δηλ. ισχυρή ανασταλτική επίδραση στο CYP2D6, αναμένεται παρόμοια έλλειψη αλληλεπίδρασης και για τη φλουοξετίνη. Φλουοξετίνη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Φλουοξετίνη/ Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναστολέας επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης Βουπροπιόνη/ Efavirenz Βουπροπιόνη: [εφάπαξ δόση 150 mg AUC: ↓ 55% (↓ 48 έως ↓ 62) (παρατεταμένης αποδέσμευσης)/ Cmax: ↓ 34% (↓ 21 έως ↓ 47) 600 mg q.d.] Υδροξυβουπροπιόνη: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 έως ↑ 80) (επαγωγή CYP2B6) Βουπροπιόνη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Βουπροπιόνη/ Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Σερτραλίνη/ Emtricitabine 28 Τα efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil και παροξετίνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης. Τα efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil και φλουοξετίνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης. Αυξήσεις στη δόση της βουπροπιόνης θα πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική ανταπόκριση, αλλά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τη μέγιστη συνιστώμενη δόση βουπροπιόνης. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για το efavirenz. Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου Διλτιαζέμη/ Efavirenz Διλτιαζέμη: (240 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 69% (↓ 55 έως ↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 έως ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 έως ↓ 75) Διακετυλ-διλτιαζέμη: AUC: ↓ 75% (↓ 59 έως ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 έως ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 έως ↓ 75) N-μονοδιμεθυλ-διλτιαζέμη: AUC: ↓ 37% (↓ 17 έως ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 έως ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 έως ↓ 52) Efavirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 έως ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 έως ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 έως ↑ 26) (επαγωγή του CYP3A4) Η αύξηση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του efavirenz δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Διλτιαζέμη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Διλτιαζέμη/ Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Βεραπαμίλη, φελοδιπίνη, Η αλληλεπίδραση δεν έχει νιφεδιπίνη και νικαρδιπίνη μελετηθεί με τα efavirenz, emtricitabine ή tenofovir disoproxil. Όταν το efavirenz συγχορηγείται με έναν ανταγωνιστή των διαύλων ασβεστίου που είναι υπόστρωμα του ενζύμου CYP3A4, υπάρχει πιθανότητα μείωσης της συγκέντρωσης των ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου στο πλάσμα. 29 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Οι αναπροσαρμογές της δόσης της διλτιαζέμης όταν συγχορηγείται με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil, πρέπει να γίνονται σύμφωνα με την κλινική ανταπόκριση (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της διλτιαζέμης). Οι αναπροσαρμογές της δόσης των ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου όταν συγχορηγούνται με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil, πρέπει να γίνονται σύμφωνα με την κλινική ανταπόκριση (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του ανταγωνιστή των διαύλων ασβεστίου). Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΙΑ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ Αναστολείς της αναγωγάσης HMG Co-A Ατορβαστατίνη/ Efavirenz Ατορβαστατίνη: (10 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 43% (↓ 34 έως ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 έως ↓ 26) 2-υδροξυ-ατορβαστατίνη: AUC: ↓ 35% (↓ 13 έως ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 έως ↓ 23) 4-υδροξυ-ατορβαστατίνη: AUC: ↓ 4% (↓ 0 έως ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 έως ↓ 51) Ολικοί δραστικοί αναστολείς της αναγωγάσης HMG Co-A: AUC: ↓ 34% (↓ 21 έως ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 έως ↓ 26) Ατορβαστατίνη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Ατορβαστατίνη/ Tenofovir Η αλληλεπίδραση δεν έχει disoproxil μελετηθεί. Πραβαστατίνη/ Efavirenz Πραβαστατίνη: (40 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 40% (↓ 26 έως ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 έως ↑ 12) Πραβαστατίνη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Πραβαστατίνη/ Tenofovir Η αλληλεπίδραση δεν έχει disoproxil μελετηθεί. Σιμβαστατίνη/ Efavirenz (40 mg q.d./ 600 mg q.d.) Σιμβαστατίνη/ Emtricitabine Σιμβαστατίνη: AUC: ↓ 69% (↓ 62 έως ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 έως ↓ 79) Οξύ σιμβαστατίνης: AUC: ↓ 58% (↓ 39 έως ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 έως ↓ 58) Ολικοί δραστικοί αναστολείς της αναγωγάσης HMG Co-A: AUC: ↓ 60% (↓ 52 έως ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 έως ↓ 78) (επαγωγή του CYP3A4) Η συγχορήγηση του efavirenz με ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη ή συμβαστατίνη δεν επηρέασε τις τιμές της AUC ή της Cmax για το efavirenz. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. 30 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Τα επίπεδα χοληστερόλης θα πρέπει να παρακολουθούνται σε περιοδική βάση. Μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δόσης της ατορβαστατίνης, όταν συγχορηγείται με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ατορβαστατίνης). Τα επίπεδα χοληστερόλης θα πρέπει να παρακολουθούνται σε περιοδική βάση. Μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δόσης της πραβαστατίνης, όταν συγχορηγείται με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της πραβαστατίνης). Τα επίπεδα χοληστερόλης θα πρέπει να παρακολουθούνται σε περιοδική βάση. Μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δόσης της σιμβαστατίνης, όταν συγχορηγείται με το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της σιμβαστατίνης). Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Σιμβαστατίνη/ Tenofovir disoproxil Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Ροσουβαστατίνη/ Efavirenz Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται κατά μεγάλο μέρος αμετάβλητη μέσω των κοπράνων. Συνεπώς, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση με το efavirenz. Ροσουβαστατίνη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Ροσουβαστατίνη/ Tenofovir Η αλληλεπίδραση δεν έχει disoproxil μελετηθεί. ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Αιθινυλοιστραδιόλη: Από το στόμα χορηγούμενα: Αιθινυλοιστραδιόλη+Νοργεστιμάτη AUC: ↔ Cmax: ↔ / Efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg q.d./ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 έως ↓ 25) 600 mg q.d.) Νορελγεστρομίνη (ενεργός μεταβολίτης): AUC: ↓ 64% (↓ 62 έως ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 έως ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 έως ↓ 85) Λεβονοργεστρέλη (ενεργός μεταβολίτης): AUC: ↓ 83% (↓ 79 έως ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 έως ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 έως ↓ 90) (επαγωγή μεταβολισμού) Efavirenz: καμία κλινική σημαντική αλληλεπίδραση. Η κλινική σημασία αυτών των επιδράσεων δεν είναι γνωστή. Αιθινυλοιστραδιόλη/ Tenofovir Αιθινυλοιστραδιόλη: disoproxil AUC: ↔ (−/ 245 mg q.d.) Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Νοργεστιμάτη/ Η αλληλεπίδραση δεν έχει Αιθινυλοιστραδιόλη/ Emtricitabine μελετηθεί. 31 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Το efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil και η ροσουβαστατίνη μπορούν να συγχορηγηθούν χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης. Πρέπει να χρησιμοποιείται μια αξιόπιστη μέθοδος μηχανικής αντισύλληψης, επιπλέον των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.6). Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Ενέσιμα: Depomedroxyprogesterone acetate (DMPA)/ Efavirenz (150 mg IM εφάπαξ δόση DMPA) DMPA/ Tenofovir disoproxil DMPA/ Emtricitabine Εμφύτευμα: Ετονογεστρέλη/ Efavirenz Ετονογεστρέλη/ Tenofovir disoproxil Ετονογεστρέλη/ Emtricitabine Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμακευτικών προϊόντων διάρκειας 3 μηνών, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του MPA, μεταξύ ασθενών που ελάμβαναν αντιρετροϊκή θεραπεία που περιελάμβανε efavirenz και ασθενών που δεν ελάμβαναν αντιρετροϊκή θεραπεία. Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν και από άλλους ερευνητές, παρ’ ότι τα επίπεδα του MPA στο πλάσμα ήταν περισσότερο μεταβλητά στη δεύτερη μελέτη. Και στις δύο μελέτες, τα επίπεδα προγεστερόνης στο πλάσμα σε ασθενείς που ελάμβαναν efavirenz και DMPA, παρέμειναν σε χαμηλά επίπεδα, γεγονός που συμφωνεί με την καταστολή της ωορρηξίας. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Μπορεί να αναμένεται μειωμένη έκθεση στην ετονογεστρέλη (επαγωγή του CYP3A4). Υπάρχουν περιστασιακές αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για αποτυχία των αντισυλληπτικών με ετονογεστρέλη σε ασθενείς που εκτέθηκαν στο efavirenz. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. 32 Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Λόγω των περιορισμένων διαθέσιμων πληροφοριών, πρέπει να χρησιμοποιείται μια αξιόπιστη μέθοδος μηχανικής αντισύλληψης, επιπλέον των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.6). Πρέπει να χρησιμοποιείται μια αξιόπιστη μέθοδος μηχανικής αντισύλληψης, επιπλέον των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.6). Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) (μηχανισμός) ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ Ανοσοκατασταλτικά που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, tacrolimus, sirolimus)/ Efavirenz Tacrolimus/ Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil (0,1 mg/ kg q.d./ 200 mg/ 245 mg q.d.) ΟΠΙΟΕΙΔΗ Μεθαδόνη/ Efavirenz (35-100 mg q.d./ 600 mg q.d.) Μεθαδόνη/ Tenofovir disoproxil (40-110 mg q.d./ 245 mg q.d.) Μεθαδόνη/ Emtricitabine Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Μπορεί να αναμένεται ↓ της έκθεσης στο ανοσοκατασταλτικό (επαγωγή του CYP3A4). Αυτά τα ανοσοκατασταλτικά δεν αναμένεται να επηρεάσουν την έκθεση στο efavirenz. Tacrolimus: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Emtricitabine: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Tenofovir disoproxil: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Μπορεί να χρειασθούν αναπροσαρμογές της δόσης των ανοσοκατασταλτικού. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων των συγκεντρώσεων του ανοσοκατασταλτικού για τουλάχιστον δύο εβδομάδες (μέχρι την επίτευξη σταθερών συγκεντρώσεων) κατά την έναρξη ή την παύση της θεραπείας με το efavirenz/emtricitabine/ tenofovir disoproxil. Μεθαδόνη: AUC: ↓ 52% (↓ 33 έως ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 έως ↓ 59) (επαγωγή του CYP3A4) Σε μια μελέτη με χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών ουσιών με λοίμωξη HIV, η συγχορήγηση του efavirenz με μεθαδόνη είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της μεθαδόνης στο πλάσμα και σημεία στέρησης από οπιοειδή. Η δόση μεθαδόνης αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 22% για την ελάφρυνση των συμπτωμάτων στέρησης. Μεθαδόνη: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση με το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου παράτασης του QTc (βλ. παράγραφο 4.3). 33 Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή Βουπρενορφίνη/ ναλοξόνη/ Efavirenz Βουπρενορφίνη/ ναλοξόνη/ Emtricitabine Βουπρενορφίνη/ ναλοξόνη/ Tenofovir disoproxil Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC, Cmax, Cmin με 90% διαστήματα εμπιστοσύνης, εφόσον είναι διαθέσιμα (μηχανισμός) Βουπρενορφίνη: AUC: ↓ 50% Νορβουπρενορφίνη: AUC: ↓ 71% Efavirenz: Καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Σύσταση αναφορικά με τη συγχορήγηση με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg) Παρά τη μείωση της έκθεσης στη βουπρενορφίνη, κανένας ασθενής δεν εκδήλωσε συμπτώματα στέρησης. Ενδεχομένως να μην απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης βουπρενορφίνης σε περίπτωση συγχορήγησης με efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil. 1 Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης του sofosbuvir. Μελέτες που διεξήχθησαν με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν το efavirenz χορηγήθηκε με αζιθρομυκίνη, κετιριζίνη, fosamprenavir/ritonavir, λοραζεπάμη, ζιδοβουδίνη, αντιόξινα υδροξειδίου του αργιλίου-μαγνησίου, φαμοτιδίνη ή φλουκοναζόλη. Το ενδεχόμενο αλληλεπίδρασης του efavirenz και άλλων αζολικών αντιμυκητιασικών, όπως η κετοκοναζόλη, δεν έχει μελετηθεί. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση της emtricitabine με σταβουδίνη, ζιδοβουδίνη ή φαμσικλοβίρη. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση του tenofovir disoproxil με emtricitabine ή ribavirin.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Ο συνδυασμός efavirenz, emtricitabine και tenofovir disoproxil μελετήθηκε σε 460 ασθενείς είτε ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil (μελέτη AI266073) είτε ως μεμονωμένα φαρμακευτικά προϊόντα (τα συστατικά του) (μελέτη GS-01-934). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά συναφείς με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις προηγούμενες μελέτες των μεμονωμένων συστατικών. Οι πλέον συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν δυνητικώς ή πιθανώς σχετιζόμενες με το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil μεταξύ ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για έως και 48 εβδομάδες στη μελέτη AI266073 ήταν ψυχιατρικές διαταραχές (16%), διαταραχές του νευρικού συστήματος (13%) και διαταραχές του γαστρεντερικού (7%). Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και πολύμορφο ερύθημα, νευροψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένης σοβαρής κατάθλιψης, θανάτου από αυτοκτονία, συμπεριφοράς τύπου ψύχωσης, επιληπτικών κρίσεων), σοβαρά ηπατικά συμβάντα, παγκρεατίτιδα και γαλακτική οξέωση (ενίοτε μοιραία). Έχουν επίσης αναφερθεί σπάνια συμβάντα νεφρικής δυσλειτουργίας, νεφρικής ανεπάρκειας και όχι συχνά συμβάντα κεντρικής νεφρικής σωληναριοπάθειας (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi), που μερικές φορές οδηγούν σε οστικές διαταραχές (που συμβάλλουν αλλά όχι συχνά σε κατάγματα). Συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας για ασθενείς που λαμβάνουν efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil (βλ. παράγραφο 4.4). Η διακοπή της αγωγής με efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό HBV μπορεί να συσχετισθεί με σοβαρές, οξείες εξάρσεις ηπατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.4). Η χορήγηση του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil με τροφή μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο efavirenz και μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil και των μεμονωμένων συστατικών του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή αγωγή καταγράφονται στον Πίνακα 2 πιο κάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος του σώματος, συχνότητα και το(α) συστατικό(ά) του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil στο(α) οποίο(α) αποδίδονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) ή σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000). Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη χρήση του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ανέκυψαν με την αγωγή, θεωρούμενες δυνητικώς ή πιθανώς σχετιζόμενες με το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil, οι οποίες αναφέρθηκαν στη μελέτη AI266073 (πάνω από 48 εβδομάδες, n = 203) και δεν σχετίστηκαν με ένα από τα μεμονωμένα συστατικά του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil, περιλαμβάνουν: 36 Συχνές:

ανορεξία Όχι συχνές:

ξηροστομία ασυνάρτητη ομιλία αυξημένη όρεξη μειωμένη libido μυαλγία Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil, παρατιθέμενες σύμφωνα με το(α) συστατικό(ά) του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil στο(α) οποίο(α) αποδίδονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil Efavirenz Emtricitabine Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: Συχνές ουδετεροπενία Όχι συχνές αναιμία1 Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Συχνές αλλεργική αντίδραση Όχι συχνές υπερευαισθησία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Πολύ συχνές Συχνές υπερτριγλυκεριδαιμία3 υπεργλυκαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία 3 Όχι συχνές υπερχοληστερολαιμία Σπάνιες Ψυχιατρικές διαταραχές: Συχνές κατάθλιψη (βαριάς μορφής σε μη φυσιολογικά 1,6%)3, άγχος3, μη φυσιολογικά όνειρα, αϋπνία όνειρα3, αϋπνία3 Όχι συχνές απόπειρα αυτοκτονίας3, αυτοκτονικός ιδεασμός3, ψύχωση3, μανία3, παράνοια3, ψευδαισθήσεις3, ευφορική διάθεση3, συγκινησιακή αστάθεια3, κατάσταση σύγχυσης3, επιθετικότητα3, κατατονία3 Σπάνιες πράξη αυτοκτονίας3,4, παραλήρημα3,4, νεύρωση3,4 Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Πολύ συχνές πονοκέφαλος Συχνές παρεγκεφαλιδικές διαταραχές ζάλη συντονισμού και ισορροπίας3, υπνηλία (2,0%)3, κεφαλαλγία (5,7%)3, διάσπαση προσοχής (3,6%)3, ζάλη (8,5%)3 Όχι συχνές σπασμοί3, αμνησία3, μη φυσιολογικές σκέψεις3, αταξία3, μη φυσιολογικός συντονισμός3, διέγερση3, τρόμος 37 Tenofovir disoproxil υποφωσφαταιμία2 υποκαλιαιμία2 γαλακτική οξέωση ζάλη πονοκέφαλος Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil Efavirenz Emtricitabine Οφθαλμικές διαταραχές: Όχι συχνές θολή όραση Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου: Όχι συχνές εμβοές, ίλιγγος Αγγειακές διαταραχές: Όχι συχνές έξαψη Διαταραχές του γαστρεντερικού: Πολύ συχνές διάρροια, ναυτία Συχνές διάρροια, έμετος, κοιλιακό άλγος, ναυτία Όχι συχνές παγκρεατίτιδα Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: Συχνές αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), αυξημένα επίπεδα γγλουταμυλτρανσφεράσης (GGT) Όχι συχνές οξεία ηπατίτιδα Σπάνιες ηπατική ανεπάρκεια3,4 Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Πολύ συχνές εξάνθημα (μέτριας βαρύτηταςσοβαρής μορφής, 11,6%, όλων των βαθμών, 18%)3 Συχνές κνησμός Όχι συχνές Σπάνιες σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα3, σοβαρής μορφής εξάνθημα (<1%) φωτοαλλεργική δερματίτιδα 38 Tenofovir disoproxil διάρροια, έμετος, ναυτία κοιλιακό άλγος, αυξημένα επίπεδα κοιλιακή διάταση, αμυλάσης συμπεριλαμβανομένης μετεωρισμός της παγκρεατικής αμυλάσης, αυξημένα επίπεδα λιπάσης ορού, έμετος, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία παγκρεατίτιδα αυξημένα επίπεδα AST αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό ή/και αυξημένα επίπεδα ALT στον ορό, υπερχολερυθριναιμία ηπατική στεάτωση, ηπατίτιδα εξάνθημα φλυκταινοφυσαλιδώδε ς εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, εξάνθημα, κνησμός, κνίδωση, αποχρωματισμός του δέρματος (αυξημένη υπερμελάγχρωση)1 αγγειοοίδημα4 αγγειοοίδημα Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil Efavirenz Emtricitabine Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: Πολύ συχνές αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης Tenofovir disoproxil μειωμένη οστική πυκνότητα Ραβδομυόλυση2, μυϊκή αδυναμία2 οστεομαλάκυνση (εκδηλώνεται ως πόνος στα οστά και συμβάλλει αλλά όχι συχνά στην εμφάνιση καταγμάτων)2,4, μυοπάθεια2 Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών: Όχι συχνές Σπάνιες Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: Όχι συχνές γυναικομαστία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: Πολύ συχνές Συχνές κόπωση άλγος, εξασθένηση αυξημένη κρεατινίνη, πρωτεϊνουρία, κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια, συμπεριλαμβανομένο υ του συνδρόμου Fanconi νεφρική ανεπάρκεια (οξεία και χρόνια), οξεία νέκρωση των νεφρικών σωληναρίων, νεφρίτιδα (συμπεριλαμβανομέν ης της οξείας διάμεσης νεφρίτιδας)4, νεφρογενής άποιος διαβήτης εξασθένηση 1 Παρατηρήθηκε συχνή αναιμία και πολύ συχνός αποχρωματισμός του δέρματος (αυξημένη υπερμελάγχρωση), όταν η emtricitabine χορηγήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς. 2 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να εμφανιστεί ως συνέπεια της κεντρικής νεφρικής σωληναριοπάθειας. Δεν θεωρείται αιτιωδώς συσχετιζόμενη με το tenofovir disoproxil στην περίπτωση απουσίας αυτής της συνθήκης. 3 Για περισσότερες πληροφορίες, βλ. παράγραφο 4.8 Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών. 4 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία για το efavirenz, την emtricitabine ή το tenofovir disoproxil. Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε από έναν στατιστικό υπολογισμό με βάση τον συνολικό αριθμό των ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία με efavirenz σε κλινικές μελέτες (n = 3.969) ή είχαν εκτεθεί στην emtricitabine σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (n = 1.563) ή είχαν εκτεθεί στο tenofovir disoproxil σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και το διευρυμένο πρόγραμμα πρόσβασης (n = 7.319). Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Εξάνθημα: Σε κλινικές μελέτες του efavirenz, τα εξανθήματα ήταν συνήθως ήπιες έως μέτριες κηλιδοβλατιδώδεις δερματικές εξανθήσεις οι οποίες σημειώθηκαν κατά τις πρώτες δύο εβδομάδες από την έναρξη της αγωγής με efavirenz. Στους περισσότερους ασθενείς το εξάνθημα υποχώρησε με τη 39 συνέχιση της αγωγής με efavirenz εντός ενός μηνός. Η αγωγή με efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil μπορεί να ξαναρχίσει σε ασθενείς στους οποίους διεκόπη λόγω του εξανθήματος. Συνιστάται η χρήση κατάλληλων αντιισταμινικών ή/και κορτικοστεροειδών κατά την επανέναρξη της θεραπείας με efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil. Ψυχιατρικά συμπτώματα: Οι ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών φαίνεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν σοβαρές ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες παρατίθενται στη στήλη του efavirenz στον Πίνακα 2. Συμπτώματα από το νευρικό σύστημα: Τα συμπτώματα του νευρικού συστήματος είναι συχνά με το efavirenz, ένα από τα συστατικά του efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil. Σε κλινικές ελεγχόμενες μελέτες του efavirenz, συμπτώματα από το νευρικό σύστημα μέτριας έως σοβαρής έντασης παρουσιάσθηκαν στο 19% (σοβαρά 2%) των ασθενών, ενώ 2% των ασθενών σταμάτησαν τη θεραπευτική αγωγή λόγω τέτοιων συμπτωμάτων. Αυτά συνήθως ξεκινούν κατά την πρώτη ή τις δύο πρώτες ημέρες της αγωγής με το efavirenz και γενικά υποχωρούν μετά τις πρώτες δύο έως τέσσερις εβδομάδες. Μπορεί να εμφανισθούν πολύ συχνότερα όταν το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil λαμβάνεται ταυτόχρονα με γεύματα, πιθανόν λόγω των αυξημένων επιπέδων efavirenz στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2). Η λήψη των δόσεων πριν τη νυχτερινή κατάκλιση δείχνει να βελτιώνει την ανεκτικότητα αυτών των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.2). Ηπατική ανεπάρκεια με το efavirenz: Ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή άλλους αναγνωρίσιμους παράγοντες κινδύνου, όπως αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, χαρακτηρίστηκε μερικές φορές από κεραυνοβόλο πορεία, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις οδήγησε σε μεταμόσχευση ή στο θάνατο. Νεφρική δυσλειτουργία: Καθώς το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil μπορεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8 Περίληψη του προφίλ ασφάλειας). Η κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια γενικά επιλύθηκε ή βελτιώθηκε μετά από τη διακοπή του tenofovir disoproxil. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς, οι μειώσεις στην κάθαρση κρεατινίνης δεν επιλύθηκαν εντελώς παρά τη διακοπή του tenofovir disoproxil. Οι ασθενείς με κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας (όπως οι ασθενείς με νεφρικούς παράγοντες κινδύνου κατά την έναρξη, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν ελλιπή ανάκτηση της νεφρικής λειτουργίας παρά τη διακοπή του tenofovir disoproxil (βλ. παράγραφο 4.4). Γαλακτική οξέωση: Έχουν αναφερθεί περιστατικά γαλακτικής οξέωσης με το tenofovir disoproxil ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά. Οι ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης, όπως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT, Βαθμού Γ) (βλ. παράγραφο 4.3) ή ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν γαλακτική οξέωση έχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν σοβαρή γαλακτική οξέωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με tenofovir disoproxil, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων εκβάσεων. Μεταβολικές παράμετροι: Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος: Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Οστεονέκρωση: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4). 40 Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ασφάλειας για παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών. Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2). Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι: Το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν μειωμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία, ως εκ τούτου απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ηλικιωμένων ασθενών με το efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil (βλ. παράγραφο 4.2). Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Εφόσον το tenofovir disoproxil μπορεί να προκαλέσει νεφρική τοξικότητα, συνιστάται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε οποιονδήποτε ασθενή με ήπια νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνει θεραπεία με efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HIV/HBV ή HCV: Μόνο ένας περιορισμένος αριθμός ασθενών είχε συνυπάρχουσα λοίμωξη με HBV (n = 13) ή με HCV (n = 26) στη μελέτη GS-01-934. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών του efavirenz, της emtricitabine και του tenofovir disoproxil σε ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV/HBV ή HIV/HCV λοίμωξη ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με λοίμωξη HIV χωρίς συνυπάρχουσα λοίμωξη. Εν τούτοις, όπως θα αναμενόταν για αυτόν τον πληθυσμό των ασθενών, οι αυξήσεις των AST και ALT παρατηρούνταν συχνότερα από ότι στο γενικό πληθυσμό με HIV λοίμωξη. Εξάρσεις της ηπατίτιδας μετά τη διακοπή της θεραπείας: Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με συνυπάρχουσα λοίμωξη με HBV, κλινική και εργαστηριακή ένδειξη ηπατίτιδας μπορεί να εμφανιστεί μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.