PIFELTRO

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιιικά φάρμακα για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: J05AG06

Μηχανισμός δράσης

Το doravirine είναι ένας πυριδινόνος αναστολέας της μη-νουκλεοσιδικής ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1 και αναστέλλει την αναπαραγωγή του ιού HIV-1 μέσω μη-ανταγωνιστικής αναστολής της HIV-1 ανάστροφης μεταγραφάσης (RT). Το doravirine δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, ß, και την μιτοχονδριακή DNA πολυμεράση γ.

Αντιιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων

Το doravirine παρουσίασε μια τιμή EC50 του 12,0±4.4 nM έναντι εργαστηριακών ιικών στελεχών άγριου τύπου του HIV-1 όταν εξετάσθηκαν με την παρουσία 100% ανθρώπινου ορού χρησιμοποιώντας MT4-GFP κύτταρα δείκτες. Το doravirine εµφάνισε αντιιϊκή δραστηριότητα έναντι ευρέως φάσµατος πρωτογενών αποµονωθέντων στελεχών (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) µε τιµές EC50 να κυµαίνονται από 1,2 nM έως 10,0 nM.

Αντιιική δράση σε συνδυασμό με άλλα HIV αντιιικά φαρμακευτικά προϊόντα

Η αντιιική δράση του doravirine δεν ήταν ανταγωνιστική σε συνδυασμό με τους NNRTIs δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνης, νεβιραπίνη, ή ριλπιβιρίνη; τους NRTIs αβακαβίρη, διδανοσίνη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, δισοπροξίλη της τενοφοβίρης, ή ζιδοβουδίνη; τους PIs δαρουναβίρη ή ινδιναβίρη; τον αναστολέα σύντηξης ενφουβιρτίδη; τον CCR5 ανταγωνιστή συνυποδοχέα maraviroc; ή τον αναστολέα της μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης ραλτεγκραβίρη.

Αντοχή

Σε καλλιέργεια Κυττάρων

Στελέχη ανθεκτικά στο doravirine επιλέχθηκαν σε κυτταρική καλλιέργεια ξεκινώντας από άγριο τύπο HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων, καθώς και NNRTI-ανθεκτικό HIV-1. Οι προκληθείσες υποκαταστάσεις αμινοξέων της RT που παρατηρήθηκαν περιελάμβαναν: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L και Y318F. Οι υποκαταστάσεις V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L και Y318F επέφεραν μειώσεις στην ευαισθησία στο doravirine κατά 3,4 έως 70 φορές. Η Y318F σε συνδυασμό με την V106A, V106M, V108I ή F227C επέφερε μεγαλύτερες μειώσεις στην ευαισθησία στο doravirine από ότι η Y318F μόνο, η οποία επέφερε μία μείωση στην ευαισθησία στο doravirine κατά 10 φορές. Οι συχνές NNRTI-ανθεκτικές μεταλλάξεις (K103N, Y181C) δεν επιλέχθηκαν στην in vitro μελέτη. V106A (αποδίδοντας μια αλλαγή περίπου στο 19) εμφανίστηκε ως μια αρχική υποκατάσταση στον υπότυπο ιού B, και V106A ή M στον υπότυπο A και C του ιού. Στη συνέχεια προέκυψαν υποκαταστάσεις των F227(L/C/V) ή L234I επιπροσθέτως με τις υποκαταστάσεις V106 (οι διπλές μεταλλάξεις οδήγησαν σε μια αλλαγή > 100).

Σε κλινικές δοκιμές

Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν Οι κλινικές μελέτες Φάσης 3, DRIVE-FORWARD και DRIVE-AHEAD, περιελάμβαναν ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν (n = 747) όπου οι παρακάτω υποκαταστάσεις NNRTI ήταν μέρος των κριτηρίων αποκλεισμού: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V. Η ακόλουθη αντοχή de novo παρατηρήθηκε στο υποσύνολο ανάλυσης αντοχής (άτομα με HIV-1 RNA μεγαλύτερο από 400 αντίγραφα ανά mL σε ιολογική αποτυχία ή κατά την πρώιμη διακοπή από την μελέτη και έχοντας δεδομένα αντοχής).

Πίνακας 3. Ανάπτυξη αντοχής έως την Εβδομάδα 96 σε πληθυσμό με ιολογική αποτυχία βάση πρωτοκόλλου + σε πληθυσμό με πρώιμη διακοπή της θεραπείας

Aπορρόφηση

Η φαρμακοκινητική του doravirine έχει μελετηθεί σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του doravirine είναι παρόμοιες σε υγιή άτομα και σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε γενικότερα μέχρι την ημέρα 2 δοσολογίας άπαξ ημερησίως, με αναλογίες συσσώρευσης 1,2 έως 1,4 για τις συγκεντρώσεις AUC0-24, Cmax και C24. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Doravirine σε σταθεροποιημένη κατάσταση έπειτα από χορήγηση 100 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, παρατίθενται παρακάτω.

GM: Γεωμετρικός μέσος όρος,% CV: Γεωμετρικός συντελεστής διακύμανσης Μετά τη χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Το doravirine έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα που υπολογίστηκε σε περίπου 64% για το δισκίο των 100 mg.

Επίδραση της τροφής στην από του στόματος απορρόφηση Η χορήγηση ενός δισκίου doravirine με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε υγιή άτομα οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων AUC και C24 του doravirine κατά 16% και 36% αντίστοιχα, ενώ η συγκέντρωση Cmax δεν επηρεάστηκε σημαντικά.

Κατανομή

Με βάση τη χορήγηση μίας ενδοφλέβιας μικρο-δόσης, ο όγκος κατανομής του doravirine είναι 60,5 λίτρα. Το doravirine δεσμεύεται περίπου κατά 76% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Με βάση τα in vitro δεδομένα, το doravirine μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A.

Αποβολή

Το doravirine έχει τελικό χρόνο ημίσειας ζωής (t1/2) περίπου 15 ώρες. Το doravirine αποβάλλεται κυρίως μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού μεσολαβούμενου από το CYP3A4. Η χολική απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμακευτικού προιόντος μπορεί να συμβάλλει στην εξάλειψη του doravirine, αλλά αυτή η οδός απομάκρυνσης δεν αναμένεται να είναι σημαντική. Η απέκκριση του αναλλοίωτου φαρμακευτικού προϊόντος μέσω των ούρων είναι μικρή.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική απέκκριση του doravirine είναι μικρή. Σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με 8 άτομα χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, η έκθεση μονής δόσης του doravirine ήταν 31% υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού που περιελάμβανε άτομα με χαμηλά επιπεδα CrCl μεταξύ 17 και 317 ml/λεπτό, η νεφρική λειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του doravirine. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Το doravirine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία Το doravirine μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Δεν υπήρχε καμία κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του doravirine σε μια μελέτη που συνέκρινε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμημένη κατά Child Pugh βαθμολογία Β κυρίως λόγω της αυξημένης βαθμολογίας εγκεφαλοπάθειας και ασκίτη) με 8 άτομα χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το doravirine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (Child-Pugh βαθμολογία C) (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι μέσες εκθέσεις σε doravirine ήταν παρόμοιες σε 54 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg οι οποίοι έλαβαν doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης στην IMPAACT 2014 (Πρωτόκολλο 027) σε σχέση με ενήλικες μετά τη χορήγηση doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης (Πίνακας 7).

Πίνακας 7: Φαρμακοκινητικές ιδιότητες του doravirine σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά τη χορήγηση doravirine ή doravirine/λαμιβουδίνη/δισοπροξίλη της τενοφοβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg

*Παρουσιάζεται ως γεωμετρικός μέσος όρος (% CV: γεωμετρικός συντελεστής διακύμανσης) †Από την πληθυσμιακή Φαρμακοκινητική (PK) ανάλυση (n=54) Συντομογραφίες: AUC=περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης, Cmax= μέγιστη συγκέντρωση, C24= συγκέντρωση στις 24 ώρες

Ηλικιωμένοι

Αν και συμπεριλήφθηκε ένας περιορισμένος αριθμός ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω (n=36), δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του doravirine σε άτομα ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών σε σύγκριση με άτομα ηλικίας κάτω των 65 ετών σε μια δοκιμή Φάσης 1 ή σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Φύλο

Δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ των ανδρών και των γυναικών στο doravirine.

Φυλή

Δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές φυλετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του doravirine με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε υγιή και με λοίμωξη HIV-1 άτομα.

Aπορρόφηση Η φαρμακοκινητική του doravirine έχει μελετηθεί σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του doravirine είναι παρόμοιες σε υγιή άτομα και σε άτομα με λοίμωξη HIV-1 Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε…