INTELENCE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιϊικά για συστηματική χρήση, μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AG04.

Μηχανισμός δράσης

Η ετραβιρίνη είναι ένας NNRTI του ανθρώπινου ιού ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1). Η ετραβιρίνη συνδέεται απευθείας με την ανάστροφη μεταγραφάση (reverse transcriptase, RT) και αποκλείει τις δράσεις της εξαρτώμενης από το RNA και εξαρτώμενης από το DNA, DNA πολυμεράσης προκαλώντας διαταραχή της θέσης κατάλυσης του ενζύμου.

Αντιιϊκή δράση in vitro

Η ετραβιρίνη διαθέτει δράση έναντι του μη μεταλλαγμένου HIV-1 σε σειρές T-κυττάρων και σε πρωτογενή κύτταρα με διάμεσες τιμές EC50 που κυμαίνονται από το 0,9 έως το 5,5 nM. Η ετραβιρίνη διαθέτει δράση έναντι των πρωτογενών απομονωμένων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (υπότυποι A, B, C, D, E, F και G) και της ομάδας Ο του HIV-1 με τιμές EC50 που κυμαίνονται από το 0,3 έως το 1,7 nM και από το 11,5 έως το 21,7 nM, αντιστοίχως. Αν και η ετραβιρίνη επιδεικνύει in vitro δράση έναντι του μη μεταλλαγμένου HIV-2 με διάμεσες τιμές EC50 που κυμαίνονται από το 5,7 έως το 7,2 µM, δεν συνιστάται θεραπεία της λοίμωξης HIV-2 με την ετραβιρίνη, απουσία κλινικών δεδομένων. Η ετραβιρίνη διατηρεί τη δράση έναντι των ιικών στελεχών του HIV-1 που είναι ανθεκτικά στους νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης και/ή αναστολείς πρωτεάσης. Επιπλέον, η ετραβιρίνη επιδεικνύει πολλαπλάσια μεταβολή (FC) στο EC50 ≤ 3 έναντι 60% των 6.171 απομονωμένων κλινικά στελεχών που είναι ανθεκτικά στους NNRTI.

Αντομή

Η αποτελεσματικότητα της ετραβιρίνης σε σχέση με την αντομία στα NNRTI στην αρχή της αγωγής έχει αναλυθεί κυρίως με τη χορήγηση της ετραβιρίνης χορηγούμενης σε συνδυασμό με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (DUET-1 και DUET-2). Οι ενισχυμένοι αναστολείς πρωτεάσης, όπως δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, δείχνουν ένα υψηλότερο φράγμα στην αντοχή σε σύγκριση με άλλες κατηγορίες αντιρετροϊκών. Τα σημεία για μειωμένη αποτελεσματικότητα με ετραβιρίνη (> 2 μεταλλάξεις που συνδέονται με ετραβιρίνη στην αρχική χορήγηση, βλ. παράγραφο κλινικών αποτελεσμάτων) ισχύουν όταν η ετραβιρίνη χορηγείται σε συνδυασμό με ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης. Αυτό το σημείο μπορεί να είναι χαμηλότερο στην αντιρετροϊκή αγωγή συνδυασμού που δεν περιλαμβάνει ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης. Στις κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ DUET-1 και DUET-2, οι μεταλλάξεις που αναπτύχθηκαν συχνότερα στους ασθενείς με ιολογική αποτυχία του θεραπευτικού σχήματος που περιείχε ετραβιρίνη ήταν η V108I, η V179F, η V179I, η Y181C και η Y181I, οι οποίες οφείλονταν συνήθως σε υποκείμενες πολλαπλές άλλες συσχετιζόμενες με αντοχή στους NNRTI μεταλλάξεις (RAM). Σε όλες τις άλλες δοκιμές που διεξήχθησαν με ετραβιρίνη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, παρατηρήθηκαν τις περισσότερες φορές οι παρακάτω μεταλλάξεις: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C και H221Y.

Διασταυρούμενη αντοχή

Μετά την ιολογική αποτυχία ενός σχήματος που περιέχει ετραβιρίνη, συνιστάται οι ασθενείς να αντιμετωπισθούν με εφαβιρένζη και/ή νεβιραπίνη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

• Ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία Βασικές μελέτες Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της ετραβιρίνης στηρίζονται σε δεδομένα 48 εβδομάδων από 2 δοκιμές Φάσης ΙΙΙ, της DUET-1 και DUET-2. Αυτές οι δοκιμές ήταν πανομοιότυπου σχεδιασμού και σε κάθε μία από τις δοκιμές η αποτελεσματικότητα της ετραβιρίνης που παρατηρήθηκε ήταν παρόμοια. Τα αποτελέσματα παρακάτω αποτελούν συγκεντρωτικά δεδομένα από τις δύο δοκιμές.

  • Χαρακτηριστικά της δοκιμής

    • Σχεδιασμός: τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά - τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
    • Θεραπεία: Ετραβιρίνη έναντι εικονικού φαρμάκου, επιπλέον θεραπείας υποβάθρου (BR) που περιελάμβανε δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (DRV/rtv), επιλεγμένους από τους ερευνητές N(t)RTI και προαιρετική ενφουβιρτίδη (ENF).
    • Κύρια κριτήρια εισαγωγής
      • Ιικό φορτίο HIV-1 στο πλάσμα > 5.000 HIV-1 RNA αντίγραφα /ml κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση
      • 1 ή περισσότερες συσχετιζόμενες με ανθεκτικότητα στο NNRTI μεταλλάξεις (RAM) κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση ή σε σύγκριση με προηγούμενες αναλύσεις γονοτύπου (δηλαδή, αρχειοθετημένη ανθεκτικότητα)
      • 3 ή περισσότερες πρωτογενείς μεταλλάξεις PI κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση
      • υποβάλλεται σε σταθερό αντιρετροϊικό θεραπευτικό σχήμα επί τουλάχιστον 8 εβδομάδες.
    • Διαστρωμάτωση: Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με την επιδιωκόμενη χρήση του ENF στην ομάδα BR, την προηγούμενη χρήση δαρουναβίρης και το ιικό φορτίο κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση.
    • Ως ιολογική ανταπόκριση ορίσθηκε η επίτευξη επιβεβαιωμένα μη ανιχνεύσιμου ιικού φορτίου (< 50 HIV-1 RNA αντίγραφα /ml).

  • Περίληψη αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας Πίνακας 4: Συγκεντρωτικά Δεδομένα 48 εβδομάδων από τις DUET-1 και DUET-2

    	Ετραβινίρη + BR (N=599)	Εικονικό φάρμακο + BR (N=604)	Διαφορά στη θεραπεία (CI: 95%)
    Αρχικά χαρακτηριστικά
    Διάμεσα επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα	4,8 log10 αντίγραφα/ml	4,8 log10 αντίγραφα/ml
    Διάμεσος αριθμός CD4 κυττάρων	99 x 10^6 κύτταρα/l	109 x 10^6 κύτταρα/l
    Αποτελέσματα
    Επιβεβαιωμένο μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (< 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml)α n (%)	363 (60,6%)	240 (39,7%)	20,9% (15,3%, 26,4%)δ
    de novo ENF	109 (71,2%)	93 (58,5%)	12,8% (2,3%, 23,2%)ζ
    Όχι de novo ENF	254 (57,0%)	147 (33,0%)	23,9% (17,6%, 30,3%)ζ
    < 400 HIV-1 RNA αντίγραφα/mlα n (%)	428 (71,5%)	286 (47,4%)	24,1% (18,7%, 29,5%)δ
    Μέση μεταβολή από την έναρξη στο HIV-1 RNA log10 (log10 αντίγραφα/ml)β	-2,25	-1,49	-0,6 (-0,8, -0,5)γ
    Μέση μεταβολή από την έναρξη στον αριθμό κυττάρων CD4 (x 10^6/l)b	+98,2	+72,9	24,4 (10,4, 38,5)γ
    Κάθε νόσος που οδηγεί σε διάγνωση AIDS και/ή θάνατος n (%)	35 (5,8%)	59 (9,8%)	-3,9% (-6,9%, -0,9%)ε

    *Υπολογισμοί σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, Χρόνος μέχρι την Απώλεια της Ανταπόκρισης του Ιού). *Άτομα που δεν ολοκλήρωσαν θεωρούνται αποτυχίες (NC = F). *Οι διαφορές μεταξύ των θεραπειών στηρίζονται στη Μέση Τιμή Ελάχιστων Τετραγώνων (Least Square Means) από μοντέλο ANCOVA, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων διαστρωμάτωσης. Η τιμή P < 0,0001 για τη μέση μείωση στο HIV-1 RNA. Τιμή P = 0,0006 για τη μέση μεταβολή στον αριθμό των κυττάρων CD4. *Το διάστημα εμπιστοσύνης κυμαίνεται στην παρατηρούμενη διαφορά των ποσοτών ανταπόκρισης. Τιμή P < 0,0001 από το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων διαστρωμάτωσης. *Το διάστημα εμπιστοσύνης κυμαίνεται στην παρατηρούμενη διαφορά των ποσοτών ανταπόκρισης. Τιμή P = 0,0408. *Το διάστημα εμπιστοσύνης κυμαίνεται στην παρατηρούμενη διαφορά των ποσοτών ανταπόκρισης. Τιμή P από τη δοκιμασία CMH που ελέγχει τους παράγοντες στρωματοποίησης = 0,0199 για τους de novo, και < 0,0001 για τους μη de novo.

    Δεδομένου ότι υπήρχε μια σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και του ENF, η αρχική ανάλυση διεκπεραιώθηκε για 2 ENF στρώματα (ασθενείς που ξαναχρησιμοποιούσαν ή δεν χρησιμοποιούσαν ENF σε σχέση με τους ασθενείς που χρησιμοποιούσαν ENF de novo). Τα αποτελέσματα των 48 εβδομάδων από την αθροιστική ανάλυση των DUET-1 και DUET-2 δείχνουν ότι το σκέλος της ετραβιρίνης ήταν ανώτερο του σκέλους του εικονικού φαρμάκου ανεξάρτητα από το εάν το ENF που χρησιμοποιήθηκε ήταν de novo (p = 0,0199) ή όχι (p < 0,0001). Τα αποτελέσματα αυτής της ανάλυσης (δεδομένα εβδομάδας 48) ανά στρώμα ENF δείχνονται στον πίνακα 4. Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς στο σκέλος της ετραβιρίνης έφτασαν σε ένα κλινικό τελικό σημείο (AIDS-καθοριζόμενη νόσος και/ή θάνατο) σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (p = 0,0408).

    Μία ανάλυση υποομάδων της ανταπόκρισης του ιού (που ορίζεται ως ιικό φορτίο < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 48 κατά αρχικό ιικό φορτίο και κατά αρχικό αριθμό κυττάρων CD4 (συγκεντρωτικά δεδομένα των DUET) παρουσιάζεται στον πίνακα 5.

    Πίνακας 5: Συγκεντρωτικά δεδομένα των DUET-1 και DUET-2 Ποσοστό των ασθενών με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48

    Υποομάδες	Ετραβιρίνη + BR (N=599)	Εικονικό φάρμακο + BR (N=604)
    HIV-1 RNA έναρξης
    < 30.000 αντίγραφα/ml	75,8%	55,7%
    ≥ 30.000 και < 100.000 αντίγραφα/ml	61,2%	38,5%
    ≥ 100.000 αντίγραφα/ml	49,1%	28,1%
    Αριθμός CD4 έναρξης (x 10^6/l)
    < 50	45,1%	21,5%
    ≥ 50 και < 200	65,4%	47,6%
    ≥ 200 και < 350	73,9%	52,0%
    ≥ 350	72,4%	50,8%
    Σημείωση: Υπολογισμοί σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, Χρόνος μέχρι την απώλεια της ανταπόκρισης του ιού)

    Αναλύσεις αρχικού γονότυπου ή φαινότυπου και αναλύσεις ιολογικών αποτελεσμάτων Στις DUET-1 και DUET-2, η ύπαρξη κατά την έναρξη 3 ή περισσότερων από τις παρακάτω μεταλλάξεις: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A και G190S, (RAMs ετραβιρίνης) συσχετίσθηκε με μειωμένη ιολογική ανταπόκριση στην ετραβιρίνη (βλέπε πίνακα 6). Οι μεμονωμένες αυτές μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν εν τη παρουσία άλλων NNRTI RAM. Ποτέ δεν παρατηρήθηκε μετάλλαξη V179F χωρίς την μετάλλαξη Y181C. Τα συμπεράσματα αναφορικά με τη σημασία των συγκεκριμένων μεταλλάξεων ή των τύπων των μεταλλάξεων μπορεί να μεταβληθούν με επιπρόσθετα δεδομένα, συνεπώς συνιστάται να συμβουλεύεστε πάντα τα τρέχοντα συστήματα ερμηνείας για την ανάλυση των αποτελεσμάτων της εξέτασης αντοχής.

    Πίνακας 6: Ποσοστό ασθενών με < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48 ανά αριθμό RAM που σχετίζονται με την ετραβιρίνη κατά την έναρξη στον πληθυσμό που δεν αποκλείσθηκε εξαιτίας αποτυχίας της θεραπείας αντιμετώπισης του ιού σύμφωνα με τα συγκεντρωτικά δεδομένα των δοκιμών DUET-1 και DUET-2

    Αρχικός αριθμός RAM που σχετίζονται με την Ετραβιρίνη*	Σκέλη ετραβιρίνης (N=549)	Σκέλη εικονικού φαρμάκου (N=569)
    Προηγούμενη χρήση / όχι de novo ENF	63,3% (254/401)	37,1% (147/396)
    0	74,1% (117/158)
    1	61,3% (73/119)
    2	64,1% (41/64)
    ≥3	38,3% (23/60)
    de novo ENF	78,4% (109/139)	64,1% (93/145)
    0	91,3% (42/46)
    1	80,4% (41/51)
    2	66,7% (18/27)
    ≥3	53,3% (8/15)
    *RAM που σχετίζονται με το ετραβιρίνη = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S
    *Σημείωση: όλοι οι ασθενείς στις δοκιμές DUET έλαβαν θεραπευτικό σχήμα υποβάθρου που περιείχε δαρουναβίρη/ rtv, επιλεγμένα από τους ερευνητές NRTI και προαιρετική ενφουβιρτίδη.

    Η παρουσία της K103N μόνο, που ήταν η NNRTI μετάλλαξη με τον υψηλότερο επιπολασμό στις δοκιμές DUET-1 και DUET-2 κατά την έναρξη, δεν προσδιορίσθηκε ως μετάλλαξη που συσχετίζεται με αντοχή στην ετραβιρίνη. Επιπλέον, η παρουσία αυτής της μετάλλαξης μόνης δεν επηρέασε την ανταπόκριση στο σκέλος της ετραβιρίνης. Απαιτούνται επιπρόσθετα στοιχεία για να βγουν συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της Κ103Ν όταν συνδέεται με άλλες NNRTI μεταλλάξεις. Τα δεδομένα από τις δοκιμές DUET υποδεικνύουν ότι η αρχική πολλαπλάσια μεταβολή (fold change-FC) στο EC50 στην ετραβιρίνη ήταν προγνωστικός παράγοντας για την ιολογική ανταπόκριση, με σταδιακά μειούμενες ανταποκρίσεις που παρατηρήθηκαν πάνω από FC 3 και FC 13. Οι FC υποομάδες βασίζονται στους επιλεγμένους πληθυσμούς ασθενών στις DUET-1 και DUET-2 και δεν θεωρείται ότι αντιπροσωπεύουν καθορισμένα οριακά σημεία κλινικής ευαισθησίας για την ετραβιρίνη.

• Διερευνητική σύγκριση των χαρακτηριστικών ένα προς ένα με αναστολέα πρωτεάσης σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης (δοκιμή TMC125-C227) Η TMC125-C227 ήταν μία ανοικτή διερευνητική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο δοκιμή, η οποία ερεύνησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ετραβιρίνης σε ένα θεραπευτικό σχήμα το οποίο δεν έχει εγκριθεί για την τρέχουσα ένδειξη. Στη μελέτη TMC125-C227, η ετραβιρίνη (N=59) χορηγήθηκε με 2 NRTI που επέλεξαν οι ερευνητές (δηλ. χωρίς PI ενισχυμένο με ριτοναβίρη) και συγκρίθηκε με έναν επιλεγμένο από τους ερευνητές συνδυασμό ενός PI με 2 NRTI (N=57). Ο πληθυσμός της δοκιμής περιελάμβανε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με PI στο παρελθόν, αλλά είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με NNRTI, με δεδομένα ανθεκτικότητας στους NNRTI. Την εβδομάδα 12, η ιολογική ανταπόκριση ήταν υψηλότερη στο σκέλος ελέγχου που ελάμβανε PI (-2,2 log10 αντίγραφα/ml από την έναρξη, n=53) σε σύγκριση με το σκέλος της ετραβιρίνης (-1,4 log10 αντίγραφα/ml από την έναρξη, n=40). Η διαφορά αυτή μεταξύ των θεραπευτικών σκελών ήταν στατιστικά σημαντική. Με βάση τα αποτελέσματα αυτά των δοκιμών, η ετραβιρίνη δεν συνιστάται για χρήση σε συνδυασμό με N(t)RTI, μόνο σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει ιολογική αποτυχία με θεραπευτικό σχήμα που περιέχει NNRTI και N(t)RTI.

• Παιδιατρικός πληθυσμός

  • Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία (ηλικίας 6 ετών έως μικρότερης των 18 ετών) Η PIANO είναι μια δοκιμή Φάσης ΙΙ με ένα σκέλος η οποία αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια, την ανοχή και την αποτελεσματικότητα της ετραβιρίνης σε 101 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας 6 ετών έως και μικρότερης των 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 16 κιλών. Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς με σταθερό αλλά ιολογικά αποτυχημένο αντιρετροϊκό θεραπευτικό σχήμα, με επιβεβαιωμένο φορτίο HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 500 αντίγραφα/ml. Ήταν απαραίτητη η ευαισθησία του ιού στην ετραβιρίνη κατά τη διαλογή. Η διάμεση αρχική τιμή στο πλάσμα HIV-1 RNA ήταν 3,9 log10 αντίγραφα/ml, και ο διάμεσος αρχικός αριθμός κυττάρων CD4 ήταν 385 x 10^6 κύτταρα/l.

    Πίνακας 7: Ιολογικές ανταποκρίσεις (ITT - TLOVR), μεταβολή από την αρχική τιμή σε log10 ιϊκού φορτίου (NC = F), και μεταβολή από την αρχική τιμή σε ποσοστό και αριθμό κυττάρων CD4 (NC = F) την εβδομάδα 24 στη μελέτη TMC125-C213 και τις συγκεντρωτικές μελέτες DUET

    Συγκεντρωτικά Μελέτη	TMC125-C213, Ηλικία κατά την επιλογή 6 έως < 12 ετών (N=41)	TMC125-C213, Ηλικία κατά την επιλογή 12 έως < 18 ετών (N=60)	TMC125-C213, Ηλικία κατά την επιλογή 6 έως < 18 ετών (N=101)	δεδομένα από τις μελέτες DUET, Ηλικία κατά την επιλογή ≥ 18 ετών (N=599)
    Ιολογικές παράμετροι
    Ιικό φορτίο < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 24, n (%)	24 (58,5)	28 (46,7)	52 (51,5)	363 (60,6)
    Ιικό φορτίο < 400 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 24, n (%)	28 (68,3)	38 (63,3)	66 (65,3)	445 (74,3)
    ≥ 1 log10 μείωση από την αρχική τιμή την εβδομάδα 24, n (%)	26 (63,4)	38 (63,3)	64 (63,4)	475 (79,3)
    Μεταβολή από την αρχική τιμή στο log10 ιικό φορτίο (αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 24, μέση (SE) και διάμεση (εύρος)	-1,62 (0,21) / -1,68 (-4,3, 0,9)	-1,44 (0,17) / -1,68 (-4,0, 0,7)	-1,51 (0,13) / -1,68 (-4,3, 0,9)	-2,37 (0,05) / -2,78 (-4,6, 1,4)
    Ανοσολογικές παράμετροι
    Μεταβολή από την αρχική τιμή του αριθμού των κυττάρων CD4 (x 10^6 κύτταρα/l), μέση (SE) και διάμεση (εύρος)	125 (33,0) / 124 (-410, 718)	104 (17,5) / 81 (-243, 472)	112 (16,9) / 108 (-410, 718)	83,5 (3,64) / 77,5 (-331, 517)
    Μεταβολή από την αρχική τιμή στο ποσοστό των CD4, διάμεση (εύρος)	4% (-9, 20)	3% (-4, 14)	4% (-9, 20)	3% (-7, 23)
    *N = αριθμός ατόμων με δεδομένα, n = αριθμός παρατηρήσεων.

    Την εβδομάδα 48, το 53,5% όλων των παιδιατρικών ασθενών είχε επιβεβαιωμένο μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR. Η αναλογία των παιδιατρικών ασθενών με < 400 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml ήταν 63,4%. Η μέση μεταβολή στο HIV-1 RNA στο πλάσμα από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 48 ήταν -1,53 log10 αντίγραφα/ml, και η μέση αύξηση του αριθμού των κυττάρων CD4 από την αρχική τιμή ήταν 156 x 10^6 κύτταρα/l.

  • Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊική θεραπεία (ηλικίας 1 έτους έως κάτω των 6 ετών) Η TMC125-C234/IMPAACT P1090 είναι μία δοκιμή Φάσης I/II για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της ασφάλειας, της ανοχής και της αποτελεσματικότητας του Ετραβιρίνη σε 20 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊική θεραπεία, ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 6 ετών (Κοορτή I), καθώς και σε 6 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊική θεραπεία, ηλικίας 1 έτους έως κάτω των 2 ετών (Κοορτή II). Κανένας ασθενής δεν εντάχθηκε στην Κοορτή III (ηλικίας ≥ 2 μηνών έως < 1 έτους). Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς υπό αντιρετροϊικό θεραπευτικό σχήμα που παρουσιάζει ιολογική αποτυχία για τουλάχιστον 8 εβδομάδες ή με διακοπή της θεραπείας για τουλάχιστον 4 εβδομάδες και ιστορικό ιολογικής αποτυχίας κατά τη διάρκεια λήψης αντιρετροϊικού σχήματος, με επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο HIV-1 RNA στο πλάσμα μεγαλύτερο από 1.000 αντίγραφα/ml και χωρίς ενδείξεις φαινοτυπικής αντοχής στην ετραβιρίνη κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση.

    Στον Πίνακα 8 συνοψίζονται τα αποτελέσματα της ιολογικής απόκρισης για τη μελέτη TMC125-C234/IMPAACT P1090.

    Πίνακας 8: Ιολογικές ανταποκρίσεις (ITT-FDA Snapshot) την εβδομάδα 48 στη μελέτη TMC125-C234/IMPAACT P1090*

    	Κοορτή I ≥ 2 έως <6 ετών (N = 20)	Κοορτή II ≥ 1 έως <2 ετών (N = 6)
    Έναρξη της μελέτης
    HIV1-RNA στο πλάσμα	4,4 log10 αντίγραφα/ml	4,4 log10 αντίγραφα/ml
    Διάμεσος αριθμός CD4+ κυττάρων	817,5 × 10^6 κύτταρα/l	1,491,5 × 10^6 κύτταρα/l
    Διάμεσο ποσοστό CD4+ κυττάρων κατά την έναρξη της μελέτης	(27,6%)	(26,9%)
    Εβδομάδα 48
    Ιολογική ανταπόκριση (ιικό φορτίο στο πλάσμα <400 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml)	16/20 (80,0%)	1/6 (16,7%)
    Διάμεση μεταβολή στο HIV-1 RNA στο πλάσμα την Εβδομάδα 48 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης	-2,31 log10 αντίγραφα/ml	-0,665 log10 αντίγραφα/ml
    Διάμεση μεταβολή των CD4+ κυττάρων από την έναρξη της μελέτης	298,5 × 10^6 κύτταρα/l (5,15%)	0 × 10^6 κύτταρα/l (-2,2%)
    *N=αριθμός συμμετεχόντων ανά ομάδα θεραπείας.

    • Προσέγγιση πρόθεσης θεραπείας-FDA Snapshot.

    Οι αναλύσεις των υποομάδων έδειξαν ότι για τους συμμετέχοντες ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών η ιολογική ανταπόκριση [HIV RNA <400 αντίγραφα/ml] ήταν 100,0% [6/6] για τους συμμετέχοντες που κατάπιαν ολόκληρο το δισκίο ετραβιρίνης, 100% [4/4] για τους συμμετέχοντες που έλαβαν συνδυασμό ετραβιρίνης διασπαρμένης σε υγρό και ολόκληρων δισκίων ετραβιρίνης και 60% [6/10] για τους συμμετέχοντες που έλαβαν ετραβιρίνη διασπαρμένη σε υγρό. Από τους 4 συμμετέχοντες που δεν επέδειξαν ιολογική ανταπόκριση και έλαβαν ετραβιρίνη διασπαρμένη σε υγρό, 3 επέδειξαν ιολογική αποτυχία και είχαν θέματα συμμόρφωσης και ένας διέκοψε πριν από την Εβδομάδα 48 για λόγους ασφάλειας. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ετραβιρίνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, σύμφωνα με την απόφαση βάσει του Προγράμματος Παιδιατρικής Έρευνας (ΠΠΕ), στην εγκεκριμένη ένδειξη (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

• Κύηση και μετά τον τοκετό Η ετραβιρίνη (200 mg δύο φορές την ημέρα), που αξιολογήθηκε σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε μία μελέτη 15 εγκύων γυναικών κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό, κατέδειξε ότι η έκθεση στη συνολική ετραβιρίνη ήταν γενικά υψηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό, το οποίο ισχύει λιγότερο για την έκθεση στη μη δεσμευμένη ετραβιρίνη (βλ. Φαρμακοκινητικές). Δεν υπήρξαν νέα κλινικά σημαντικά ευρήματα για την ασφάλεια για τις μητέρες ή τα νεογέννητα σε αυτήν τη μελέτη.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ετραβιρίνης εκτιμήθηκαν σε ενήλικα υγιή άτομα και σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε θεραπεία στο παρελθόν. Η έκθεση στην ετραβιρίνη ήταν χαμηλότερη (35-50%) στους ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 από ό,τι στα υγιή άτομα.

Πίνακας 9: Εκτιμήσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού για την ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 (ενσωματωμένα δεδομένα από τις δοκιμές Φάσης ΙΙΙ την εβδομάδα 48)*

Απορρόφηση

Σήμερα δεν υπάρχει ενδοφλέβιο σκεύασμα ετραβιρίνης, επομένως η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ετραβιρίνης δεν είναι γνωστή. Μετά την από του στόματος λήψη με τροφή, η μέγιστη συγκέντρωση της ετραβιρίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται γενικά εντός 4 ωρών. Σε υγιή άτομα, η απορρόφηση της ετραβιρίνης δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγηση από του στόματος ρανιτιδίνης ή ομεπραζόλης, φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι αυξάνουν το pH του στομάχου.

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση

Η συστηματική έκθεση (AUC) στην ετραβιρίνη μειώθηκε κατά περίπου 50% όταν η ετραβιρίνη χορηγήθηκε σε συνθήκες νηστείας, σε σύγκριση με τη χορήγηση μετά το γεύμα. Επομένως, το Ετραβιρίνη πρέπει να λαμβάνεται μετά από ένα γεύμα.

Κατανομή

Η ετραβιρίνη συνδέεται κατά περίπου 99,9% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη (99,6%) και την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (97,66%-99,02%) in vitro. Η κατανομή της ετραβιρίνης στα διαμερίσματα εκτός του πλάσματος (π.χ. εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εκκρίσεις των γεννητικών οργάνων) δεν έχει αξιολογηθεί στον άνθρωπο.

Βιομετασχηματισμός

In vitro πειράματα με μικροσώματα του ανθρώπινου ήπατος (human liver microsomes, HLMs) υποδεικνύουν ότι η ετραβιρίνη υποβάλλεται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό από το σύστημα του ηπατικού κυτοχρώματος CYP450 (CYP3A), και, σε μικρότερο βαθμό, από την οικογένεια του CYP2C, και ακολουθεί γλυκουρονιδίωση.

Αποβολή

Μετά την χορήγηση δόσης ραδιοσημασμένης 14C-ετραβιρίνης, 93,7% και 1,2% της χορηγούμενης δόσης της 14C-ετραβιρίνης ανευρίσκεται στα κόπρανα και στα ούρα, αντιστοίχως. Η αμετάβλητη ετραβιρίνη ήταν το 81,2% έως 86,4% της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα. Η αμετάβλητη ετραβιρίνη στα κόπρανα είναι πιθανόν να είναι μη απορροφώμενο φάρμακο. Αμετάβλητη ετραβιρίνη δεν εντοπίστηκε στα ούρα. Η τελική ημιπερίοδος ζωής αποβολής της ετραβιρίνης ήταν περίπου 30-40 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έτους έως μικρότερης των 18 ετών) Η φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης σε 122 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας 1 έτους έως και μικρότερης των 18 ετών, έδειξε ότι οι χορηγούμενες δοσολογίες που βασίστηκαν στο σωματικό βάρος οδήγησαν σε έκθεση στην ετραβιρίνη συγκρίσιμη με αυτή σε ενήλικες που λάμβαναν ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές). Οι εκτιμήσεις για τη φαρμακοκινητική πληθυσμού της ετραβιρίνης AUC12h και C0h συνοψίζονται στον πίνακα που ακολουθεί.

  Πίνακας 10: Παράμετροι φαρμακοκινητικής για την ετραβιρίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 και προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία, ηλικίας 1 έτους έως κάτω των 18 ετών (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [ανάλυση 48 εβδομάδων, εντατική δειγματοληψία PK] και PIANO [ανάλυση 48 εβδομάδων, πληθυσμιακή PK])

  Ηλικιακό εύρος	Ετραβιρίνη (Ν=6) ≥ 1 έτους έως < 2 ετών (Κοορτή II)	Ετραβιρίνη (Ν = 15) ≥ 2 ετών έως < 6 ετών (Κοορτή I)	Ετραβιρίνη (N = 101) 6 ετών έως < 18 ετών
  AUC12h (ng-h/ml)
  Γεωμετρική μέση ± Τυπική απόκλιση	3,328 ± 3,138	3,824 ± 3,613	3,729 ± 4,305
  Διάμεση (εύρος)	3,390 (1,148 - 9,989)	3,709 (1,221 - 12,999)	4,560 (62 - 28,865)
  C0h (ng/ml)
  Γεωμετρική μέση ± Τυπική απόκλιση	193 ± 186	203 ± 280	205 ± 342
  Διάμεση (εύρος)	147 (0α - 503)	180 (54 - 908)	287 (2 - 2,276)
  *Ένας συμμετέχων στην Κοορτή ΙΙ είχε συγκέντρωση ετραβιρίνης προς της δόσης χαμηλότερη από το όριο ανίχνευσης στην επίσκεψη εντατικής δειγματοληψίας PK

• Ηλικιωμένοι Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης δεν διαφέρει σημαντικά στο ηλικιακό εύρος (18 έως 77 έτη) που αξιολογήθηκε, σε 6 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

• Φύλο Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ των ανδρών και των γυναικών. Περιορισμένος αριθμός γυναικών εισήχθησαν στις μελέτες.

• Φυλή Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ετραβιρίνης σε ασθενείς με λοίμωξη HIV δεν έδειξε εμφανή διαφορά στην έκθεση στην ετραβιρίνη μεταξύ Καυκάσιων, Λατίνων και Μαύρων ασθενών. Η φαρμακοκινητική σε άλλες φυλές δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς.

• Ηπατική δυσλειτουργία Η ετραβιρίνη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Σε μια μελέτη σύγκρισης 8 ασθενών με ήπια (σταδίου Α κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία σε 8 μάρτυρες με πανομοιότυπα χαρακτηριστικά και 8 ασθενείς με μέτρια (σταδίου Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία έναντι 8 μαρτύρων με πανομοιότυπα χαρακτηριστικά, η φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης δεν μεταβλήθηκε σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, οι μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις δεν έχουν αξιολογηθεί. Μπορεί να αναμένεται αυξημένη μη δεσμευμένη έκθεση. Δεν προτείνεται προσαρμογή της δοσολογίας, αλλά χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Ετραβιρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου C κατά Child-Pugh) και για το λόγο αυτό δεν συνιστάται (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

• Ταυτόχρονη λοίμωξη από ιό ηπατίτιδας B και/ή ηπατίτιδας C Ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού στις δοκιμές DUET-1 και DUET-2 έδειξε μειωμένη (που οδηγεί δυνητικά σε αυξημένη έκθεση και μεταβολή του προφίλ ασφαλείας) κάθαρση της ετραβιρίνης σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και ταυτόχρονη λοίμωξη ηπατίτιδας Β και/ή ηπατίτιδας C. Έχοντας υπόψη τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη ηπατίτιδας Β και/ή ηπατίτιδας C, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν το Ετραβιρίνη χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

• Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Τα αποτελέσματα από μελέτη ισορροπίας μάζας με ραδιοσημασμένη 14C-ετραβιρίνη έδειξαν ότι το < 1,2% της χορηγούμενης δόσης της ετραβιρίνης απεκκρίνεται δια των ούρων. Δεν εντοπίσθηκε αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα, επομένως η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην απομάκρυνση της ετραβιρίνης αναμένεται να είναι ελάχιστη. Καθώς η ετραβιρίνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν είναι πιθανόν να απομακρύνεται σημαντικά μέσω της αιμοδιύλισης ή της περιτοναϊκής διύλισης (βλ. Δοσολογία).

• Κύηση και μετά τον τοκετό Η μελέτη TMC114HIV3015 αξιολόγησε την ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα σε 15 έγκυες γυναίκες κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό. Η συνολική έκθεση στην ετραβιρίνη μετά την πρόσληψη ετραβιρίνης 200 mg δύο φορές την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος ήταν γενικά υψηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό (βλ. Φαρμακοκινητικές). Οι διαφορές ήταν λιγότερο έντονες για την έκθεση στη μη δεσμευμένη ετραβιρίνη. Σε γυναίκες που έλαβαν ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα, παρατηρήθηκαν υψηλότερες μέσες τιμές για Cmax, AUC12h και Cmin κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του 2ου και 3ου τριμήνου της κύησης οι μέσες τιμές αυτών των παραμέτρων ήταν συγκρίσιμες.

  Πίνακας 11: Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής ετραβιρίνης μετά από χορήγηση 200 mg ετραβιρίνης δύο φορές την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος, κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης, του 3ου τριμήνου της κύησης, και μετά τον τοκετό.

  Φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης Μέση τιμή ± SD (διάμεση τιμή)	Ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα μετά τον τοκετό (N = 10)	Ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα 2ο τρίμηνο (N = 13)	Ετραβιρίνη 200 mg δύο φορές την ημέρα 3ο τρίμηνο (N = 10α)
  Cmin, ng/ml	269 ± 182 (284)	383 ± 210 (346)	349 ± 103(371)
  Cmax, ng/ml	569 ± 261 (528)	774 ± 300 (828)	785 ± 238 (694)
  AUC12h, h*ng/ml	5.004 ± 2.521 (5.246)	6.617 ± 2.766 (6.836)	6.846 ± 1.482 (6.028)
  *n = 9 για AUC12h

  Τα στοιχεία κάθε ατόμου χρησιμοποιήθηκαν ως βάση σύγκρισης, και μαζί με μία σύγκριση μεταξύ των ατόμων, οι συνολικές τιμές Cmin, Cmax και AUC12h ετραβιρίνης ήταν κατά 1,2, 1,4 και 1,4 πολλαπλάσια υψηλότερες, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό, και 1,1, 1,4 και 1,2 πολλαπλάσια υψηλότερες, αντίστοιχα, με βάση κατά τη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιϊικά για συστηματική χρήση, μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AG04. ### Μηχανισμός δράσης Η ετραβιρίνη είναι ένας NNRTI του ανθρώπινου ιού ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1). Η ετραβιρίνη…